生物藥劑與藥動學-第六章

藥物體內(nèi)ADME過程

自由型藥物

結(jié)合型藥物組織Bindingandstorage給藥部位肝等Biotransformation靶器官SitesofactionAbsorptionDistribution代謝物MetabolismExcretion循環(huán)系統(tǒng)第一頁，共27頁。藥物排泄排泄(Excretion)

含義:指藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。

第二頁，共27頁。藥物排泄藥物的作用：一方面取決于藥物的劑量和吸收速度，另一方面也取決于藥物的體內(nèi)清除（代謝和排泄）速度。

藥物排泄：是藥物自體內(nèi)消除的一種形式。

當藥物的排泄速度增大時，血中藥物量減少，以致不能產(chǎn)生藥效；當藥物由于相互作用或疾病等因素的影響，排泄速度減慢時，血中藥物量增大。此時如不調(diào)整劑量，往往會產(chǎn)生副作用，甚至出現(xiàn)中毒現(xiàn)象。因此，藥物排泄速度是直接影響血中藥物量的重要因素，與藥效、藥效維持時間和毒副作用密切相關(guān)。第三頁，共27頁。藥物排泄途徑２、膽汁排泄

肝腸循環(huán)３、乳腺排泄１、腎排泄腎小球濾過腎小管主動分泌腎小管被動重吸收藥物排泄４、其他汗腺、呼吸、唾液、淚水第四頁，共27頁。腎是機體藥物排泄及其代謝的最重要器官。

第1節(jié)藥物的腎排泄Excretion生物藥劑學第6章藥物排泄藥物腎排泄模式圖6-2腎的基本機構(gòu)是腎單位：特點：人的左右腎分別有100萬～200萬個腎單位。基本組成成分是：腎小球和腎小管（近曲小管、髓袢和遠曲小管）。

其中：集合管不包括在腎單位內(nèi)，但其功能上與遠曲小管密切相關(guān)，共同參與尿的生成。

腎單位的功能是：排泄體內(nèi)代謝廢物和外來物質(zhì)，保持水分和電解質(zhì)平衡。

腎小球每分鐘可接受并濾過120ml血漿。濾過液進入腎小管，大部分水分被重新吸收，只有1～2ml以尿液排出。藥物的腎排泄是腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收三者綜合作用的結(jié)果。假設(shè)藥物的重吸收分數(shù)為FR，總排泄率為：排泄率=（1-FR）[濾過率+分泌率]第五頁，共27頁。一、藥物的腎排泄

(一)腎小球的濾過

1.血液由入球小動脈進人腎小球

2.腎的入球小動脈的口徑大于出球小動脈

3.血液由入球小動脈進入腎時4.只有未結(jié)合的藥物才可以從腎小球濾過5.血漿中的水和小分子物質(zhì)均被濾入腎小囊腔，成為腎小球濾過液或稱原尿。腎小球毛細血管內(nèi)皮極薄，其上有很多直徑約6～10μm的小孔，通透性高；兩腎的腎單位總數(shù)約有150萬個，腎毛細血管壁的總面積在1.6㎡上，濾過面積大。腎小球毛細血管的較高壓力超過血漿膠體滲透壓和囊內(nèi)壓對抗的壓力，為一種加壓過濾。流經(jīng)腎小球的血漿（含白蛋白等高分子物質(zhì)外的溶質(zhì)和藥物），約有1／5透過腎小球的毛細血管壁形成濾液（原尿），進入腎小球的囊腔，腎小球濾過作用的速度快、量多，每天的濾過量大約可達

180L1.相對分子質(zhì)量小于2000g/mol的小分子藥物比較容易濾過。2.分子量＜70000、水溶性藥物容易濾過。3.腎小球濾過作用的大小是用腎小球濾過率（GFR）表示的，直接測定GFR值有困難，但可藉給予適宜的物質(zhì)測定，由該化合物的清除率來計算腎小球濾過率。菊粉是較理想的測定物質(zhì)，它是分子量約5000的水溶性果糖聚合物，能自由地由腎小球濾出，既不被腎小管分泌又不被腎小管重吸收，不代謝也不貯積在腎，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，無毒，該化合物不影響過濾速率，且易測定。由于單位時間內(nèi)尿中該物質(zhì)的數(shù)量必然恰由濾過的含有該數(shù)量物質(zhì)的血漿體積所提供，這時菊粉的清除率與血漿腎小球濾過率相等。靜脈注射菊粉溶液分布均勻后，設(shè)血漿中菊粉的濃度為Pin，腎小球每分鐘濾過血漿容積為GFR，則每分鐘濾過的菊粉量=Pin×（GFR），設(shè)尿中菊粉濃度Uin，每分鐘排尿體積V，每分鐘內(nèi)從尿中排出的菊粉量為Uin×V，則：單位時間內(nèi)尿中菊粉的數(shù)量必然與恰由濾過的含有該物質(zhì)的血漿體積所提供，即：Pin×GFR＝Uin×VGFR＝Uin×V／PinGFR：為腎小球濾過率因此，菊粉的清除率等于血漿腎小球濾過率。第六頁，共27頁。一、藥物的腎排泄

(二)意義：1.在正常成年男子約為125ml／min，婦女大約低10％，疾病狀態(tài)，如：腎功能不全時，GFR↘

2.藥物的GFR＜菊粉的清除率，表明有腎小管重吸收，如：尿素78ml/min。3.藥物的GFR＞菊粉的清除率，表明有腎小管主動分泌，如：肌肝175ml/min。菊粉的清除率可作為人和動物腎小球濾過率的客觀指標。第七頁，共27頁。一、藥物的腎排泄

(二)腎小管的重吸收

1.人體每天流過腎的血液約1700～1800L，其中由腎小球濾過的約170～180L（120～130ml／min），人體血液中液體部分的血漿只有3L，若濾過的液體全部作為尿而排泄出體外，則可立即陷入脫水狀態(tài)。而人體每日尿量約1.5L左右，可見濾過的水的絕大部分（約99％）被重吸收。

第八頁，共27頁。一、藥物的腎排泄

(二)腎小管的重吸收2、腎小管上皮細胞膜也是由脂質(zhì)膜構(gòu)成的，腎小管重吸收和消化道系統(tǒng)的吸收一樣，也有主動重吸收和被動重吸收兩種，身體必需物質(zhì)如葡萄糖等，雖然被腎小球大量濾過，但在近曲小管處由主動轉(zhuǎn)運幾乎被全部重吸收。

一般來說，藥物都是異物，在腎小管中主要是由被動重吸收返回體內(nèi)。這種被動重吸收與藥物的脂溶性、pka、尿的pH和尿量有密切關(guān)系。（1）藥物的脂溶性脂溶性↗重吸收率↗；濃度梯度↗重吸收率↗一些季胺類藥物脂溶性很小，幾乎不被重吸收，能迅速自尿中排泄。

（2）尿液pH值與藥物的pKa對重吸收的影響。大多數(shù)弱酸性、弱堿性藥物在腎小管中的重吸收易受尿的pH和藥物pKa的影響。對弱酸來說，pH↗,[A-]↗,重吸收↘，腎清除率↗。因為弱酸或弱堿的分子型藥物容易從腎小管擴散重吸收返回腎小管細胞。所以，酸化作用可增加pKa在中性范圍的弱酸的重吸收。如：水楊酸的pKa=3.0，在pH7.4時，電離度大于99.9％，在pH=5.0時，仍有99％電離，因此，假定將腎小管中的尿酸化到pH=5.0時，水楊酸的離子化程度仍然很高，但其重吸收的速度卻大大增加，排泄量減少。因此，酸性尿?qū)λ畻钏岬呐判共焕?，而堿性尿能促進水楊酸的排泄。第九頁，共27頁。一、藥物的腎排泄

(二)腎小管的重吸收2、腎小管上皮細胞膜也是由脂質(zhì)膜構(gòu)成的，腎小管重吸收和消化道系統(tǒng)的吸收一樣，也有主動重吸收和被動重吸收兩種，身體必需物質(zhì)如葡萄糖等，雖然被腎小球大量濾過，但在近曲小管處由主動轉(zhuǎn)運幾乎被全部重吸收。

再如：碳酸氫鈉解救巴比妥類藥物中毒，就是由于提高了尿的PH，減少巴比妥類未解離型分子從而抑制了重吸收，促使大量排泄。只有pKa介于3～7.5非極性酸性藥物，其腎清除率與尿pH變化密切相關(guān)。pKa介于6～12非極性堿性藥物的重吸收變化大，其腎清除率可隨尿pH值的變化而波動。尿液pH對弱堿性藥物去甲麻黃堿累積尿排泄量的影響去甲麻黃堿尿泌量(mg)時間（h)酸性尿pH4.9～5.3正常尿堿性尿(pH7.8～8.2)第十頁，共27頁。一、藥物的腎排泄

(二)腎小管的重吸收

（3）尿量大部分藥物在腎小管中的重吸收是被動轉(zhuǎn)運，符合一級速度過程，其重吸收的速率依賴于腎小管內(nèi)液的藥物濃度。尿量增加時，藥物在尿液中濃度下降，減少重吸收，尿量減少時，藥物濃度增大而重吸收量也增多。隨著尿量的增加，清除率相應(yīng)增大，重吸收下降。第十一頁，共27頁。一、藥物的腎排泄

(二)腎小管的重吸收苯巴比妥中毒解救辦法1)用滲透性利尿藥尿素或甘露醇增加利尿作用2)靜滴碳酸氫鈉或乳酸鈉使苯巴比妥離子化,從細胞內(nèi)向細胞外轉(zhuǎn)運，使血中藥物濃度增加，減少藥物向中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)運，與此同時，使尿液堿化,腎小管重吸收量減少，尿排泄增加，可使苯巴比妥中毒昏迷時間縮短2／3左右。第十二頁，共27頁。一、藥物的腎排泄

(三)腎小管的主動分泌1.機制:腎小管的主動分泌是將藥物轉(zhuǎn)運至尿中排泄,是主動轉(zhuǎn)運過程。

2.可轉(zhuǎn)運的藥物類型：有機弱酸性或弱堿性藥物，如對氨基馬尿酸等有機弱酸、胍和膽堿類有機弱堿等。3.腎小管主動分泌的意義：可以解釋某些藥物盡管血漿蛋白結(jié)合率高，不經(jīng)過肝代謝也很快被消除。血漿蛋白結(jié)合率不影響腎小管分泌速度，是由于未結(jié)合型藥物轉(zhuǎn)運后，結(jié)合型藥物能很快解離之故。4.腎小管分泌具有如下特征：1、需載體參與；2、需能量；可受ATP酶抑制劑：二硝基酚（DNP）抑制；3、逆濃度梯度；4、存在競爭性抑制作用；5、有飽和現(xiàn)象：當血藥濃度↗，腎小管分泌量↗將達到特定值，該值被稱為腎小管的飽和分泌量。6、血漿蛋白結(jié)合率一般不影響腎小管分泌速度，因未結(jié)合型藥物主動轉(zhuǎn)運后，結(jié)合型藥物能很快解離。第十三頁，共27頁。一、藥物的腎排泄

(三)腎小管的主動分泌5.類型:

1)陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（有機酸分泌機制）2)陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（有機堿分泌機制）

3)兩性電解質(zhì)4)藥泵機制（P-糖蛋白參與）（１）代表性物質(zhì)：

對氨基馬尿酸PAH，因此又稱為PAH系統(tǒng)，通過這種系統(tǒng)分泌的藥物有磺胺類、馬尿酸類、酰胺類、噻嗪類、雜環(huán)羧酸類、烯醇類等。（2）這種轉(zhuǎn)運機制具有以下幾個特點：a．需要能量，可受二硝基苯酚（DNP）的抑制；b．可以從低濃度向高濃度反向轉(zhuǎn)運，甚至有的藥物只需通過一次腎血液循環(huán)，就可以將藥物幾乎全部從血漿中清除；C．通過該機制轉(zhuǎn)運的有機酸有競爭性抑制；d．若逐漸增高血漿中濃度時，藥物轉(zhuǎn)運量將達到恒定值，即為腎小管分泌的飽和轉(zhuǎn)運量。如：丙磺舒與轉(zhuǎn)運載體的親和力較大，能抑制多種陰離子的分泌；能阻斷青霉素的腎小管分泌，從而延長其在體內(nèi)作用的持續(xù)時間。許多有機胺類化合物，在生理條件下呈陽離子狀態(tài)，可通過近曲小管處主動分泌，使其在尿液中的排泄速度增加。如：煙酰胺的代謝產(chǎn)物N一甲基煙酰胺；嗎啡的代謝產(chǎn)物二羥基嗎啡，排泄量都大于腎小球濾過量。這種陽離子轉(zhuǎn)運機制與陰離子轉(zhuǎn)運機制一樣，須供應(yīng)機體能量，能逆濃度遞度轉(zhuǎn)運，也能出現(xiàn)競爭性轉(zhuǎn)運抑制和轉(zhuǎn)運量的飽和現(xiàn)象，但與陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)并無直接的抑制關(guān)系。去甲腎上腺素、多巴胺、維生素B6、肌肝等腎小管分泌具有有機酸和有機堿的雙重轉(zhuǎn)運，既可被陰離子轉(zhuǎn)運抑制劑丙磺舒所抑制，亦可被陽離子轉(zhuǎn)運抑制劑花青863和妥拉蘇林所抑制。P-糖蛋白將藥物從基底膜轉(zhuǎn)運到頂側(cè)膜向小管液中轉(zhuǎn)運。第十四頁，共27頁。一、藥物的腎排泄

(四)影響藥物腎排泄的因素：1、蛋白結(jié)合率2、尿量3、藥物pKa與脂溶性4、尿液pH值

酸化尿（NH4Cl）弱酸性藥物排泄↓弱堿性藥物排泄↑

堿化尿(NaHCO3)弱酸性藥物排泄↑弱堿性藥物排泄↓第十五頁，共27頁。一、藥物的腎排泄

(五)腎清除率1、含義：各種不同藥物通過腎排泄而被清除的情況差別是很大的。為了解腎對各種藥物由腎排泄被清除的功能，常用腎清除率renalclearance，CIr定量描述藥物通過腎的排泄效率。腎清除率代表在一定時間內(nèi)（通常以每分鐘為單位）腎能使多少容積（通常以毫升為單位）的血漿中該藥物清除的能力。如腎對某藥物清除能力強時，表示有較多血漿中的該藥物被清除掉。

腎清除率可能反映藥物排泄的機理。若一個藥物腎小球濾過而沒有腎小管分泌或者吸收，腎清除率的正常值為125ml/min，低于此值表示有腎小球濾過和腎小管重吸收兩個過程；高于此值時表示有腎小管分泌作用參與，故腎清除率應(yīng)為：式中CLr為腎清除率，U為代表某藥物在每毫升尿中含量，V為每分鐘的尿量，則每分鐘從尿中排出該藥物的量為U·V，除以該藥物在每毫升血漿中的含量P，就得到腎每分鐘清除了CLr毫升的該藥物。簡言之，腎清除率就是指每單位時間內(nèi)從腎排出的某一藥物的總量對當時血漿中這一藥物濃度的比值，即U·V／P。其特點是：把每單位時間排出的尿量（V）、尿中某一藥物的濃度（U）和血漿中所含該藥物的濃度(P）三者結(jié)合起來考慮，而不是單憑其中任一個數(shù)值。其原因在于尿中的藥物主要來源于血漿，在每一單位時間內(nèi)，隨尿排出的每一種藥物的總量（U·V），不僅決定于腎的功能，還受血漿中該藥物的濃度影響。如果血漿中所含該藥物濃度高，則該藥物在單位時間內(nèi)由腎排出的總量將較多；反之，排出總量較少。第十六頁，共27頁。一、藥物的腎排泄

(六)血液透析血液透析，又稱“人工腎”治療，用于腎功能衰竭時從病人血液中人為地將廢物透析出來。該過程中血液流經(jīng)離子溶液環(huán)境的半透膜，含氮廢物以及某些藥物從血液中透析出來。因此，血透是腎衰病人進行藥物排泄的重要途徑。該技術(shù)對于符合下列條件的藥物有重要意義：①有較好的水溶性；②與血漿蛋白結(jié)合不緊密；③分子量低（小于500）；④分布容積小。第十七頁，共27頁。

生物藥劑學第2節(jié)藥物的膽汁排泄藥物及其代謝物除了主要為尿排泄外，通過膽汁排泄也是主要的消除途徑。第6章藥物排泄機體中重要的藥物如維生素A、D、E、B12，性激素、甲狀腺素及這些藥物的代謝產(chǎn)物從膽汁中的排泄非常顯著，同樣對機體為異物的某些環(huán)境化合物、藥物及食品附加劑，膽汁排泄也發(fā)揮了很大作用，因此，膽汁排泄對藥物的血藥濃度、藥物療效的強度及持續(xù)時間無疑有重要的影響。第十八頁，共27頁。二、藥物的膽汁排泄

(一)藥物膽汁排泄的過程與特性1.機制膽汁是由肝細胞不斷生成的，生成后由肝管流出，經(jīng)膽總管流至十二指腸，或由肝管轉(zhuǎn)運入膽囊管而貯存于膽囊，當消化時再由膽囊排出至十二指腸上部。藥物向膽汁轉(zhuǎn)運機制可分為被動擴散和主動轉(zhuǎn)運。成年人一晝夜分泌的膽汁約800～1000ml。藥物從血液向膽汁排泄時，首先由血液進入肝細胞并繼續(xù)向毛細膽管轉(zhuǎn)運。2.藥物性質(zhì)分子量大?。?00～5000）極性高3.藥物從膽汁中消除形式（1）原形藥物（2）葡萄糖醛酸結(jié)合物（3）谷胱甘肽結(jié)合物第十九頁，共27頁。二、藥物的膽汁排泄

(二)

舉例1.膽汁排泄的被動擴散2.膽汁排泄的主動分泌血液中的藥物向膽汁被動擴散轉(zhuǎn)運有兩種途徑：一種為藥物通過細胞膜小孔進行擴散；另一種是藥物在膜的脂質(zhì)部分擴散。肝細胞膜和肝內(nèi)的竇狀隙的內(nèi)壁上都有許多微孔，藥物透過這種微孔的速度受分子量大小影響，藥物膽汁排泄的多少，其極性是重要的影響因素；當有極性強的基團存在時，藥物的膽汁排泄量就較多。利福霉素（rifamycin）是膽汁排泄顯著的藥物，所以不能充分向體內(nèi)組織轉(zhuǎn)運，口服時這種傾向更加顯著。但只要把利福霉素的結(jié)構(gòu)適當改變，使其極性減小，膽汁排泄就發(fā)生明顯變化。許多研究者合成了各種衍生物，結(jié)果認為，利福平膽汁排泄量較少，口服能達到預期療效。藥物葡萄糖醛酸結(jié)合物等代謝物的排泄途徑主要是膽汁排泄。藥物及其代謝物的分子量也是膽汁排泄的重要影響因素，通常分子量大的藥物易從膽汁排泄。藥物及其代謝物的分子量應(yīng)該在325±50以上,而且藥物及其代謝物本身有一定的極性膽汁排泄量就較多,至少在給藥量的10%以上。分子量在500左右的藥物有較大的膽汁排泄率。然而，分子量過大時膽汁排泄也很難。如：甘露醇、蔗糖、菊粉。肝細胞至少存在5個轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：1、有機酸（對氨基馬尿酸、磺溴酞、青酶素、丙磺舒、酚紅、噻嗪類藥物等）2、有機堿（普魯卡因酰胺、紅霉素等）3、中性化合物（強心苷、甾體激素等）4、膽酸及膽汁酸鹽5、重金屬（鉛、鎂、汞、銅、鋅、等）這種機制的特點也有：①存在飽和現(xiàn)象；②能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運；③與相同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的藥物共存時將出現(xiàn)競爭性抑制；④受代謝抑制劑的抑制。第二十頁，共27頁。二、藥物的膽汁排泄

(三)腸肝循環(huán)1.含義：腸肝循環(huán)（enterohepaticcycle）是指在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動期間重新被吸收返回肝門靜脈血的現(xiàn)象。有腸肝循環(huán)的藥物在體內(nèi)能停留較長時間。如：格魯米特、已烯雌酚、洋地黃毒苷、氨芐青霉素、卡馬西平、氯霉素、吲哚美辛、螺內(nèi)酯等藥物口服后都存在腸肝循環(huán)。有腸肝循環(huán)的藥物，在腎尚未將藥物最后從體內(nèi)排出之前，膽道分泌和腸道重吸收將是繼續(xù)進行的。有時腸肝循環(huán)使藥物在體內(nèi)長時間存留，而且總藥量的相當一部分都進入腸肝循環(huán)內(nèi)。一些強心苷類藥物屬于這種類型，其中有的多至20％藥物存在于腸肝循環(huán)中，而且從糞便中排出的藥物量（即不被重吸收部分）與尿中出現(xiàn)的一樣多。地高辛靜注后，57％～80％的原藥由腎排泄，而20％～30％被代謝，6％進入腸肝循環(huán)。又如洋地黃毒苷的膽汁排泄更多，其大部分被腸重吸收入腸肝循環(huán)。認為這是洋地黃毒苷生物半衰期長的原因之一。2.特點：有的藥物的血藥濃度有時會出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。第二十一頁，共27頁。二、藥物的膽汁排泄

(三)腸肝循環(huán)1.原因：由于藥物的葡萄糖醛酸結(jié)合物排泄到腸道后，受到飲食和酶解過程的影響，轉(zhuǎn)化成原型藥物，使脂溶性變大，重吸收入血循環(huán)。2.對療效的影響1、延效（在體內(nèi)能停留較長時間）2、毒副作用↗，如：氟滅酸的腸肝循環(huán)可導致胃腸潰瘍。這類藥物若與某些藥物合用或變更制劑工藝或病理原因，使腸肝循環(huán)情況發(fā)生變化，立即會影響到藥效及毒性。第二十二頁，共27頁。第3節(jié)藥物的其他排泄途徑乳汁、唾液、肺、汗腺生物藥劑學第6章藥物排泄第二十三頁，共27頁。三、藥物的其他排泄途徑

(一)

藥物從乳汁排泄大多藥物能從乳汁排出，并能在乳汁中測出藥物濃度。一般藥物在乳汁