替格瑞洛中國臨床證據(jù)(2016年1120)

目錄ACS現(xiàn)狀和抗血小板治療未能滿足的需求替格瑞洛中國上市能否帶來改變？疑惑和探索中國臨床指南更新第一頁，共40頁。我國心血管疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重2014年中國心血管?。–VD）死亡率

仍居疾病死亡構(gòu)成的首位2中國農(nóng)村居民主要疾病死因構(gòu)成12,07%22,02%44,60%8,34%12,97%呼吸疾病心血管病腫瘤損傷/中毒其他12,03%26,17%42,51%6,13%13,16%《中國心血管病報告2015》國家心血管病中心官網(wǎng)（）中國城市居民主要疾病死因構(gòu)成第二頁，共40頁。心血管疾病的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)重自1980年以來，我國心血管病患者出院人次不斷增加，且心腦血管住院總費用也迅速走高，2004年至2014年，年均增長速度遠高于國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）增速。2014年心血管疾病住院總費用133.75億元年均增長32.02%急性心肌梗塞207.07億元年均增長18.90%顱內(nèi)出血470.35億元年均增長24.96%腦梗死133,75207,07470,35第三頁，共40頁。China-PEACE研究：

STEMI患者急性期氯吡格雷雙聯(lián)治療率大幅增加急性期接受抗血小板治療的患者比例（%）Ptrend<0.0001Ptrend<0.0001China-PEACE研究：大型回顧性分析，共納入2001、2006、2011年我國162家醫(yī)院13,815例STEMI入院患者資料，以評估2001-2011年我國STEMI患者特征、治療和預(yù)后趨勢。JingLi,etal.Lancet.2015;385(9966):441-51第四頁，共40頁。ChinaPEACE：我國STEMI患者院內(nèi)治療結(jié)局無明顯改善JingLi,etal.Lancet2015;385:441–51院內(nèi)死亡院內(nèi)死亡或放棄治療院內(nèi)并發(fā)癥第五頁，共40頁。EPICOR-Asia研究：ACS患者出院后氯吡格雷雙抗使用率較高，死亡和心血管事件發(fā)生率高患者比例（%）EPICORAsia研究為前瞻性、多中心真實世界研究，入選來自亞洲8個國家及地區(qū)、219個中心12,922例年齡≥18歲；癥狀出現(xiàn)的48小時內(nèi)因ACS住院；出院時存活且最終診斷STEMI、NSTEMI或UA的患者，其中大部分為中國患者（63.6%），評估亞洲不同國家和地區(qū)短期和長期ACS管理。Jie

Jiang,HuoY,etal.presented

at

American

College

of

Cardiolody

Congress.2016

posterACS：急性冠脈綜合征；STEMI：ST段抬高心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高心肌梗死；UA：心絞痛接受氯吡格雷雙抗使用率高中國亞組：出院后2年死亡和心血管事件發(fā)生率高發(fā)生率（%）死亡冠狀動脈事件死亡/心梗/缺血性卒中第六頁，共40頁。思考：如何進一步降低死亡率，改善預(yù)后？在加強急性期和二級預(yù)防管理的同時，要使用更優(yōu)化的抗血小板治療方案第七頁，共40頁。目錄ACS現(xiàn)狀和抗血小板治療未能滿足的需求替格瑞洛能否給中國患者帶來改變？疑惑和探索中國臨床指南更新第八頁，共40頁。替格瑞洛中國上市，專家對其應(yīng)用的疑惑PLATO研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低ACS患者1年心血管事件和死亡風(fēng)險，同時不增加出血1替格瑞洛中國上市，專家對其有哪些疑惑？抗血小板效果如何？安全性如何？療效如何？1.

WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057

第九頁，共40頁。后羿研究（HOUYIstudy）：比較替格瑞洛vs氯吡格雷在中國ACS患者中的抗血小板作用陳韻岱等2015年發(fā)表在《International

Journal

of

Cardiology》雜志ChenYD,etal.InternationalJournalofCardiology.2015;201:545–546IPA：血小板聚集抑制率陳韻岱,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,現(xiàn)任301心內(nèi)科主任ACS入院患者n=60替格瑞洛（180mg負(fù)荷劑量，90mgbid維持劑量）+阿司匹林（300mg負(fù)荷劑量,100mgqd維持劑量）氯吡格雷（600mg負(fù)荷劑量，75mgqd維持劑量）+阿司匹林（300mg負(fù)荷劑量,100mgqd維持劑量）隨機隨機、開放標(biāo)簽、多中心研究主要終點：首劑量后2h血小板抑制率IPA；次要終點：首次負(fù)荷劑量后0.5、8、24小時和6周IPA第十頁，共40頁。后羿研究：替格瑞洛快速、強效抑制血小板聚集血小板聚集抑制率（%）P=0.0396P=0.0021P<0.0001P<0.0001P<0.0001替格瑞洛(n=28)氯吡格雷(n=29)-4.4ChenYD,etal.InternationalJournalofCardiology.2015;201:545–5466周0.5hACS急性期血小板處于高反應(yīng)性狀態(tài)，即使給予高劑量氯吡格雷，仍未能抑制血小板聚集，替格瑞洛起效快速，30分鐘即可抑制血小板聚集2h替格瑞洛血小板抑制率約為氯吡格雷5倍6周替格瑞洛抑制率為79.4%，而氯吡格雷僅為26%第十一頁，共40頁。后羿研究：

與氯吡格雷相比，替格瑞洛一致抑制血小板聚集24h

替格瑞洛vs氯吡格雷P2Y12反應(yīng)單位（PRU）>240患者比例患者比例（%）替格瑞洛氯吡格雷24.1%ChenYD,etal.InternationalJournalofCardiology.2015;201:545–546P2Y12反應(yīng)單位（PRU）：較低的PRU值說明P2Y12受體抑制程度較強，血小板聚集的概率較低；而較高的PRU說明P2Y12受體抑制水平較低，血小板激活和聚集的機會更高第十二頁，共40頁。長海醫(yī)院研究：

替格瑞洛較高劑量氯吡格雷顯著抑制血小板聚集前瞻性、隨機、單中心單盲研究入選我國102例AMI或冠脈支架內(nèi)再梗患者，接受標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷75mg/d治療，且經(jīng)VerifyNow法測定為治療中血小板高反應(yīng)性（HTPR）的患者（P2Y12反應(yīng)單位>208為血小板高反應(yīng)性）隨機分為替格瑞洛（180/90mg

bid，n=24）組或高劑量氯吡格雷（150

mg/d，n=24）組，觀察治療24h患者血小板反應(yīng)情況44.38212.58P<0.05P2Y12反應(yīng)單位（PRU）PanLi,et

al.

ScientificReports,2015Sep9;5:13789.doi:10.1038/srep13789治療24h后患者血小板反應(yīng)情況高劑量氯吡格雷替格瑞洛治療24h后血小板高反應(yīng)性患者比例62.5%血小板高反應(yīng)性患者比例（%）高劑量氯吡格雷替格瑞洛0第十三頁，共40頁。為了獲取更多中國ACS

患者替格瑞洛應(yīng)用證據(jù)——

大禹研究開展應(yīng)CFDA要求，替格瑞洛在中國開展IV期臨床研究——大禹研究，于2013年6月啟動，由高潤霖院士牽頭，評估替格瑞洛在中國ACS患者中安全性和有效性研究為前瞻性、多中心、單臂研究共入選2013年7月—2014年9月我國21個省或自治區(qū)的104個研究中心2004例ACS患者，給予替格瑞洛治療1年研究結(jié)果在2016年中國介入心臟病學(xué)大會發(fā)布CIT2016

第十四頁，共40頁。研究設(shè)計前瞻性、多中心、單臂、IV期研究≥18歲的中國男性/女性有/無ST段抬高的ACS住院患者入選替格瑞洛180mg負(fù)荷劑量，隨后90mgbid維持劑量+低維持劑量阿司匹林(75-100mg/d)時間(月)隨訪計劃V1入選時V26周V33月V46月V59月V612月CIT2016

第十五頁，共40頁。研究終點安全性終點：PLATO-定義的致死/威脅生命的出血PLATO-定義的主要出血PLATO-定義的主要出血+小出血PLATO-定義的主要出血+小出血+輕微出血除出血外的其他嚴(yán)重不良事件療效終點：主要心血管事件(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中)CIT2016

主要/威脅生命的出血：致死性出血、顱內(nèi)出血、心包內(nèi)大出血并心包填塞、由出血導(dǎo)致的低血容量性休克或嚴(yán)重低血壓需要升壓藥或手術(shù)治療、臨床顯性或明顯出血導(dǎo)致血紅蛋白降低超過50g/L、因出血輸血≥4個單位[全血或單純紅細胞(PRBCs)其他主要出血事件：顯著的功能喪失（如，眼內(nèi)出血導(dǎo)致永久性失明）、臨床顯性或明顯出血導(dǎo)致血紅蛋白降低30-50g/L、因出血輸血2-3個單位[全血或單純紅細胞(PRBCs)小出血：需要藥物干預(yù)以停止或治療出血的事件

(如，需要去醫(yī)療機構(gòu)填塞的鼻出血)輕微出血：無需干預(yù)或治療的出血事件(如，瘀斑、牙齦出血、注射部位滲血等).第十六頁，共40頁。研究結(jié)果：PLATO-定義的出血事件發(fā)生率CIT2016

出血嚴(yán)重程度出血患者數(shù)出血事件數(shù)總體主要出血威脅生命/致死致死威脅生命其他主要出血27(1.3%)17(0.8%)4(0.2%)13(0.6%)11(0.5%)281741311主要&小出血小出血93(4.6%)66(3.3%)10678主要&小出血&輕微出血輕微出血426(21.3%)353(17.6%)640534第十七頁，共40頁。特殊不良事件不良事件全部事件呼吸困難至少存在1次不良事件患者數(shù)至少存在1次嚴(yán)重不良事件患者數(shù)68(3.4%)2(0.1%)高尿酸血癥痛風(fēng)

0.4%血尿酸增高性痛風(fēng)2.3%風(fēng)濕病0.1%CIT2016

第十八頁，共40頁。主要心血管事件終點發(fā)生事件的患者數(shù)總體事件數(shù)CV死亡/MI/卒中(主要心血管事件)85(4.2%)94CV死亡50(2.5%)

50MI19(0.9%)21卒中23(1.1%)23CIT2016

第十九頁，共40頁。大禹研究的意義：

證實中國人群替格瑞洛治療的主要出血發(fā)生率低WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.CIT2016PLATO研究人群1大禹研究人群2發(fā)生率（%）致死性出血發(fā)生率（%）主要出血致死性出血主要出血（非CABG）第二十頁，共40頁。大禹研究中，

替格瑞洛治療的嚴(yán)重呼吸困難發(fā)生率低StoreyRF,etal.AmJCardiol2011;108:1542–1546CIT

2016發(fā)生率（%）PLATO研究人群1嚴(yán)重呼吸困難發(fā)生率（%）大禹研究人群2嚴(yán)重呼吸困難第二十一頁，共40頁。大禹研究提供了臨床終點證據(jù)：

中國ACS患者替格瑞洛治療心血管事件發(fā)生率低CIT2016WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.

主要心血管事件PLATO9.8%大禹4.3%發(fā)生率（%）發(fā)生率（%）心血管死亡PLATO4.0%大禹2.5%發(fā)生率（%）發(fā)生率（%）心梗PLATO5.8%大禹0.9%發(fā)生率（%）發(fā)生率（%）卒中PLATO1.5%大禹1.1%發(fā)生率（%）發(fā)生率（%）第二十二頁，共40頁。大禹研究結(jié)論CIT2016WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57大禹研究專門針對中國ACS患者，證實了替格瑞洛在中國ACS人群的安全性：致死性/危及生命和主要出血事件發(fā)生率低呼吸困難發(fā)生率低大禹研究豐富了替格瑞洛在中國ACS人群的有效性證據(jù)：主要心血管事件發(fā)生率低第二十三頁，共40頁。安貞醫(yī)院單中心研究：與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低我國ACS患者心血管事件和死亡風(fēng)險研究選取4401例接受藥物洗脫支架植入的ACS患者，根據(jù)患者入院后使用雙聯(lián)抗血小板用藥的種類分為替格瑞洛組（n=2167）和氯吡格雷組（n=2234）。研究終點為術(shù)后1年內(nèi)的有效性終點事件（心血管死亡、心梗、缺血性卒中、支架內(nèi)血栓的復(fù)合終點事件）和安全性終點事件（根據(jù)美國出血學(xué)術(shù)研究會制定的標(biāo)準(zhǔn)定義劃分的全部出血、大出血和小出血事件）。劉然，聶紹平，等。臨床軍醫(yī)雜志。2016；44（5）：454-495ACS：急性冠脈綜合征；HR：風(fēng)險比4.21%2.94%1.88%0.13%0.20%2.33%發(fā)生率HR=0.64(0.42-0.99)P<0.05HR=0.07(0.02-0.31)P<0.01HR=0.09(0.03-0.30)P<0.0136%93%91%氯吡格雷替格瑞洛聶紹平，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院急危重癥科第二十四頁，共40頁。與氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加致命性大出血事件研究選取4401例接受藥物洗脫支架植入的ACS患者，根據(jù)患者入院后使用雙聯(lián)抗血小板用藥的種類分為替格瑞洛組（n=2167）和氯吡格雷組（n=2234）。研究終點為術(shù)后1年內(nèi)的有效性終點事件（心血管死亡、心梗、缺血性卒中、支架內(nèi)血栓的復(fù)合終點事件）和安全性終點事件（根據(jù)美國出血學(xué)術(shù)研究會制定的標(biāo)準(zhǔn)定義劃分的全部出血、大出血和小出血事件）。劉然，聶紹平，等。臨床軍醫(yī)雜志。2016；44（5）：454-495ACS：急性冠脈綜合征大出血事件發(fā)生率（%）HR=0.97(0.50-1.87)P＞0.05第二十五頁，共40頁。我國最新真實世界研究：

探討替格瑞洛治療依從情況及對臨床轉(zhuǎn)歸的影響缺血終點事件：主要缺血事件：心源性死亡、非致死性心梗、缺血性腦卒中、明確或可能的支架內(nèi)血栓、冠狀動脈血管重建；次要缺血事件：因不穩(wěn)定型心絞痛再入院出血終點事件：TIMI主要和次要出血王緒云，陳韻岱，等。中華老年多器官疾病雜志。2016；15（3）：231-236PCI：經(jīng)皮冠脈介入治療；TIMI：心肌梗死溶栓治療臨床試驗評分替格瑞洛治療的冠心病PCI患者n=6243個月內(nèi)停用替格瑞洛組持續(xù)應(yīng)用替格瑞洛組2014年1月-2015年7月解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科隨訪6個月第二十六頁，共40頁。結(jié)果顯示：患者3個月內(nèi)替格瑞洛停換藥比例高，

大部分患者換用氯吡格雷

3個月內(nèi)停換藥率25.55%王緒云，陳韻岱，等。中華老年多器官疾病雜志。2016；15（3）：231-236ACS：急性冠脈綜合征；PCI：經(jīng)皮冠脈介入治療；TIMI：心肌梗死溶栓治療臨床試驗評分換用氯吡格雷93.29%因死亡停用6.10%阿司匹林單藥0.61%第二十七頁，共40頁。結(jié)果顯示：持續(xù)使用替格瑞洛的患者6個月缺血事件風(fēng)險更低累積事件發(fā)生率（%）P=0.032HR=6.62（）王緒云，陳韻岱，等。中華老年多器官疾病雜志。2016；15（3）：231-236主要缺血事件累積事件發(fā)生率（%）P=0.043HR=2.46（）主要+次要缺血事件HR：風(fēng)險比；PCI：經(jīng)皮冠脈介入治療；TIMI：心肌梗死溶栓治療臨床試驗評分第二十八頁，共40頁。結(jié)果顯示：與停換藥相比，

持續(xù)應(yīng)用替格瑞洛未增加6個月出血風(fēng)險累積事件發(fā)生率（%）P=0.541HR=2.10（）王緒云，陳韻岱，等。中華老年多器官疾病雜志。2016；15（3）：231-236HR：風(fēng)險比；PCI：經(jīng)皮冠脈介入治療；TIMI：心肌梗死溶栓治療臨床試驗評分P=0.889HR=0.96（）P=0.795HR=0.92（）第二十九頁，共40頁。停換藥原因分析：主要原因為無法獲取藥物和經(jīng)濟因素當(dāng)?shù)責(zé)o法獲得48.17%經(jīng)濟原因12.20%出血11.59%呼吸困難10.98%死亡6.10%行非復(fù)雜病變PCI術(shù)5.49%近期須行外科或CABG3.05%尿酸增高、胃腸道不適等不良副作用2.44%王緒云，陳韻岱，等。中華老年多器官疾病雜志。2016；15（3）：231-236PCI：經(jīng)皮冠脈介入治療；CABG：冠脈搭橋術(shù)3個月內(nèi)停換藥率25.55%第三十頁，共40頁。中國專家的研究帶來的啟示替格瑞洛抗血小板效果更快速、強效、一致；2.在中國ACS患者中，出血發(fā)生率低；3.與氯吡格雷相比，替格瑞洛能顯著降低ACS患者心血管事件和死亡風(fēng)險；4.

停換藥的患者6個月缺血事件風(fēng)險增加；5.無法獲得藥物和經(jīng)濟原因是最主要的停換藥原因；第三十一頁，共40頁。目錄ACS現(xiàn)狀和抗血小板治療未能滿足的需求替格瑞洛中國上市能否帶來改變？質(zhì)疑和探索中國臨床指南更新第三十二頁，共40頁。最新發(fā)布/更新的與ACS抗血小板治療相關(guān)指南/共識《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識》2016年2月中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組，等。中華心血管病雜志，2016;44(5):382-400中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會。中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2016;25(4):397-404中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會。中華心血管病雜志，2016;44(2):112-120《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》2016年5月《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》2016年4月中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會第三十三頁，共40頁。STEMI患者抗血小板治療：優(yōu)先推薦替格瑞洛2016中國PCI指南2在阿司匹林基礎(chǔ)上增加1種P2Y12受體拮抗劑，并維持至少12個月，除非存在禁忌證（如出血風(fēng)險較高）。選擇包括（I，A）：替格瑞洛：無禁忌證患者給予負(fù)荷劑量180mg，維持劑量90mg、2次/d（I，B）氯吡格雷：負(fù)荷劑量600mg，維持劑量75mg、1次/d，用于無替格瑞洛或存在替格瑞洛禁忌者（I，B）2012中國PCI指南1氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷：未服用過氯吡格雷者可給予600mg負(fù)荷劑量，其后75mg/d繼續(xù)維持；或替格瑞洛口服負(fù)荷劑量180mg，維持劑量90mg、2次/d；或普拉格雷口服負(fù)荷劑量60mg，維持劑量10mg/d1.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組，等。中華心血管病雜志。2016；40（4）：271-277.2.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組，等。中華心血管病雜志。2016；44（5）：382-400.

《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》2016年5月第三十四頁，共40頁。2016中國PCI指南2在阿司匹林基礎(chǔ)上增加1種P2Y12受體拮抗劑，并維持至少12個月，除非存在禁忌證（如出血風(fēng)險較高）。選擇包括（I，A）：替格瑞洛：負(fù)荷劑量180mg，維持劑量90mg，2次/d。所有無禁忌證、缺血中-高危風(fēng)險（如肌鈣蛋白升高、包括已服用氯吡格雷）的患者，均建議首選替格瑞洛（I，B）氯吡格雷：負(fù)荷劑量600mg，維持劑量75mg、1次/d，用于無禁忌證或需要長期口服抗凝藥治療的患者（I，B）需要早期行PCI治療時，首選替格瑞洛，次選氯吡格雷（IIa，B）2012中國PCI指南1氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷：未服用過氯吡格雷者可給予600mg負(fù)荷劑量，其后75mg/d繼續(xù)維持。已服用過氯吡格雷的NSTE-ACS患者，可考慮術(shù)前再給予氯吡格雷300-600mg負(fù)荷劑量。或替格瑞洛口服負(fù)荷劑量180mg，維持劑量90mg、2次/d；或普拉格雷口服負(fù)荷劑量60mg，維持劑量10mg/d1.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組，等。中華心血管病雜志。2016；40（4）：271-277.2.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組，等。中華心血管病雜志。2016；44（5）：382-400.

NSTE-ACS患者抗血小板治療：推薦缺血中高