常見(jiàn)風(fēng)濕病治療藥物及誤區(qū)

常見(jiàn)風(fēng)濕病藥物治療誤區(qū)精選課件免疫抑制治療藥物治療化學(xué)類(lèi)藥物糖皮質(zhì)激素

細(xì)胞毒類(lèi)(CTX,Aza,MTX,VCR...)抗病原微生物類(lèi)(SASP,HCQ,Minocycline...)新型免疫抑制劑(CyA,MMF,FK506,Leflunomide,Rapamycin...其他（雷公藤，反應(yīng)停...）生物制劑細(xì)胞治療HSCMSCDC...免疫吸附血漿置換精選課件生物制劑

已進(jìn)入臨床使用TNF抑制劑（Enbrel,HumiraRemicade)IL1抑制劑(Anakinra)T細(xì)胞共激活調(diào)節(jié)劑(Abatacept)B細(xì)胞清除劑(Rituximab)

其他Certolizumab(Cimzia)聚乙二醇化人源抗TNF抗體，無(wú)Fc段

Tocilizumab(Atlizumab)人源化抗人IL-6單克隆抗體精選課件糖皮質(zhì)激素精選課件糖皮質(zhì)激素作用多靶點(diǎn)抑制多種AD治療常規(guī)治療沖擊治療現(xiàn)在用量是有過(guò)之而無(wú)不及！問(wèn)題誘導(dǎo)緩解用量大時(shí)間長(zhǎng)（40-60/mg,1-2月）長(zhǎng)期維持治療劑量過(guò)大（15-20mg/d)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松柯興癥股骨頭壞死感染，肌病精選課件MTXRA治療金標(biāo)準(zhǔn)SLEPsAPM/DM血管炎……問(wèn)題：國(guó)內(nèi)用量不足嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)肝功能損害，WBC精選課件CTXSLE血管炎PM/DM間質(zhì)性肺炎BDSScIBD……LN清髓治療非清髓治療性腺抑制胃腸道反應(yīng)WBC（劑量大時(shí)）精選課件10-yearfollow-updataoftheEuro-LupusNephritisTrialcomparinglow-doseandhigh-doseintravenouscyclophosphamideend-stagerenaldisease(ESRD)sustaineddoublingofserumcreatinine(SDSC)HoussiuFA,AnnRheumDis,2010精選課件歐洲狼瘡方案：低劑量CTXAZA維持緩解，長(zhǎng)期療效與美國(guó)NIH方案相當(dāng)。精選課件AZASLE（LN維持治療）血管炎BD復(fù)發(fā)性多軟骨炎……WBC（粒缺）肝損（Aza-S甲基轉(zhuǎn)移酶基因表達(dá)缺陷）胎兒肝臟中沒(méi)有能把硫唑嘌呤代謝為活化形式的酶—對(duì)胎兒毒性小超過(guò)上述劑量，個(gè)案報(bào)道胎兒發(fā)育異常精選課件抗瘧藥-氯喹(羥基氯喹HCQ)免疫調(diào)節(jié)：阻止抗原（細(xì)胞內(nèi)PH↑)IL-1IL-6TNFα↓免疫復(fù)合物溶解抑制自然殺傷細(xì)胞活性抗炎作用:抑制磷脂酸A2和C

拮抗前列腺素抗炎作用：穩(wěn)定溶酶體膜減少ＭΦ纖維連接蛋白阻止超氧化物釋放UV吸收激素作用雌激素↓甘油三酯↓血糖精選課件HCQ作用抗增殖活性GVHDDNA結(jié)合抑制血小板聚集降膽固醇和LDL（15%~20%)抗膽堿酯酶和擬交感神經(jīng)作用精選課件HCQ治療SLESS其他DAPS促進(jìn)細(xì)胞凋亡延緩S(chǎng)LE進(jìn)展減少血栓形成RA改善SS腺體損害HCQ精選課件*P<0.05

**P<0.01(羥氯喹vs對(duì)照)*P<0.05**P<0.01(青蒿琥酯vs對(duì)照)羥氯喹降低24小時(shí)尿蛋白******18W22W26W28W30W01234567對(duì)照羥氯喹青蒿琥酯24h尿蛋白定量（mg）SunLY，etal.CellMolImmunol,2009精選課件羥氯喹降低血清抗ds-DNA抗體水平*P<0.05(羥氯喹vs對(duì)照)*P<0.05(青蒿琥酯vs對(duì)照)125抗ds-DNA抗體水平（×102IU/ml)青蒿琥酯羥氯喹對(duì)照0255075100**精選課件PAS10×30

對(duì)照組羥氯喹組青蒿琥酯組PAS10×60羥氯喹減輕腎臟病理?yè)p傷精選課件

羥氯喹減少I(mǎi)gG、IgM在腎臟內(nèi)的沉積c對(duì)照組羥氯喹組青蒿琥酯組免疫熒光10×20免疫熒光10×20IgGIgM精選課件對(duì)照組羥氯喹組青蒿琥酯組腎小球腎間質(zhì)對(duì)照組羥氯喹組青蒿琥酯組電鏡×8000電鏡×8000羥氯喹減輕腎臟病理?yè)p傷精選課件多變量分析HCQ血藥濃度是SLE加重的唯一預(yù)測(cè)指標(biāo)(OR=0.4,95%CI:0.18-0.85,P=0.01)HCQ血藥濃度每升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-500ng/ml)HCQ血藥濃度是SLE病情是否加重的唯一、獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)SLE加重風(fēng)險(xiǎn)下降60％Arthritis&Rheumatism2006;54:3284–3290精選課件ＭＭＦ聯(lián)用HCQ顯著提高M(jìn)LN完全緩解率對(duì)抗-ds-DNA抗體進(jìn)行校正后，服用HCQ組的完全緩解率仍顯著高于未服用組(P=0.026)P=0.036MLN完全緩解率%64%22%010203040506070服用HCQ(n=11)未服用HCQ(n=18)Lupus.2006;15(6):366-70

精選課件沙利度胺-反應(yīng)停抗炎特性抑制TNF-α的表達(dá)，呈劑量依賴(lài)性抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)性氧化物(ROS)阻斷白細(xì)胞趨化與吞噬抑制炎癥細(xì)胞表達(dá)MHC-II類(lèi)分子及淋巴細(xì)胞增殖直接抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的分泌抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF免疫調(diào)節(jié)作用刺激CD8+T細(xì)胞增殖，抑制CD4+T細(xì)胞調(diào)節(jié)IL-1,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-12,IFN等的表達(dá)精選課件反應(yīng)停治療狼瘡皮損的臨床研究時(shí)間國(guó)家樣本量劑量隨訪(fǎng)時(shí)間有效率參考文獻(xiàn)1977西班牙20300mg/d15d19/19(100%)BarbaRJ,MedCutanIberoLatAm1983英國(guó)60400mg/Bid2y54/60(90%)KnopJ,BrJDermatol1993巴西23300mg/d3-12m18/20(90%)AtraE,ClinExpRheumatol1997英國(guó)1625-100mg/d30-540d7/16(44%)StevensRJ,BrJRheumal1999美國(guó)750-200mg/d2.4±3.1y6/7(86%)JayD,ArchDermatol2000德國(guó)10100mg/d>2y9/10(90%)WalchnerM,InterJDermatol2002德國(guó)550-300mg/d2-7m5/5(100%)BohmeyerJ,Hautarzt,2005英國(guó)4850-100mg/d4y39/48(81%)MariaJ,AmJRheumal2005巴西6550-100mg/d98m60/65(92%)CoelhoA,Lupus精選課件研究資料患者一般資料n=31年齡(y)32(19~65)性別(女)28(90%)病程(m)34(1~240)蝶狀紅斑(n)26(84%)盤(pán)狀紅斑(n)4(13%)亞急性皮膚紅斑(n)2(3%)光過(guò)敏(n)19(61%)合并用藥(n)Pred20(64%)HCQ6(19%)CTX1(3%)LEF3(10%)療效判定完全緩解

皮膚粘膜損害消失無(wú)色素沉著，無(wú)瘢痕形成部分緩解

皮膚粘膜損害未完全消失，但緩解達(dá)50%以上無(wú)效

皮膚粘膜損害無(wú)變化或加重精選課件療效評(píng)價(jià)23%68%9%52%45%3%70%30%02Wn=314Wn=318Wn=10精選課件反應(yīng)停起效劑量及維持劑量起效劑量病例數(shù)百分率(%)50mg/d26/318475mg/d4/3113100mg/d1/313>100mg/d00維持劑量病例數(shù)百分率(%)25mg/d3/311050mg/d22/317175mg/d5/3116100mg/d1/313>100mg/d00精選課件

全性評(píng)估不良反應(yīng)便秘(不嚴(yán)重)6/31(19%)困倦，頭暈，乏力5/31(16%)手腳麻木(不嚴(yán)重)2/31(6%)紅掌(輕度)1/31(3%)精選課件反應(yīng)停改善SLE皮疹(一)治療前治療后2w治療后4w精選課件改善SLE皮疹(二)治療前治療后1w治療后2w治療前治療后2w精選課件改善SLE皮疹(三)治療前治療后1w治療后2w治療前治療后6w治療后2w精選課件CsA和FK506SLE免疫性血細(xì)胞減少血管炎PM/DM并肺間質(zhì)病變RAPsABDFK506局部用于狼瘡皮疹FK506CTX，MMFfailedLN（IV）1m起效病理改善Lupus,2010ClinExpRheumatol,2010精選課件CsA治療DM并間質(zhì)性肺炎國(guó)內(nèi)推薦：1、環(huán)孢菌素A對(duì)皮肌炎合并間質(zhì)性肺炎療效較好，在早期階段應(yīng)用效果更佳；2、治療4～5mg／(kg·d)，維持量1.5-2.5mg／(kg·d)，3～6月，毒副作用較少；3、治療時(shí)需參照其血濃度減量，有效血濃度200～450ng／mL；4、顯療效后，皮質(zhì)類(lèi)固醇激素即可減至維持劑量。陳潔，唐琳環(huán)孢菌素A治療皮肌炎合并問(wèn)質(zhì)性肺炎1例中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志2006年9月第2O卷第9期GroupA：強(qiáng)的松1mg/kg/d間質(zhì)性肺炎進(jìn)展時(shí)加用CsA4mg/kg/dGroupB：最初強(qiáng)的松1mg/kg/d加用CsA4mg/kg/dGroupB生存率較GroupA佳（疾病早期使用效果更好）精選課件MMFSLE（LN）誘導(dǎo)維持，誘導(dǎo)緩解率與IVCTX相似（MMF：CTX=56.2%：53%），9deathsinMMF,5inCXT維持治療緩解率與Aza相似，MMF組復(fù)發(fā)率較CTX低血管炎，AIH，難治性血細(xì)胞減少…JAmSocNephrol,2009精選課件Fig.5.Kaplan–MeierEstimatesofRelapse-freeSurvivalNEJMed，2004精選課件LEFRA,療效與MTX相當(dāng)LN誘導(dǎo)緩解和維持治療PsA，Ps血管炎MCTDSS未見(jiàn)致死性過(guò)敏反應(yīng)精選課件LEF治療LN110例增殖型LN前瞻性多中心觀(guān)察研究。激素的基礎(chǔ)上分別口服LEF（70例）或靜點(diǎn)CTX（40例），結(jié)果顯示LEF治療組部分有效率達(dá)52％，完全緩解率為21％；CTX治療組部分有效率達(dá)55％，完全緩解率為18％；兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LEF聯(lián)合激素用于活動(dòng)性增殖型LN的誘導(dǎo)緩解治療有較明顯的療效，且耐受性尚好。Lupus(2008)17,638–644精選課件LEF治療LN有效RheumatolInt(2009)29:1331–133531例狼瘡性腎炎（LN）患者，經(jīng)LEF1年治療后在生化指標(biāo)，SLEDAI，AI均明顯改善，腎活檢有13例（41.9%）從復(fù)雜病理類(lèi)型轉(zhuǎn)為簡(jiǎn)單類(lèi)型，無(wú)復(fù)發(fā)和加重的病例。說(shuō)明LEF治療能有效控制狼瘡腎炎的活動(dòng)。精選課件LEF聯(lián)合MTX治療RA優(yōu)于單用MTXAnnInternMed2002;137(9):726-33一個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共入組263位RA患者，平均病程11.6年，所有患者在服用常規(guī)劑量或最大耐受劑量MTX6個(gè)月以上仍未有所緩解。患者隨機(jī)分入來(lái)氟米特聯(lián)合治療組（10mg/天）和安慰劑聯(lián)合治療組，療程24周，部分服用來(lái)氟米特癥狀改善不明顯者，來(lái)氟米特劑量加倍（20mg/天）。結(jié)果顯示，同安慰劑聯(lián)合治療組相比，來(lái)氟米特聯(lián)合治療組患者ACR20緩解率明顯提高，分別為31.5%和46.2%（P<0.001）精選課件TNFα抑制劑特點(diǎn)起效較快對(duì)RA和AS療效相當(dāng)可抑制RA骨破壞進(jìn)展三種抑制劑間可相互轉(zhuǎn)換仍有效聯(lián)合MTX或其他DMARD對(duì)RA效果更好生物制劑不聯(lián)合使用療程較長(zhǎng)部分患者可緩解停藥精選課件既往有抗TNF治療史和既往無(wú)抗TNF治療史的患者，在各時(shí)間點(diǎn)的ACR反應(yīng)率ACR20ACR70ACR50既往有抗TNF治療史的患者(N=)393344

305243既往無(wú)抗TNF治療史的患者(N=)29032,4512,3761,880BurmesterGRTU1681反應(yīng)率（%）時(shí)間（月）既往無(wú)抗TNF治療史既往有抗TNF治療史抗TNF抑制劑間互換有效精選課件Years00.51.01.52.000.250.500.751.00FirstTNFinhibitorSecondTNFinhibitorThirdTNFinhibitorGomez-ReinoJJ,etal.ArthritisResTher2006;8:R29RetentionRatesAfterSwitching

TNFInhibitors精選課件ACR50ResponsesinPatientsWhoHadPriorTNF-InhibitorsandReceivedBiologicalPlusMTXSmolenetal,EULAR2008Genoveseetal,NEJM2005Cohenetal,ArthritisRheum2006Emeryetal,AnnalsRheumnDis2008%RespondersApproximateACR20/50/70responseratesinanti-TNF-IR:50:25:10(vs60:40:20)20162225精選課件Rituximab治療TNF拮抗劑無(wú)效的患者精選課件AnnRheumDis,2010精選課件Rituximab治療SLE精選課件Rituximab治療SLE

(II-III期）RCT研究（EXPLORER)NegativeresultsMerrillJT，etal.ArthritisRheum，2010;62:222-33精選課件Abatacept治療TNF拮抗劑無(wú)效的RA患者精選課件SLE治療朱XX，男，農(nóng)民，1995確診SLE，長(zhǎng)期多家醫(yī)院治療，病情反復(fù)發(fā)作，激素維持量20mg/d一年。2002年因下肢浮腫、頭暈而住院。查體：面部浮腫，T正常，BP170/105mmHg,心肺（-）,腹水（+），肝脾(-),下肢重度可凹性水腫。輔助檢查：A21.5g,Cr246umol/L,BUN11.3umol/L,ANA(+),抗dsDNA（+），尿蛋白（++++），24小時(shí)尿蛋白8.75g，GFR右21.2L/min,左15.6l/min,如何治療（激素？免疫抑制劑？）誘導(dǎo)緩解方案?1.P+CTX(NIH)2.P+CTX(EULAR)3.P+MMF4.P+LEF5.P+美羅華精選課件SLE治療伲福達(dá)20mgBid+代文80mgqd血漿P20mg/d+CTX0.4/2wHCQ0.2BidVitD,AspP逐漸減量(2.5mg/m)3月后P12.5mg,CTX0.6/mX36月后P5mg,CTX0.6/2m,后CTX0.6/3mBP150-160/90-100mmHg,尿蛋白（++—+++),3-6月隨訪(fǎng)一次24h尿白1.5-2.3g,血Cr170-210umol/L，CRFR18.6L/min，L13.3L/min。精選課件精選課件啟示P用量不需很大，維持量不是劑量越多越好CTX不是劑量越大越好誘導(dǎo)治療不必一定要達(dá)到完全緩解長(zhǎng)期小劑量P和CXT聯(lián)合治療是必要的維持治療不必要指標(biāo)一定達(dá)到正常P+CTX能保護(hù)腎功能，延緩終末期腎衰的發(fā)生精選課件

RA治療精選課件RF與RA臨床表現(xiàn)的關(guān)系滴度與疾病活動(dòng)有關(guān)，與疾病嚴(yán)重程度不平行；IgM-RF：與ESR弱相關(guān)；與病情活動(dòng)性、類(lèi)風(fēng)濕血管炎相關(guān)；與3年內(nèi)關(guān)節(jié)侵蝕的進(jìn)展有密切的相關(guān)性；IgG-RF：活動(dòng)期RA陽(yáng)性率>90%；常見(jiàn)于有類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)、類(lèi)風(fēng)濕血管炎以及高滴度IgM-RF的RA；高滴度與壞死性血管炎相關(guān)；與ESR、握力相關(guān)；IgA-RF；見(jiàn)于約10%的RA；與關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度、骨破壞、粘膜外分泌腺癥狀相關(guān)。精選課件抗CCP（+）UA發(fā)展為RA隨訪(fǎng)時(shí)間1年2年3年抗CCP+(n=69)83%90%93%*抗CCP–(n=249)18%24%25%Ofthefivepatientswithout“RA”3developederosionsandonedevelopedPalindromicRheumatismGaalenFAetal.ArthritisRheum2004;50:709精選課件BosWHetal.AnnRheumDis2010;69:490-494關(guān)節(jié)痛不發(fā)生關(guān)節(jié)炎病人的百分?jǐn)?shù)Kaplan–Meiercurves抗CCP和IgM-RF在關(guān)節(jié)痛發(fā)展為關(guān)節(jié)炎中的作用？精選課件BosWHetal.AnnRheumDis2010;69:490-494關(guān)節(jié)痛不發(fā)生關(guān)節(jié)炎病人的百分?jǐn)?shù)Kaplan–Meiercurves抗CCP和IgM-RF在關(guān)節(jié)痛發(fā)展為關(guān)節(jié)炎中的作用？精選課件五種自身抗體對(duì)RA診斷價(jià)值分析抗體特異性%敏感性%抗CCP抗體96.6346.60APF91.5748.67抗Sa抗體91.5536.68AKA89.0144.131:32RF72.4361.931:64RF80.2551.381:128RF90.5332.57精選課件RA病程早期即可發(fā)生骨侵蝕病程 發(fā)生骨侵蝕的患者比例（%） 參考文獻(xiàn)<3個(gè)月 26Harrisonetal.ArthrRheum;2000.1年（9個(gè)月） 62Proudman.ArthrRheum;

2000.2年 75vanderHeijde.BrJRheumatol;1995.2年（4個(gè)月） 77Boersetal.Lancet