變應(yīng)性支氣管肺曲霉病

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病第1頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

曲霉菌菌絲細(xì)而規(guī)則，中間有隔，45o角的Y型分支，不易彎曲孢子：圓形，卵圓形，直徑約5～10μm第2頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三ABPA1952年在英格蘭發(fā)現(xiàn)是一種免疫介導(dǎo)的肺部疾病，由于對(duì)曲霉菌抗原過敏引起，煙曲霉菌最常見具有潛在破壞性的肺疾病盡管此疾病主要發(fā)生在哮喘病人，但哮喘病人只有少數(shù)會(huì)發(fā)生ABPA盡管有一定的家族傾向，家族性的ABPA極少見第3頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三ABPA由于沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)化的試驗(yàn)，所以沒有確切的ABPA的發(fā)病率在哮喘中發(fā)病率約1-2%至39%（入住ICU的重癥哮喘）這些的哮喘情況多較嚴(yán)重，病程長(zhǎng)，發(fā)病年齡早，有鼻炎史，但也可以發(fā)生在輕度哮喘ABPA也可發(fā)生在沒有哮喘的病人中第4頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三ABPA其他類型的真菌偶爾也可引起同樣的臨床癥狀,稱為變應(yīng)性支氣管肺霉菌病(allergicbronchopulmonarymycosesABPM)ABPM中ABPA最常見，其他包括白色念珠菌（candidaalbicans）、長(zhǎng)孺孢霉（helminthosporiumspp.)、月狀彎孢菌（curvularialunata）、夏威夷德氏霉（drechslerahawaiiensis）、葡柄霉（stemphyliumlanguinosum）、釀酒酵母菌（saccharomycescerevisiae）、假菌樣真菌（pseudallescheriaboydii）也產(chǎn)生同樣臨床癥候群，因此稱之為變應(yīng)性支氣管肺真菌病。即有念珠菌屬、青霉菌屬、彎孢菌屬和Dreschleria。第5頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三定義ABPA變應(yīng)性支氣管肺曲霉病是人體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的一種肺部疾病。其特征為對(duì)存在于支氣管分支的煙曲霉抗原呈現(xiàn)免疫應(yīng)答，并引起肺浸潤(rùn)和近端支氣管擴(kuò)張。第6頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三流行病學(xué)最常見于哮喘和囊性纖維化的患者中，在支氣管哮喘病人中約占1~20%，在難治性哮喘病人占的構(gòu)成比可達(dá)7-14%，而入住ICU的重癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率為38.6%。在肺囊性纖維化(CF)病人中約占2~15%。發(fā)病年齡：臨床上以20-40歲多見，性別無(wú)明顯差異。發(fā)病季節(jié)：濕潤(rùn)、溫暖氣候或冬季室內(nèi)條件下高發(fā)。多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對(duì)多種食物及藥物過敏。第7頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三臨床多表現(xiàn)為喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽及咳痰。約有31%～69%的患者可咳出黑褐色黏液痰約90%的患者哮喘發(fā)作。肺部聽診正?；蚩陕劶跋Q音，15％的患者可聞及濕性羅音，約16%的患者可見杵狀指。隨著病程的延長(zhǎng)，可出現(xiàn)肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓和呼吸衰竭。臨床表現(xiàn)第8頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（>1.0×109/L）痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽(yáng)性血清總IgE抗體明顯升高，＞1000IU/ml可診斷ABPA血清特異性煙曲霉IgE抗體和IgG抗體升高血清煙曲霉沉淀試驗(yàn)陽(yáng)性輔助檢查第9頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三曲霉皮膚試驗(yàn)：皮試包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)，以組胺作為陽(yáng)性對(duì)照，生理鹽水為陰性對(duì)照。煙曲霉皮試陽(yáng)性是診斷ABPA的必要條件。先進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，若陰性再進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)，仍然陰性者則可排除ABPA。皮試陽(yáng)性的患者則應(yīng)進(jìn)一步做血清學(xué)檢查。皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)敏感性稍差但安全性好。輔助檢查第10頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三胸部X線或CT：胸部影像學(xué)特異性表現(xiàn)為中心性支氣管擴(kuò)張，約占69%～76%。可見黏液栓形成。游走性和反復(fù)性肺部浸潤(rùn)影。部分患者肺不張。樹芽征及馬賽克征等。輔助檢查第11頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三影像學(xué)改變特點(diǎn)為發(fā)生于單側(cè)或雙側(cè)的肺實(shí)變影、類似于腺病的肺門影、分泌物阻塞的遠(yuǎn)段支氣管影，如“指套征”“牙膏影”和擴(kuò)張支氣管內(nèi)的氣液平、雙軌征（水腫的支氣管壁）雖然可累及所有的部位，但上葉、中葉常被累及，上葉受累與肺結(jié)核類似肺實(shí)變常常是短暫的，即病變可游走（fleetingshadows）。游走性肺部改變不是ABPA所特有的第12頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三影像學(xué)改變實(shí)變的陰影也可在同一部位反復(fù)發(fā)生（recurrentfixedshadows）持續(xù)不變的陰影說明在支氣管壁和肺實(shí)質(zhì)存在著不可逆的和纖維化改變，是以往肺浸潤(rùn)影和支氣管擴(kuò)張、纖維化改變的結(jié)果，當(dāng)病情緩解時(shí)病變也持續(xù)存在空洞形成可以發(fā)生在纖維化的階段。此時(shí)很難與肺結(jié)核的纖維空洞相鑒別第13頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三其他還有氣流閉陷（馬賽克征）、粘液栓、肺不張、肺纖維化、小葉中心結(jié)節(jié)、空洞伴有或不伴有液平支氣管充滿粘液形成“指套征”，粘液咳出后此征消失支氣管內(nèi)嵌入的粘液可表現(xiàn)“樹芽征”擴(kuò)張的支氣管和完全閉塞的支氣管（表現(xiàn)為串珠、管狀陰影、圓形陰影、擴(kuò)張氣管的氣液平、氣管壁增厚、平行線影延及外周）第14頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三黏液栓：支氣管黏液栓有呈棒狀、V字形、Y字形等,由于常與掃描平面垂直,圓形、蝌蚪狀者或葡萄串狀更為常見。黏液栓咳出后，呈支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)，主要以段或亞段等較大支氣管擴(kuò)張為主，遠(yuǎn)端支氣管顯示正常。這與普通支擴(kuò)病變長(zhǎng)期存在明顯不同，證實(shí)ABPA的中心性支擴(kuò)主要由于黏液栓塞引起。ABPA的變異型放射學(xué)表現(xiàn)也可以是僅見孤立存在的黏液栓,肺內(nèi)基本無(wú)實(shí)質(zhì)改變。15第15頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三樹芽征是小葉中心分布結(jié)節(jié)的一種特殊形式。樹芽征反映擴(kuò)張的小葉中心性細(xì)支氣管管腔被黏液、膿液或其他炎性物質(zhì)等填塞且常伴有細(xì)支氣管周圍炎的一種病理狀態(tài)?？梢娪诮Y(jié)核的支氣管內(nèi)播散、感染性細(xì)支氣管炎、囊性纖維化、泛細(xì)支氣管炎等。由于ABPA存在細(xì)小支氣管小葉中心性的非干酪性肉芽腫性炎的病理過程,所以在HRCT上也常出現(xiàn)樹芽征樣表現(xiàn)。16第16頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三17第17頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三18第18頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三19第19頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三肺功能：急性發(fā)作期部分患者表現(xiàn)為可逆性阻塞性通氣功能障礙。氣道可逆性試驗(yàn)的陽(yáng)性率為31%～56%。慢性ABPA患者晚期出現(xiàn)肺纖維化時(shí)可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。肺功能檢查可作為治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

輔助檢查第20頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三病理典型的病理學(xué)特征：支氣管腔內(nèi)黏液栓塞富含嗜酸粒細(xì)胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細(xì)支氣管嗜酸粒細(xì)胞性肺炎中心性支氣管擴(kuò)張輔助檢查第21頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三Rosenberg-Patterson診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1977－1982）主要標(biāo)準(zhǔn)：

1、發(fā)作性哮喘；2、煙曲霉皮膚試驗(yàn)呈速發(fā)陽(yáng)性反應(yīng)；3、血清總IgE抗體水平升高；4、血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；5、肺部浸潤(rùn)影；6、外周血嗜酸粒細(xì)胞升高；

7、中心性支氣管擴(kuò)張；

8、血清曲霉沉淀試驗(yàn)陽(yáng)性次要標(biāo)準(zhǔn)：

1、痰涂片可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽(yáng)性；2、咳嗽、咳痰，可咳出黑褐色黏液痰；3、煙曲霉皮膚試驗(yàn)III型變態(tài)反應(yīng)陽(yáng)性。診斷標(biāo)準(zhǔn)

滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的7項(xiàng)（必須包括第7項(xiàng)）則可確診ABPA

滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的6項(xiàng)則診斷ABPA的可能性很大Greenberger診斷標(biāo)準(zhǔn)（1991）符合上述主要標(biāo)準(zhǔn)中1～4及7條者可診斷為有中心性支氣管擴(kuò)張的ABPA（ABPA-CB）符合1～5條者可診斷為無(wú)中心性支氣管擴(kuò)張僅有血清學(xué)陽(yáng)性的ABPA（ABPA-S）

ABPA-S可能是疾病的早期或曲霉侵襲性小而ABPA-CB可能為疾病晚期，其肺功能多有不可逆性改變第22頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2008年美國(guó)感染學(xué)會(huì)制定的曲霉病診治指南中提出診斷ABPA的標(biāo)準(zhǔn)要7項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)1、發(fā)作性哮喘；2、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多；3、曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽(yáng)性反應(yīng)；4、血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽(yáng)性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性的肺部浸潤(rùn)影；7、中心性支氣管擴(kuò)張。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲霉陽(yáng)性；2、咳褐色痰栓；3、血清曲霉特異性IgE增高4、曲霉變應(yīng)原遲發(fā)型皮膚反應(yīng)陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)主要條件和次要條件各符合2條以上就可作出診斷。第23頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

所有哮喘患者

曲霉過敏原皮試

陽(yáng)性

陰性檢測(cè)血清總IgE抗體水平

每2年重復(fù)皮試檢查

＞1000U/ml

500~1000U/ml

＜500U/ml胸部X線胸部高分辨CT煙曲霉特異性IgE/IgG抗體外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)煙曲霉沉淀抗體

煙曲霉特異性IgE/IgG抗體

每年隨診血清總

IgE抗體水平

高于對(duì)煙曲霉過敏的哮喘患者2倍

否

是

每6周復(fù)查血清總IgE抗體水平

如果升高＞1000IU/ml

按ABPA進(jìn)行治療變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診斷流程第24頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三25真菌致敏的嚴(yán)重哮喘(severeasthmawithfungal

sensitisation，SAFS)。

真菌孢子作為變應(yīng)原吸入后可使哮喘發(fā)作，或?qū)е侣猿掷m(xù)性哮喘，真菌包括鏈格孢菌、曲霉、枝孢菌和青霉等，稱為SAFS。SAFS與ABPA的臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查有相似之處，如煙曲霉誘發(fā)的哮喘病例中，10％的患者血清煙曲霉變應(yīng)原可呈陽(yáng)性反應(yīng)。兩者又有許多不同，如SAFS沒有肺部浸潤(rùn)病灶和中央型支氣管擴(kuò)張?zhí)卣鞯?。目前尚不清楚SAFS與ABPA的關(guān)系。鑒別診斷第25頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三鑒別診斷變應(yīng)性肉芽腫性血管炎1.支氣管哮喘。2.白細(xì)胞分類中血嗜酸性粒細(xì)胞＞10%。3.單發(fā)性或多發(fā)性單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變。4.游走性或一過性肺浸潤(rùn)。5.鼻竇病變。6.血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)>1.5×109/L

凡具備上述4條或4條以上者可考慮本病的診斷。70%的ANCA陽(yáng)性。第26頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三鑒別診斷韋格納肉芽腫

有上呼吸道和肺部病變，并伴有腎小球破壞的壞死性腎小球腎炎，IgＥ也可增高。胞漿型ANCA(c-ANCA)呈陽(yáng)性。

肺內(nèi)為破壞性病變，可見結(jié)節(jié)性、空腔性病變特征。臨床上無(wú)變應(yīng)性基礎(chǔ)表現(xiàn)，如哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹等，嗜酸性細(xì)胞不增多。第27頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三鑒別診斷慢性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎是一種少見的病因不明的疾病，起病隱匿，可有發(fā)熱、體重減輕、盜汗、干咳、呼吸困難、胸痛數(shù)周至數(shù)月，男女比為1:2.1，50歲左右發(fā)病率最高。之前可有哮喘和特應(yīng)體質(zhì)如藥物過敏、過敏鼻炎等，過敏體質(zhì)占75%，胸X線示雙側(cè)周邊斑片影，與肺水腫相反。毛玻璃至斑片影均有，呈游走狀周圍血EO增多較多見，BAL中EO＞2%，＞40%具有鑒別意義治療是口服激素，癥狀和影像學(xué)迅速好轉(zhuǎn)，當(dāng)治療停止后，80%的患者復(fù)發(fā)第28頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三鑒別診斷外源性過敏性肺泡炎明確暴露因素臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難、雙肺爆裂音低氧血癥，彌散量減低BALF中淋巴細(xì)胞比例升高肺CT表現(xiàn)為彌漫磨玻璃伴小結(jié)節(jié)或間質(zhì)纖維化病理淋巴細(xì)胞滲出為主的間質(zhì)性肺炎，非干酪樣肉芽腫急性或亞急性期對(duì)激素治療近期療效較肯定

第29頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三鑒別診斷嗜酸性粒細(xì)胞增多癥

2次檢查(間隔≥1個(gè)月)外周血嗜酸性粒細(xì)胞>1500x109／L，伴或不伴組織型HE：骨髓涂片中嗜酸性粒細(xì)胞占全部有核細(xì)胞超過20％，或(和)病理醫(yī)生認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)組織，或(和)明顯的嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白沉積(伴或不伴嗜酸性粒細(xì)胞的組織浸潤(rùn))第30頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，ABPA可分為以下5期急性期（I期）：患者常有發(fā)作性喘息、發(fā)熱及體重減輕等；影像學(xué)可出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)影；血清總IgE抗體常＞1000IU/ml，血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；激素治療有效緩解期（II期）：經(jīng)治療后病情緩解，通常無(wú)癥狀，影像學(xué)正?；蛑辽僭?個(gè)月內(nèi)肺部未再出現(xiàn)新的浸潤(rùn)影；激素治療6～12周后血清總IgE抗體水平較治療前下降35%～50%；若停用激素超過3個(gè)月無(wú)病情惡化，稱為“完全緩解期”疾病分期第31頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三復(fù)發(fā)加重期（III期）：大約有25%～50%的患者可復(fù)發(fā)，再度出現(xiàn)急性期癥狀，伴有新的肺部浸潤(rùn)影（游走性或固定性），血清IgE抗體水平升高2倍，激素治療反應(yīng)仍良好。激素依賴期（IV期）：必須依靠口服激素控制哮喘癥狀，激素減量時(shí)癥狀加重，并出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)影（游走性或固定性），血清總IgE抗體水平可升高或正常，需要規(guī)律性合理激素治療。纖維化期（V期）：患者癥狀加重，口唇發(fā)紺，可出現(xiàn)低氧血癥、呼吸衰竭及肺心病等。胸部X線CT顯示肺纖維化，可出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重不可逆的阻塞性和限制性通氣功能障礙。多數(shù)患者血清總IgE抗體及血清曲霉特異性IgE抗體異常，激素療效較差。疾病分期第32頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三治療目標(biāo)：

控制急性發(fā)作癥狀，抑制機(jī)體對(duì)煙曲霉抗原的變態(tài)反應(yīng)，盡可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉，防止支氣管及肺組織出現(xiàn)不可逆性損害治療原則：首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需聯(lián)合應(yīng)用根據(jù)病程分期決定治療方案應(yīng)避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境治療伴隨的其他疾病，如變應(yīng)性鼻炎等治療第33頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期三激素治療：首選口服激素。治療方案：

潑尼松0.5mg.kg-1.d-1,治療2周后改為0.5mg.kg-1.d-1,隔日1次，治療6～8周，然后根據(jù)病情試行減量，每2周減量5～10mg至停藥，應(yīng)每6～8周復(fù)查血清總IgE抗體水平和胸部影像學(xué)。潑尼松0.75mg.kg-1.d-1持續(xù)6周，然后0.5mg.kg-1.d-1持續(xù)6周，之后每隔6周減量5mg，持續(xù)治療總療程至少6～12個(gè)月，每6～8周復(fù)查1次血清總IgE抗體水平并持續(xù)1年。吸入性激素可改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤(rùn)的吸收，不建議采用吸入性激素用于AB