細(xì)胞分化與基因表達(dá)調(diào)控1

第一節(jié)細(xì)胞分化?細(xì)胞分化即細(xì)胞后代在形態(tài)，結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生差異變化的過(guò)程。?每個(gè)人的一生中都在進(jìn)行著細(xì)胞分化。?細(xì)胞分裂的不對(duì)稱(chēng)性和細(xì)胞間的相互作用是細(xì)胞分化的兩個(gè)基本機(jī)制。4/4/20231第一頁(yè)，共43頁(yè)。細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果。分化細(xì)胞的基因組中所表達(dá)的基因大致可分為兩種基本類(lèi)型：持家基因(house-keepinggenes)：又稱(chēng)管家基因；組織特異性基因(tissue-specificgenes)：又稱(chēng)奢侈基因（luxurygene).4/4/20232第二頁(yè)，共43頁(yè)。一、細(xì)胞全能性?全能性：一個(gè)細(xì)胞可分化為機(jī)體的所有細(xì)胞，形成一個(gè)性個(gè)體。如受精卵、植物細(xì)胞等。–干細(xì)胞–多能干細(xì)胞–單能干細(xì)胞（祖細(xì)胞）?成熟動(dòng)物細(xì)胞不具備全能性。–60年代的爪蟾和80年代小鼠的核移殖，90年代末多利羊的誕生都證明了分化細(xì)胞具有完整的DNA。4/4/20233第三頁(yè)，共43頁(yè)。全能細(xì)胞胚泡原生殖細(xì)胞（多潛能的）4/4/20234第四頁(yè)，共43頁(yè)。4/4/20235第五頁(yè)，共43頁(yè)。二、細(xì)胞分化的機(jī)理（一）細(xì)胞分裂的不對(duì)稱(chēng)性?卵細(xì)胞具有極性，細(xì)胞核靠近北極（動(dòng)物極）–北極或動(dòng)物極：極體釋放的部位；–南極或植物極：母體物質(zhì)主要儲(chǔ)存在植物極?動(dòng)物卵細(xì)胞中有大量呈非均勻分布的mRNA；?卵裂后細(xì)胞質(zhì)的特性決定了子細(xì)胞核分化命運(yùn)4/4/20236第六頁(yè)，共43頁(yè)。（二）細(xì)胞間的相互作用1、胚胎誘導(dǎo)：胚胎發(fā)育過(guò)程中，一部分細(xì)胞影響相鄰細(xì)胞向一定方向分化。2、分化抑制：分化成熟的細(xì)胞可以產(chǎn)生抑素，抑制相鄰細(xì)胞發(fā)生同樣的分化。3、細(xì)胞數(shù)量效應(yīng)4、細(xì)胞外基質(zhì)的影響5、激素的作用如昆蟲(chóng)的保幼激素和脫皮激素。4/4/20237第七頁(yè)，共43頁(yè)。（三）細(xì)胞核與細(xì)胞分化1、染色體結(jié)構(gòu)的變化1）基因刪除：原生動(dòng)物、昆蟲(chóng)、甲殼動(dòng)物。2）基因擴(kuò)增：果蠅多線(xiàn)染色體。3）基因重排：免疫球蛋白基因（106~108種抗體）4）DNA的甲基化與染色質(zhì)異化：胞嘧啶的甲基化使基因失活。4/4/20238第八頁(yè)，共43頁(yè)。

2、基因與細(xì)胞分化?無(wú)論是母體mRNA的作用還是細(xì)胞間的相互作用，其結(jié)果是啟動(dòng)特定基因的表達(dá)。?根據(jù)對(duì)果蠅、家蠶等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究表明：卵受精后，首先表達(dá)的是母體基因；母體基因的產(chǎn)物是轉(zhuǎn)錄因子，控制其它基因的表達(dá)。4/4/20239第九頁(yè)，共43頁(yè)。三、轉(zhuǎn)分化與再生1、轉(zhuǎn)分化：

去分化（脫分化）：2、再生：指生物的器官損傷后，剩余的部分長(zhǎng)出與原來(lái)形態(tài)功能相同的結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象，廣義來(lái)看再生是生命的普遍現(xiàn)象，從分子、細(xì)胞到組織器官都具有再生現(xiàn)象?生理性再生：即細(xì)胞更新，如人的紅細(xì)胞。?修復(fù)性再生：壁虎的尾、蠑螈的斷肢、螃蟹的肢?無(wú)性繁殖：4/4/202310第十頁(yè)，共43頁(yè)。第二節(jié)癌細(xì)胞4/4/202311第十一頁(yè)，共43頁(yè)。腫瘤細(xì)胞：動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)失控而無(wú)限增殖的細(xì)胞。惡性腫瘤：具有轉(zhuǎn)移能力的腫瘤。癌是惡性腫瘤的通稱(chēng)。4/4/202312第十二頁(yè)，共43頁(yè)。?腫瘤（tumor）在致瘤因素作用下，細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生。?良性腫瘤：生長(zhǎng)緩慢，與周?chē)M織邊界明顯。?惡性腫瘤：癌癥(cancer)，生長(zhǎng)快、具有遷移性。?腫瘤組織由實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分構(gòu)成，實(shí)質(zhì)是腫瘤細(xì)胞，間質(zhì)由結(jié)締組織和血管組成。4/4/202313第十三頁(yè)，共43頁(yè)。一、癌細(xì)胞的形態(tài)特征?核質(zhì)比顯著高于正常細(xì)胞，可達(dá)1:1；?出現(xiàn)巨核、雙核或多核，染色體呈非整倍數(shù)；?線(xiàn)粒體表現(xiàn)為不同的多型性、腫脹、增生；?細(xì)胞骨架紊亂；?細(xì)胞表面特征改變，產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗體。4/4/202314第十四頁(yè)，共43頁(yè)。二、生理特征細(xì)胞生長(zhǎng)與分裂失去控制具有侵潤(rùn)性和擴(kuò)散性細(xì)胞間相互作用改變蛋白表達(dá)譜系或蛋白活性改變mRNA轉(zhuǎn)錄譜系改變體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞特征：?jiǎn)适Ы佑|抑制。正常細(xì)胞生長(zhǎng)到彼此相互接觸時(shí)，其運(yùn)動(dòng)和分裂活動(dòng)將會(huì)停止，即所謂接觸抑制。癌細(xì)胞失去運(yùn)動(dòng)和分裂的接觸抑制，在培養(yǎng)基上可形成細(xì)胞克隆。4/4/202315第十五頁(yè)，共43頁(yè)。4/4/202316第十六頁(yè)，共43頁(yè)。（轉(zhuǎn)移）4/4/202317第十七頁(yè)，共43頁(yè)。三、腫瘤形成的內(nèi)因惡性腫瘤的形成往往涉及多個(gè)基因的改變。癌癥是由攜帶遺傳信息的DNA的病理變化而引起的疾病。與遺傳病不同，癌癥主要是體細(xì)胞DNA突變，而不是生殖細(xì)胞DNA突變。4/4/202318第十八頁(yè)，共43頁(yè)。（一）（原）癌基因?是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，在進(jìn)化上高度保守?當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過(guò)度增殖，從而形成腫瘤。?原癌基因的產(chǎn)物主要包括：–①生長(zhǎng)因子，–②生長(zhǎng)因子受體，–③信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，–④細(xì)胞周期蛋白，–⑤細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，–⑥轉(zhuǎn)錄因子。4/4/202319第十九頁(yè)，共43頁(yè)。癌基因：是控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的正?；虻囊环N突變形式，能引起正常細(xì)胞癌變。4/4/202320第二十頁(yè)，共43頁(yè)。4/4/202321第二十一頁(yè)，共43頁(yè)。（二）抑癌基因?抑癌基因的作用：抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞遷移。?抑癌基因的突變是隱性的。4/4/202322第二十二頁(yè)，共43頁(yè)。?抑癌基因的產(chǎn)物主要包括：①轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子：如Rb、p53；②負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子：如WT；③周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制因子(CKI)，如p21；④rasGTP酶活化蛋白：如NF-1；⑤DNA修復(fù)因子：如BRCA1、BRCA2；⑥磷酸脂酶：如PTEN；⑦細(xì)胞粘附分子：如DCC。4/4/202323第二十三頁(yè)，共43頁(yè)。4/4/202324第二十四頁(yè)，共43頁(yè)。（三）腫瘤的發(fā)生原癌基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，導(dǎo)致基因的過(guò)表達(dá)，或產(chǎn)物蛋白活性增強(qiáng)，使細(xì)胞過(guò)度增殖，形成腫瘤。人的二倍體細(xì)胞中抑癌基因有兩個(gè)拷貝，只要其中一個(gè)拷貝正常，便可保持正常的調(diào)控作用；如果兩個(gè)拷貝都失活，才能引起細(xì)胞增殖的失控。癌癥的發(fā)生往往涉及多個(gè)基因的改變。4/4/202325第二十五頁(yè)，共43頁(yè)。4/4/202326第二十六頁(yè)，共43頁(yè)。第三節(jié)真核細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控4/4/202327第二十七頁(yè)，共43頁(yè)。4/4/202328第二十八頁(yè)，共43頁(yè)?；虮磉_(dá)的調(diào)控1染色體水平上的調(diào)控2轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)控3轉(zhuǎn)錄后加工的調(diào)控4運(yùn)輸過(guò)程的調(diào)控5翻譯水平上的調(diào)控6翻譯后修飾加工的調(diào)控7蛋白質(zhì)活性的調(diào)控4/4/202329第二十九頁(yè)，共43頁(yè)。一、轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)控4/4/202330第三十頁(yè)，共43頁(yè)。不同基因上游的調(diào)節(jié)因子4/4/202331第三十一頁(yè)，共43頁(yè)。4/4/202332第三十二頁(yè)，共43頁(yè)。同源(異型)域(homeodomain):螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋4/4/202333第三十三頁(yè)，共43頁(yè)。鋅指結(jié)構(gòu)4/4/202334第三十四頁(yè)，共43頁(yè)。亮氨酸拉鏈4/4/202335第三十五頁(yè)，共43頁(yè)。4/4/202336第三十六頁(yè)，共43頁(yè)。二、轉(zhuǎn)錄后加工的調(diào)控4/4/202337第三十七頁(yè)，共43頁(yè)。肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白：dystrophin剪接4/4/202338第三十八頁(yè)，共43頁(yè)。隨機(jī)剪接跨基因的剪接4/4/202339第三十九頁(yè)，共43頁(yè)。4/4/202340第四十頁(yè)，共43頁(yè)。三、翻譯水平的調(diào)控（一）mRNA的細(xì)胞質(zhì)定位控制mRNA在細(xì)胞質(zhì)中定位的信息位于3’UTR。微管和微絲與細(xì)胞中特定部位的mRNA的聚集有一定關(guān)系。4/4/202341