原發(fā)性頭痛發(fā)病機制與治療

原發(fā)性頭痛發(fā)病機制與治療第1頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四頭痛：什么是頭痛？開始第2頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四概述頭痛系指前面的眉毛兩側及后部的發(fā)際以上部位的疼痛，有時可涉及雙眼及面部。原發(fā)性頭痛多數為功能性和可自愈性。其解剖基礎實則系三叉神經血管系統(tǒng)。第3頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四Withintheskull,painsensitivityisprimarilyrestrictedtothemeningealbloodvessels,whicharedenselyinnervatedbynociceptivesensoryafferentfibresoftheophthalmicdivisionofthetrigeminalnerve.Itisgenerallyrecognizedthatthedevelopmentofmigraineheadachedependsontheactivationoftheseafferents.頭痛的解剖基礎與病理生理概述第4頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四頭痛的解剖基礎與病理生理概述第5頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四頭痛的解剖基礎與病理生理概述第6頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四血管理論血管理論已被拋棄—理由a.功能影像學發(fā)現偏頭痛腦血流的改變一直持續(xù)到先兆后的頭痛期甚至更長時間。b.到目前為止還未發(fā)現偏頭痛發(fā)作時有血管直徑的改變。c.最新研究發(fā)現偏頭痛可被誘發(fā)而不伴有血管內徑的改變。1.Olesen,J.,Larsen,B.&Lauritzen,M.FocalhyperemiafollowedbyspreadingoligemiaandimpairedactivationofrCBFinclassicmigraine.Ann.Neurol.9,344–352(1981).2.Limmroth,V.etal.Changesincerebralbloodflowvelocityaftertreatmentwithsumatriptanorplaceboandimplicationsforthepathophysiologyofmigraine.J.Neurol.Sci.138,60–65(1996).3.Kruuse,C.,Thomsen,L.L.,Birk,S.&Olesen,J.Migrainecanbeinducedbysildenafilwithoutchangesinmiddlecerebralarterydiameter.Brain126,241–247(2003).第7頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四CSD（皮層擴散抑制）理論什么是CSD？CSD為什么能夠成立，并被廣泛接受？

a.因為它既能解釋視覺先兆又能解釋頭痛癥狀。b.多種AEDs治療和預防的有效性。c.CSD在視覺皮層最易引發(fā)并擴散

d.CSD可激活三叉神經血管系統(tǒng)第8頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四CSD（皮層擴散抑制）理論CSD產生的前提條件是什么？皮層神經元興奮性的增高

-----偏頭痛病人發(fā)作間歇期大腦皮層神經元興奮性是增高的---偏頭痛是一種慢性腦興奮性增高性腦病。1.ChenWT,WangSJ,FuhJL,LinCP,KoYC,LinYY.Persistentictal-likevisualcorticalexcitabilityinchronicmigraine.Pain.2011Feb;152(2):254-8.Epub2010Dec8.2.iniatchkinM,ReichAL,ShepherdAJ,vanBaalenA,SiebnerHR,StephaniU.Peri-ictalchangesofcorticalexcitabilityinchildrensufferingfrommigrainewithoutaura.Pain.2009Dec15;147(1-3):132-40.Epub2009Sep30.第9頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四CSD（皮層擴散抑制）理論反之，皮層神經元興奮性疾病更易合并偏頭痛

-----癲癇和偏頭痛存在共病關系。

-----其它皮層興奮性疾病的偏頭痛發(fā)病率高于普通人群。第10頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四CSD（皮層擴散抑制）理論患兒，男，4歲4月，22床（神II）。住院號2011038301，咳嗽5天，嘔吐1小時，抽搐1次（5月25日入院）5天前出現咳嗽，咳時有痰聲，無發(fā)熱，予以口服（具體藥物不祥），近兩天咳嗽好轉，入院前1小時患兒突然出現抽搐1次，表現為GTCS，大便失禁，約10分鐘左右，急診送我院，T37.5攝氏度5月28日陣發(fā)性頭痛、肢痛。（夜間出現），晨好轉，每次歷時半天或至次日晨。5月30日不再出現肢、腹痛，但仍有陣發(fā)性頭痛，嚴重時雙手抱頭。腦電圖系廣泛性慢波（記錄中有腹痛、頭痛、均未見棘波等癲癇波）----符合腦炎診斷服用丙戊酸鈉口服液3ml，tid，頭痛消失。癥狀性偏頭痛：例2第11頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四腦干發(fā)生理論腦干發(fā)生理論是什么？腦干內與痛覺有關的相關核團功能異常。腦干發(fā)生理論的原始依據：中腦導水管周圍灰質電刺激可誘發(fā)偏頭痛[1]；

偏頭痛發(fā)作時，腦干背側血流增加[2]。[1]

Raskin,N.H.,Hosobuchi,Y.&Lamb,S.Headachemayarisefromperturbationofbrain.Headache27,416–420(1987).[2]

Bahra,A.,Matharu,M.S.,Buchel,C.,Frackowiak,R.S.&Goadsby,P.J.Brainstemactivationspecifictomigraineheadache.Lancet357,1016–1017(2001).第12頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四腦干發(fā)生理論腦干發(fā)生理論的核團功能下降依據：

fMRI發(fā)現偏頭痛發(fā)作間歇期，腦干（中腦）內蘭斑核(locuscoeruleus,LC)功能下降[1]

-----下行抑制功能下降-----三叉血管神經元活性增強-----痛覺敏感-----偏頭痛發(fā)作。[1]MoultonEA,BursteinR,TullyS,HargreavesR,BecerraL,BorsookD.InterictalDysfunctionofaBrainstemDescendingModulatoryCenterinMigrainePatients.PLoSOne.2008;3(11):e3799.第13頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四腦干發(fā)生理論腦干發(fā)生理論的核團功能下降依據：

fMRI發(fā)現偏頭痛發(fā)作間歇期，腦干（中腦）內Nucleuscuneiformis(NCF),periaqueductalgray(PAG)功能下降[2]

-----下行抑制功能下降-----三叉血管神經元活性增強-----痛覺敏感-----偏頭痛發(fā)作。[2]MoultonEA,BursteinR,TullyS,HargreavesR,BecerraL,BorsookD.InterictalDysfunctionofaBrainstemDescendingModulatoryCenterinMigrainePatients.PLoSOne.2008;3(11):e3799.第14頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四中腦PAG是偏頭痛關鍵調節(jié)結構第15頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四腦干發(fā)生理論腦干發(fā)生理論的病例依據：

Symptomaticmigraineandsensitizationoftrigeminalnociceptionassociatedwithcontralateralpontinecavernoma.Pain,2003;105:381-384Symptomaticmigraineandpontinevascularmalformation:evidenceforakeyroleofthebrainsteminthepathophysiologyofchronicmigraine.Cephalalgia2006,26(6):763-766.Newonsetmigrainewithabrainstemcavernousangioma.Journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatry2003,74(5):680-682.

第16頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四腦干病變導致皮層興奮性改變

----癥狀性偏頭痛反復發(fā)作第17頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四腦干病變導致皮層興奮性改變

----癥狀性偏頭痛反復發(fā)作第18頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四CSD&腦干發(fā)生機制如何導致偏頭痛第19頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四CSD與三叉神經痛覺纖維的關系

CSD激活腦膜血管壁上的三叉神經末梢；

CSD激活中樞三叉神經神經元(C1-C2)---三叉血管神經元活性增強-----痛覺敏感-----偏頭痛發(fā)作。[2]。------偏頭痛發(fā)作。[2]ZhangX,LevyD,KainzV,NosedaR,JakubowskiM,BursteinR.Activationofcentraltrigeminovascularneuronsbycorticalspreadingdepression.AnnNeurol.2011,69(5):855-65.第20頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四CSD與三叉神經痛覺纖維的關系第21頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四腦干機制與三叉神經痛覺纖維的關系腦干痛覺調節(jié)相關核團功能下降----下行抑制功能下降----激活中樞三叉神經神經元(C1-C2)---傳遞至神經末梢；------偏頭痛發(fā)作。

----腦干痛覺調節(jié)相關核團功能下降既可能是導致頭痛的原因也可能是原有頭痛慢性化的原因。----腦干痛覺調節(jié)相關核團功能下降甚至可能是癲癇共病頭痛或發(fā)作后頭痛雖癲癇發(fā)作得以控制而頭痛不能緩解的原因。第22頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四腦干機制與三叉神經痛覺纖維的關系----腦干痛覺調節(jié)相關核團功能下降既可能是導致頭痛的原因也可能是原有頭痛慢性化的原因。PAG部位梗死---慢性偏頭痛樣頭痛發(fā)作。第23頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四腦干機制與三叉神經痛覺纖維的關系多發(fā)性腦梗死/及各種皮層興奮性增高性疾病后的慢性肢體或軀體痛。為什么？皮層興奮性增高--CSD產生--向下傳導--中腦受損，尤其是PAG受損--痛覺抑制減弱--慢性疼痛中腦受損—眼運動神經受損WangY,WangXH,TianMM,XieCJ,LiuY,PanQQ,LuYN.Ophthalmoplegiastartingwithaheadachecircumscribedinaline-shapedarea:asubtypeofophthalmoplegicmigraine?JHeadachePain.2014Apr16;15(1):19.doi:10.1186/1129-2377-15-19.第24頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四腦干機制與CSD機制的關系腦干核團（蘭斑核）功能下降----蘭斑核發(fā)出的上行纖維沖動減弱—大腦皮層穩(wěn)定性沖動傳導減弱—皮層對興奮沖動的適應性下降—即興奮性易感性增高—CSD產生—偏頭痛發(fā)作。腦干（脊丘系、三叉丘系）—丘腦—大腦皮層穩(wěn)定性沖動傳導減弱—皮層對興奮沖動的適應性下降—即興奮性易感性增高—CSD產生—偏頭痛發(fā)作。第25頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四偏頭痛患者之腦皮層興奮性改變已有大量充足的證據表明偏頭痛是一大腦皮層興奮性增高性疾病。-----我們已作相應的文獻綜述。另外，我們最近通過VEP的方法進一步驗證了偏頭痛發(fā)作間期皮層興奮性的最高。黃琳，王玉.偏頭痛與癲癇關系的最新進展

.中華臨床醫(yī)師雜志,2011,5(16):123-126第26頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四偏頭痛患者之腦皮層興奮性改變VEP驗證偏頭痛發(fā)作間期皮層興奮性的最高李娜，何龍泉，王玉.非先兆性偏頭痛與慢性偏頭痛發(fā)作間期皮層興奮性改變的視覺誘發(fā)電位研究.中華臨床醫(yī)師雜志,2013,7(2):649-652反之，皮層興奮性增高性疾病亦更易并發(fā)偏頭痛樣疼痛發(fā)作—癥狀性偏頭痛第27頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四某些血管因素在偏頭痛中的作用及其與CSD的關系偏頭痛與心臟卵圓孔未閉的關系最早發(fā)現偏頭痛和卵圓孔未閉的關系的人是日內瓦大學醫(yī)院的神經科醫(yī)生RomanSztajzel，他在1999年收到一封患者來信，感謝他治好了自己30多年的偏頭痛。原來，這名患者曾二次發(fā)作腦栓塞，檢查發(fā)現了卵圓孔未閉，為了減少她再次發(fā)生腦栓塞。醫(yī)院為她動手術封堵了卵圓孔，而患者的偏頭痛也立即消失了。第28頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四某些血管因素在偏頭痛中的作用及其與CSD的關系卵圓孔未閉增加了偏頭痛的風險隨后不久，意大利學者就報道了頭痛患者中卵圓孔未閉發(fā)生率非常高；英國學者Wilmshurst報道了對減壓病患者封堵卵圓孔，竟使他們的偏頭痛也消失了。最近研究發(fā)現，有先兆的偏頭痛病人患卵圓孔未閉的機會是正常人的2倍多，其安靜狀態(tài)下發(fā)生右向左分流的情況遠高于無偏頭痛的卵圓孔未閉。

Right-to-leftshuntiscommoninchronicmigraine.Cephalalgia.2010;30(5):535-42.Patentforamenovaleinchildrenwithmigraineheadaches.JPediatr.2011Aug;159(2):243-7.e1第29頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四某些血管因素在偏頭痛中的作用及其與CSD的關系卵圓孔未閉與CSD有關系嗎

？第30頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四某些血管因素在偏頭痛中的作用及其與CSD的關系MicroemboliMayLinkSpreadingDepression,MigraineAura,andPatentForamenOvale。AnnNeurol.2010February;67(2):221–229

第31頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四某些血管因素在偏頭痛中的作用及其與CSD的關系MicroemboliMayLinkSpreadingDepression,MigraineAura,andPatentForamenOvale。AnnNeurol.2010February;67(2):221–229

Activationofcentraltrigeminovascularneuronsbycorticalspreadingdepression.

AnnNeurol.2011May;69(5):855-65.PRO----左右心房分流----微栓子----腦局部低灌注----腦皮層興奮性增高----皮層擴散抑制（CSD）----激活三叉神經血管系統(tǒng)----偏頭痛發(fā)作第32頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四某些血管因素在偏頭痛中的作用及其與CSD的關系最新在“Circulation”雜志上有通過TCD研究先兆偏頭痛人群和正常對照人群中PFO的比率發(fā)現，兩組人群中PFO存在檢出率無顯著差異-----不支持PFO和偏頭痛二者間的因果聯(lián)系（1）。但同時期也有大量的支持文獻。該雜志同期發(fā)表社論：ClosureofaPFOformigraineshouldnotbeconsideredstandardmedicalpractice（2）.有些先驅醫(yī)院（如國內的301醫(yī)院）已經開展有PFO的頑固性偏頭痛患者的卵圓孔閉合手術，作為一種治療手段----據報道取得較好效果。LackofAssociationBetweenMigraineHeadacheandPatentForamenOvaleResultsofaCase-ControlStudyCirculation.2010;121:1406-1412MigraineHeadacheandthePatentForamenOvale.Circulation2010,121:1377-1378第33頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四某些血管因素在偏頭痛中的作用及其與CSD的關系此灌注不足與CSD關系的理論也可能解釋了部分偏頭痛患者接受尼莫地平治療有效。

-----增加腦灌注可能通過抑制CSD的發(fā)生和擴布而起到抑制偏頭痛的發(fā)作？？第34頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四偏頭痛的治療第35頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四偏頭痛的治療解熱鎮(zhèn)痛藥劑量（mg）證據級別推薦強度不良反應及禁忌癥阿司匹林300－1000IA主要有胃腸道的副反應及出血危險。禁忌癥：對本藥或同類藥過敏者、活動性潰瘍、血友病或血小板減少癥、哮喘、出血體質者、孕婦及哺乳期婦女。布洛芬200-800IA同ASA。萘普生250－1000IA同ASA。2歲以下兒童禁用。雙氯芬酸50–100IIA不良反應主要有胃腸道的副反應、肝損傷及粒細胞減少等。對乙酰氨基酚1000IIA警惕肝腎功能衰竭。阿司匹林、對乙酰氨基酚、咖啡因復合劑250，200–25050IA同ASA和對乙酰氨基酚。急性止痛治療非甾體類抗炎藥第36頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四偏頭痛的治療急性止痛治療曲普坦類藥物劑量（mg）證據級別推薦等級副作用和禁忌癥舒馬曲坦25，50，100(口服，包括速釋劑)，25（栓劑），10和20(鼻腔噴劑)，6(皮下注射)?AAAA副作用：疲勞，惡心，頭痛，頭暈，眩暈，嗜睡，骨痛，胸痛，無力，口干，嘔吐，感覺異常，胃腸道反應，精神異常，神經系統(tǒng)疾病等，嚴重不良事件包括心肌梗死、心律失常、卒中。禁忌癥：未控制的高血壓、冠心病、Raynaud病、缺血性卒中史、妊娠、哺乳、嚴重的肝功或腎功不全、18歲以下和65歲以上者。佐米曲坦2.5，5(口服，包括崩解劑，鼻腔噴劑)?A利扎曲坦5,10(口服，包括糯米紙囊劑型)?A麥角胺咖啡因IIB副作用：惡心、嘔吐、眩暈、嗜睡、胸痛、焦慮、感覺異常、精神萎靡和麥角胺類中毒。禁忌癥：心血管和腦血管病、Raynaud病、高血壓、腎功能不全、妊娠期、哺乳期等。第37頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四偏頭痛的治療預防治療目的：減少頭痛發(fā)展頻率及頭痛程度減輕頭痛發(fā)作所導致的功能損失增加對急性治療的反應第38頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四偏頭痛的治療預防治療-----指證總的來說，何時開始預防性治療并沒有普遍適用的指征，最重要的因素是患者生活質量受影響的程度，而非刻板地根據發(fā)作頻率或嚴重程度來決定。通常，存在以下情況時應與患者討論使用預防性治療：患者的生活質量、工作或學業(yè)嚴重受損（根據患者的判斷）；每月發(fā)作頻率在2次以上；急性藥物治療無效或患者無法耐受急性期治療；存在頻繁、長時間或令患者極度不適的先兆，或存在其它特殊類型的偏頭痛（偏頭痛性梗死、偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛）；連續(xù)3月每月使用急性期治療6-8次以上；偏頭痛發(fā)作持續(xù)72小時以上；患者傾向（盡可能少的發(fā)作）。第39頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四偏頭痛的治療預防治療-----策略長期性：如頭痛頻繁，伴難以區(qū)分的緊張型頭痛周期性：如月經性偏頭痛間斷性：如有明顯誘因誘發(fā)的頭痛，體育鍛煉，性行為第40頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四偏頭痛的治療預防治療-----藥物β受體阻滯劑：普萘洛爾，美托洛爾等；鈣離子通道阻滯劑：氟桂利嗪，維拉帕米等；抗癲癇藥物：丙戊酸鹽，托吡酯等；抗抑郁藥：阿米替林，文拉法辛，氟西汀等；其他：vitB2、輔酶Q10等第41頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四偏頭痛的治療預防治療-----藥物藥物日劑量mg推薦級別副作用禁忌癥美托洛爾50-200A常見：心動過緩、低血壓、嗜睡、無力、運動耐量降低；少見（<1%發(fā)生率）：失眠、噩夢、陽痿、抑郁、低血糖哮喘、心衰、房室傳導阻滯、心動過緩；慎用于使用胰島素或降糖藥者普萘洛爾40-240A比索洛爾5-10B氟桂利嗪5-10A常見：嗜睡、體重增加；少見：抑郁、錐體外系癥狀抑郁、錐體外系癥狀丙戊酸500-1800A惡心、體重增加、嗜睡、震顫、脫發(fā)、肝功能異常肝病托吡酯25-100A共濟失調、嗜睡、認知和語言障礙、感覺異常、體重減輕對有效成分或磺酰胺過敏加巴噴丁1200-2400B惡心、嘔吐、抽搐、嗜睡、共濟失調、眩暈加巴噴丁過敏阿米替林50-100B口干、嗜睡，體重增加青光眼、前列腺瘤萘普生250-500bidB阿司匹林300B坎地沙坦16B賴諾普利20B鎂鹽24mmolB核黃素400B輔酶Q10300B二甲麥角新堿4-12每6月停用B常見：惡心、眩暈、失眠；少見：腹膜后纖維變性高血壓，冠脈供血不足、動脈病、胃潰瘍、肝或腎功能衰竭第42頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四相關偏頭痛預防性治療藥物與皮層興奮性/CSD的關系

？第43頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四AEDs對CSD的影響AEDsLTG,VPA和TPM分別在先兆性和非先兆性偏頭痛預防治療中有重要作用，同樣二者