醫(yī)藥生物-醫(yī)藥生物ADC行業(yè)深度系列一：腫瘤治療新時(shí)代ADC賽道井噴式發(fā)展

請(qǐng)務(wù)必閱讀正文后的聲明及說明證券研究報(bào)告/行業(yè)深度報(bào)告腫瘤治療新時(shí)代，ADC賽道井噴式發(fā)展勢(shì) —ADC行業(yè)深度系列一一種新型的腫瘤治療方法，選擇性地將強(qiáng)效化療細(xì)胞毒素直接投遞到腫年達(dá)到638億美元。2022CDC入高速發(fā)展時(shí)期。發(fā)生產(chǎn)能力相關(guān)企業(yè)。歷歷史收益率曲線滬深3002022/42022/72022/102023/1-10%益行行業(yè)數(shù)據(jù)成分股數(shù)量(只)總市值(億)流通市值(億)市盈率(倍)市凈率(倍)成分股總營(yíng)收(億)成分股總凈利潤(rùn)(億)成分股資產(chǎn)負(fù)債率(%)5485.6319.373963.82相關(guān)報(bào)告相關(guān)報(bào)告《創(chuàng)新藥、疫苗、醫(yī)療服務(wù)板塊周觀點(diǎn)更新》329322306《東北醫(yī)藥行業(yè)周報(bào)：從中藥(中成藥)看藥房?jī)?nèi)生發(fā)展》221風(fēng)險(xiǎn)提示：臨床進(jìn)度不達(dá)預(yù)期，國(guó)際化競(jìng)爭(zhēng)格局加劇等。證券分析師：劉宇iuyt@2/2/35 1.1.抗體+連接子+毒素—抗體偶聯(lián)藥物(ADC)兼具靶向性、殺傷性 4 1.3.ADC賽道交易不斷，臨床價(jià)值受國(guó)際認(rèn)可 6 .三次技術(shù)迭代造就今日ADC，治療窗口擴(kuò)充明顯 15C 2.1.抗體與靶抗原—ADC的制導(dǎo)系統(tǒng) 202.1.1.ADC靶點(diǎn)的選擇 202.1.2.ADC抗體的選擇 212.2.毒素—ADC的殺傷系統(tǒng) 222.2.1.ADC毒素的挑選原則 22 聯(lián)技術(shù)—ADC穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素 242.3.1.連接子的挑選原則和類型 24ADC介紹以及DAR值 24 ADCSynaffix 1 圖2：ADC結(jié)構(gòu)圖 5圖3：ADC藥物癌細(xì)胞殺傷機(jī)制 5抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》核心內(nèi)容 6Seagen品臨床管線布局 6 圖7：Seagen已上市產(chǎn)品臨床管線布局(合作管線) 7圖8：Seagen已上市產(chǎn)品管線拓展(2023年計(jì)劃) 8圖9：2010-2022年全球范圍ADC領(lǐng)域交易數(shù)目(單位：項(xiàng)) 8圖10：近5年全球范圍ADC領(lǐng)域交易總金額(單位：億美元) 9圖11：全球ADC過往及預(yù)測(cè)市場(chǎng)規(guī)模(2017-2030E(單位：億美元)) 11 圖13：主要國(guó)家和地區(qū)ADC市場(chǎng)規(guī)模(單位：億美元) 13 圖15：全球、中國(guó)范圍獲批上市ADC藥物適應(yīng)癥統(tǒng)計(jì)(單位：個(gè)) 14ADC數(shù)目 14//35 ADC ADC表藥物 19 圖27：ADC可用靶點(diǎn)總結(jié) 20ADC亞型對(duì)比 21 圖30：微管抑制劑類毒素特點(diǎn)比較 23圖31：微管抑制劑類毒素特點(diǎn)比較 23圖32：ADC毒素毒性大小一覽圖 23圖33：各種連接子特征比較以及應(yīng)用產(chǎn)品 24圖34：非定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)特性 25 6 etris 圖40：Dxd藥物平臺(tái)化合物專利分析 29 圖42：Enhertu乳腺癌適應(yīng)癥核心臨床簡(jiǎn)介 30圖43：Enhertu在肺癌、胃癌領(lǐng)域臨床試驗(yàn)結(jié)果 31GlycoConnect點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)簡(jiǎn)圖 31圖45：HydraSpace?：載荷增強(qiáng)技術(shù)簡(jiǎn)圖 32 圖47：RC48CMC工藝 33 表2：全球交易總金額超10億美元ADC交易情況(單位：億美元) 10 4/4/351.“魔法子彈”高效殺傷腫瘤，精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代呼之欲出1.1.抗體+連接子+毒素—抗體偶聯(lián)藥物(ADC)兼具靶向性、殺傷性毒藥物安裝在特異性靶向腫瘤細(xì)胞的載體上，便可實(shí)現(xiàn)在不傷害正常細(xì)胞的ADC藥物主要由三個(gè)部分組成：(1)單克隆抗體(antibody)：負(fù)責(zé)有選擇性地靶向在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞；(2)連接子(linker)：連接單克隆抗體和毒性物質(zhì)的連接符；(3)毒性物質(zhì)(drug)：殺死靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性化療有效載荷。東北證券類新型靶向藥物的理論基礎(chǔ)區(qū)別于傳統(tǒng)上單純的靶向上保證腫瘤臨近細(xì)胞的清除，因此，抗體偶聯(lián)藥物正在成為腫瘤治療領(lǐng)域的一ADC藥物主要作用機(jī)制為：ADC藥物進(jìn)入體內(nèi)后，抗體部分與表達(dá)腫瘤抗原的靶5/5/35ADC圖3：ADC藥物癌細(xì)胞殺傷機(jī)制好指導(dǎo)和促進(jìn)抗體偶聯(lián)藥物(ADC)的研究和開發(fā)。此指導(dǎo)原則分別就ADC的藥研究、毒理學(xué)研究、人體首次臨床試驗(yàn)起始劑量擬定以及支持臨床試驗(yàn)和上市申請(qǐng)的分階段非臨床研究策略等內(nèi)容進(jìn)行了闡述，對(duì)ADC藥物9/9/tgAdcetrisAdcetris此指導(dǎo)原則重點(diǎn)對(duì)ADC藥物臨床開發(fā)的總體思路、差異化競(jìng)爭(zhēng)、聯(lián)合治療設(shè)計(jì)等C標(biāo)志著國(guó)內(nèi)ADC藥物從非臨床開發(fā)的技術(shù)重點(diǎn)到臨床開發(fā)的總體《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》核心內(nèi)容1.3.ADC賽道交易不斷，臨床價(jià)值受國(guó)際認(rèn)可MNCADCADC賽道熱度制高C藥品名稱商品名稱適應(yīng)癥(已獲批)靶點(diǎn)研發(fā)機(jī)構(gòu)瘤細(xì)胞淋巴瘤llenniums維恩妥尤單抗Padcev尿路上皮癌nectin-4Seagen;AgensystisotumabvedotinTivdak宮頸癌TFSeagen;Genmab;再鼎醫(yī)藥醫(yī)藥魔方，東北證券//35AdcetrisPadcevTivdakAdcetrisPadcevTivdak其他agen%is%7%公司年報(bào)，東北證券圖7：Seagen已上市產(chǎn)品臨床管線布局(合作管線)藥品名稱商品名稱適應(yīng)癥(已獲批)毒素靶點(diǎn)研發(fā)機(jī)構(gòu)腺癌 尿路上皮癌TopTopI維泊妥珠單抗Polivy；優(yōu)羅華彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤microtubuleCD79bGenentech;SeagenbelantamabBlenrep多發(fā)性骨髓瘤microtubuleBCMAGSK;Seagenmafodotin醫(yī)藥魔方，東北證券獨(dú)家授權(quán)開發(fā)維迪西妥單抗(2億美元首付款+最多達(dá)24億美元的里程碑付款+銷(2)2022年9月27日，Seagen獨(dú)家授權(quán)TIVDAK開發(fā)與商業(yè)化給再鼎醫(yī)藥(3000萬美元首付款+里程碑付款+銷售分成)。8/8/35圖8：Seagen已上市產(chǎn)品管線拓展(2023年計(jì)劃)C250億美元，充分證明ADC藥物作為一種“精準(zhǔn)投放”抗癌藥物的臨床價(jià)值被廣泛認(rèn)可，對(duì)應(yīng)臨床研發(fā)即將進(jìn)入高速發(fā)展時(shí)期。圖9：2010-2022年全球范圍ADC領(lǐng)域交易數(shù)目(單位：項(xiàng))505024120622672010201120122013201420152016201720182019202020212022數(shù)量增速6543210-1醫(yī)藥魔方，東北證券6/6/tg圖10：近5年全球范圍ADC領(lǐng)域交易總金額(單位：億美元)003.59.09794.425252.3543210-1201820192020總金額(億美元)醫(yī)藥魔方，東北證券ADC研發(fā)能力的重要認(rèn)C以為企業(yè)未來產(chǎn)品的全面國(guó)際化，類型的對(duì)外合作，整合優(yōu)勢(shì)超10億美元ADC交易情況(單位：億美元)金額款付款倫藥業(yè)Merck&Co.kyoAstraZeneca曲妥珠單抗kyoAstraZenecapotamabderuxtecanianapeuticsMerck&Co.妥卡替尼,umabvedotin.755MyersSquibbfarletuzumabecteribulin0en抗00000ADCPlatformutics倫博泰Merck&Co.BiopharmaAstellasPharmaAstellas+SutroAmgen—藥集團(tuán)OncologyYSAZymeworksanidatamabovodotinzanidatamabuticsohnsonJohnsonhenplatformTrgPharmaHDP101,HDP-103,HDP-HDP藥herapeuticsutics—醫(yī)藥魔方，東北證券是ADC交易的重要組成部分。前者通過授權(quán)產(chǎn)品或者合作研發(fā)產(chǎn)品以獲得共贏，公司將自研的部分ADC技術(shù)授權(quán)給藥物公司使用，進(jìn)而獲得首付款和銷售分成，1.4.ADC市場(chǎng)，大有可為元41.055.016.020.041.055.00043.02017年2018年2019年2020年2021年2022年2023年2024年2025年2026年2027年2028年2029年2030年 (E)(E)(E)(E)(E)(E)(E)(E)(E)弗若斯特沙利文，東北證券DC排名名稱靶點(diǎn)所屬公司上市時(shí)間212212013年282Adcetris2011年3019年74agen2019年5delvyop2020年62019年872017年82020年9nlontaADCTherapeutics2021年-ak2021年-2021年--3%各公司年報(bào)，東北證券2.882.8821.32.978.978672.1902021營(yíng)收(億美元)2022營(yíng)收(億美元)各公司年報(bào)，東北證券進(jìn)入快速上市期，加上企業(yè)與醫(yī)院的推廣，越來越多的患者開始使用ADC藥物，念也讓其潛力進(jìn)一步擴(kuò)大。從區(qū)域來看，美國(guó)仍然是ADC藥物的主要市場(chǎng)；由于圖13：主要國(guó)家和地區(qū)ADC市場(chǎng)規(guī)模(單位：億美元)86420.62.220057000020162017201820192020美國(guó)歐洲日本中國(guó)及適應(yīng)癥推進(jìn)到臨床后期進(jìn)而獲批上市。87654321077744333311125201120122013201420152016201720182019202020212022USCNEUJP醫(yī)藥魔方，東北證券線重點(diǎn)布局在非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌以及乳腺癌五大主要病種，尿路患病率領(lǐng)域，基于中國(guó)人口眾多，有望補(bǔ)充現(xiàn)有療法滿足更大臨床需求。圖15：全球、中國(guó)范圍獲批上市ADC藥物適應(yīng)癥統(tǒng)計(jì)(單位：個(gè))86420國(guó)醫(yī)藥魔方，東北證券腫瘤(中國(guó))4416508145腫瘤(全球)272131330100250350400450I期臨床II期臨床醫(yī)藥魔方，東北證券R本需求方向快速邁進(jìn)。東北證券東北證券DC告三代ADC的主要區(qū)別在于抗體、連接子、毒素、偶聯(lián)技術(shù)等四大基本要素。第一代ADC采用人源程度低的抗體分子；連接子采用不穩(wěn)定的連接子；毒素采用低毒的DAR值不穩(wěn)定，且毒素連接位置不固定(異質(zhì)性高)、連接子斷裂幾率高、毒性強(qiáng)，從而讓能產(chǎn)生藥效而不出現(xiàn)不可接受毒性的血藥濃度范圍(治療窗口)很低，抗體，因此在血液中被免疫強(qiáng)，又由于其采用的連接子技術(shù)不易在血漿中斷裂，因此其毒性相比一代ADC較ADC體或者新型抗體片段；連接子方面一般采用穩(wěn)定的接子，因此其血漿半衰期長(zhǎng)、學(xué)術(shù)期刊，東北證券代：第一代ADC藥物是以吉妥珠單抗(Mylotarg)為代表的血液瘤ADC；第二代ADC藥物是以恩美曲妥珠單抗(Kadcyla)為代表的ADC；第三代ADC藥物是以Enhertu、戈沙妥組單抗(Trodelvy)為代表的ADC。東北證券修飾程度(2)連接子方面，從可裂解低穩(wěn)定性連接子演化到可裂解高穩(wěn)定性連接子；(3)毒素方面，逐漸從低毒性毒素演化到高毒性毒素，并且更多的創(chuàng)新機(jī)制毒，從第三代ADC開始定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)逐漸成熟，越來越多新醫(yī)藥魔方，東北證券體(及其靶向受體)、毒素、連接子以及連接毒素的偶聯(lián)技術(shù)共同決定了ADC藥物疏水性、毒素抗耐藥性、連接子穩(wěn)不同偶聯(lián)技術(shù)決定藥物-抗體比(DAR值)，治療窗口為評(píng)價(jià)ADC綜合性能的重要ADC2.ADC藥物協(xié)同共贏的技術(shù)核心—抗體、連接子、毒素、偶CDCkillingeffect)兩種途徑。C學(xué)術(shù)期刊、東北證券20/20/35C創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)均在盡可能的增加其旁觀者殺傷效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)治療的高效性。2.1.抗體與靶抗原—ADC的制導(dǎo)系統(tǒng)2.1.1.ADC靶點(diǎn)的選擇ADC化后脫落毒素的機(jī)制，因此需要選擇內(nèi)化效率高的靶點(diǎn)。內(nèi)化效率低下，可能會(huì)導(dǎo)致藥物在血漿中被代謝后仍然沒有足量藥物進(jìn)21/21/35內(nèi)化效率低也可以通過抗體彌補(bǔ)，如果篩選出高內(nèi)化速ADC靶抗原的選擇已逐漸從傳統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞抗原擴(kuò)展到腫瘤微環(huán)境中的靶標(biāo)(例如基質(zhì)和腫瘤基質(zhì)的成分可能是ADC藥物開發(fā)的有價(jià)值的靶抗原。伴隨出現(xiàn)的可能2.1.2.ADC抗體的選擇的免疫反應(yīng)從而帶來副作用且降低半衰期。半衰期則主要影響ADC的給藥頻率和會(huì)進(jìn)入腫瘤組織并殺死腫瘤細(xì)胞，因此半衰期長(zhǎng)的ADC能有更好的療效以及更長(zhǎng)22/22/353.前沿技術(shù)的選擇：抗體的前沿技術(shù)主要有以下幾點(diǎn)：糖基化修飾、抗體片段、前2.2.毒素—ADC的殺傷系統(tǒng)2.2.1.ADC毒素的挑選原則2.2.2.ADC常用毒素介紹從而讓細(xì)胞分裂停滯在G2/M期從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。正式由于其機(jī)制使其只能作用于分裂期的細(xì)胞，無法有效殺傷靜止期癌細(xì)胞。目前微管抑制劑主要有323/23/35通過斷裂單烷基腺嘌呤堿基或交聯(lián)鳥嘌呤堿基來讓DNA損傷，從而殺死靶細(xì)化療藥物無異。24/24/35提前釋放，如果毒素?zé)o法透過細(xì)胞膜達(dá)到其發(fā)揮作用的細(xì)胞器，藥物仍膜的決定性因素就是毒素疏水性的強(qiáng)弱，一般疏水性強(qiáng)的毒素接子增強(qiáng)其穩(wěn)定性。一般而言腫瘤細(xì)胞的耐藥性的產(chǎn)生是由于一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多藥耐藥蛋白1(MDR1)的表達(dá)，其具有轉(zhuǎn)運(yùn)疏水化合物的特性。因此，疏水性過高的藥物在治后可能會(huì)出現(xiàn)耐藥性，而親水性強(qiáng)的藥物基本不會(huì)有耐藥性。2.3.連接子與偶聯(lián)技術(shù)—ADC穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素2.3.1.連接子的挑選原則和類型連接子由三部分組成：隔離棒、裂解區(qū)、釋放區(qū)。其中，裂解區(qū)是連接子的核心，GPABC的親水/疏水性。要，因?yàn)槿绻鸄DC毒素端的親水性過強(qiáng)，再血液中會(huì)相互聚合成團(tuán)從而無法發(fā)揮應(yīng)用產(chǎn)品學(xué)術(shù)期刊、東北證券AR為非定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)兩大類。其中非聯(lián)技術(shù)目前主流的有鏈間半胱氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、工程化突變半胱氨酸偶聯(lián)(Thio-25/25/35mab天然氨基酸偶聯(lián)技術(shù)、酶促偶聯(lián)技術(shù)、糖基偶聯(lián)技術(shù)、臨近誘導(dǎo)抗被應(yīng)用于大批量生產(chǎn)。目前隨著第三代ADC時(shí)代的到來，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)已經(jīng)成為DC但是抗體中可以連接的位點(diǎn)超過20個(gè)，所以這些位點(diǎn)的偶聯(lián)導(dǎo)致異質(zhì)混合物的產(chǎn)生，因此采用賴氨酸偶聯(lián)得到的ADC異質(zhì)性較強(qiáng)。目前賴氨酸偶聯(lián)技術(shù)能生成Akalux種。鍵是應(yīng)用最多的位點(diǎn)。半胱氨酸偶聯(lián)可以顯著降低ADC的異質(zhì)性，以及獲得比基于賴氨酸偶聯(lián)的ADC更高的均一性。目前半胱氨酸偶聯(lián)技術(shù)能ky將抗體一些指定位點(diǎn)的氨基酸突變?yōu)榘腚装彼岷髮腚装彼徇€原出二硫鍵然后連26/26/35N上，最后發(fā)生點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)可以得到定點(diǎn)偶連的ADC