雙膦酸鹽類藥物的臨床應(yīng)用

雙膦酸鹽類藥物的臨床應(yīng)用第1頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps的定義Bps是無機(jī)的焦磷酸鹽（PPi）的有機(jī)的類似物，是以兩個(gè)P-C鍵連接在同一碳原子上而形成的以P-C-P為特征的有機(jī)化合物。第2頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps的分類根據(jù)抗骨吸收強(qiáng)度及分子結(jié)構(gòu)可分為兩類：含氮的雙膦酸鹽（N-Bps）:帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸非含氮的雙膦酸鹽（NN-Bps）：依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉第3頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps的合成歷史1865年：第一次由德國化學(xué)家合成；1968年：依替膦酸鹽合成；1969年：氯屈膦酸鹽合成；1978年：帕米膦酸鹽合成；第4頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三

焦磷酸鹽

OOOROOPOPOOPCPOOOORO

BPs和PPi的結(jié)構(gòu)比較

雙膦酸鹽第5頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps的名稱演變“二”和“雙”的問題

disphosphonates

二膦酸鹽國外1979年以前使用

bisphosphonates雙膦酸鹽國外1979年以后使用

90年代以后，國際會(huì)議全用此名稱國內(nèi)至今沒有統(tǒng)一，雙膦酸鹽和二膦酸鹽混合使用“磷”和“膦”的問題

PPi

為無機(jī)的磷酸化物，故應(yīng)寫成“磷”字

Bps為有機(jī)的膦酸化物，故應(yīng)寫成“膦”字，而不能寫成“磷”字第6頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps發(fā)展史上的重大轉(zhuǎn)折側(cè)鏈中引入氨基側(cè)鏈中的氮原子至關(guān)重要一定范圍內(nèi)的側(cè)鏈長度側(cè)鏈中含有環(huán)狀結(jié)構(gòu)第7頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps發(fā)展史上的重大轉(zhuǎn)折R’

和R’’側(cè)鏈上各加入一個(gè)氯原子——氯屈膦酸鈉R’’側(cè)鏈上加入一個(gè)氨基——帕米膦酸鈉R’’側(cè)鏈碳鏈延長，含四個(gè)碳，再加入一個(gè)氨基——阿侖膦酸鈉R’’側(cè)鏈上引入含氮原子的吡啶環(huán)——利塞膦酸鈉R’’側(cè)鏈上引入含兩個(gè)氮原子的咪唑環(huán)——唑來膦酸鈉將帕米膦酸氨基上的氮二甲基化后形成奧帕膦酸鹽，在奧帕膦酸鹽的基礎(chǔ)上，在氮原子上引入一個(gè)飽和莛鏈——伊班膦酸鈉第8頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三OCH3OOPCPOOOHO

依替膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式第9頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三OCIOOPCPOOCIO

氯屈膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式第10頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三O(CH2)2OOPCPOOOHO

帕米膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式NH2第11頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三O(CH2)3OOPCPOOOHO

阿侖膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式NH2第12頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三OCH2OOPCPOOOHO

利塞膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式N第13頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三OCH2OOPCPOOOHO

唑來膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式NN第14頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三O(CH2)2OOPCPOOOHO

伊班膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式NCH3(CH2)4CH3第15頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps在生物醫(yī)學(xué)方面的發(fā)展簡史通用名稱上市時(shí)間上市國家代表產(chǎn)品生產(chǎn)廠家依替膦酸鈉１９７７年美國邦德林依膦成都制藥廠連云港正大天晴氯屈膦酸鈉１９８６年芬蘭迪蓋鈉骨膦哈藥人集團(tuán)芬蘭利拉斯藥廠帕米膦酸二鈉１９８９年瑞士博寧阿可達(dá)深圳海王諾華阿倫膦酸鈉１９９５年美國英國FOSMAX天可美國MERCK公司海南曼克星利塞膦酸鈉１９９６年美國Actonel唯善河南天方藥業(yè)伊班膦酸鈉１９９６年德國奧地利邦羅力艾本羅氏公司河北醫(yī)大生物唑來膦酸鈉２０００年加拿大天晴依泰Zometo正大天晴諾華第16頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps作用強(qiáng)度比較BPsThedataisfromtheAmericanAssociationforCancerResearch

EtidronateClodronatePamidronateRisedronateAlendronateIbandronateZoledronate11010010001000050000100000第17頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps的作用理化作用：與PPi類似抑制磷酸鹽的形成減緩磷酸鈣的溶解防止鈣鹽聚集抑制異位鈣化核醫(yī)學(xué)骨骼示蹤劑生物學(xué)作用：抑制骨吸收抗腫瘤作用抑制尿路結(jié)石和牙石的產(chǎn)生抑制異位鈣化第18頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps的作用機(jī)制在組織水平的作用機(jī)制對(duì)骨吸收的抑制主要是對(duì)骨重建或骨轉(zhuǎn)換的抑制，表現(xiàn)為骨密度的增高、骨生化指標(biāo)的下降骨密度增高大約于4%-8%骨吸收指標(biāo)最先下降，2個(gè)月達(dá)到最低水平，骨形成指標(biāo)出現(xiàn)稍晚，6個(gè)月時(shí)達(dá)到最低水平第19頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps的作用機(jī)制在細(xì)胞水平的作用機(jī)制Bps主要作用于進(jìn)行骨吸收的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞作用于破骨細(xì)胞：主要是抑制破骨細(xì)胞的活性、活化或誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡。作用于成骨細(xì)胞：主要通過成骨細(xì)胞間接作用于破骨細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞的活性，達(dá)到抗骨吸收的作用。第20頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps的作用機(jī)制在分子水平上的作用機(jī)制N-Bps抑制蛋白異戊烯化，通過甲羥戊酸鹽通道誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡NN-Bps代謝成ATP類似物質(zhì)及其他第21頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps的藥代動(dòng)力學(xué)吸收：口服Bps的吸收主要在胃腸道在動(dòng)物和人體都非常低，吸收率一般為1%左右分布：吸收后主要沉積于骨骼，不沉積于其他器官半衰期：在血漿期半衰期很短，為1小時(shí)在骨內(nèi)的半衰期很長，最長的可達(dá)10年排泄：主要通過腎臟排泄，且腎臟清除率很高

第22頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps的毒理學(xué)●Bps對(duì)機(jī)體毒性很低●無致畸、致突變和致癌作用●對(duì)生長發(fā)育期的動(dòng)物和生長期兒童的骨骼毒性作用主要表現(xiàn)在長骨干骺端成棒狀畸形，骨質(zhì)硬化●對(duì)骨骼以外的器官和組織的毒性，最快發(fā)生變化的是腎臟●口服N-Bps可引起胃腸道炎癥性改變●

Bps的急性毒性反應(yīng)是低鈣血癥●有些Bps（帕米和唑來）可引起ONJ（下頜骨壞死）

第23頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三Bps的臨床應(yīng)用●高鈣血癥●惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛●骨質(zhì)疏松癥●

Paget病●異位鈣化●成骨不全●高雪氏病●骨性關(guān)節(jié)炎●骨纖維異常增殖癥●原發(fā)性高草酸鹽血癥●骨血管瘤

第24頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三●抑制骨吸收，提高骨密度●抑制骨痛●降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

BPS治療骨質(zhì)疏松的療效第25頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三●使用阿侖膦酸鈉3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱、髖部和腕部骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約50%，降低無脊柱骨折史者脊柱骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約48%●使用伊班膦酸鈉3年以上能降低脊柱骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約50%●使用利塞膦酸鈉3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約41-49%和非脊柱骨折發(fā)生率36%●使用唑來膦酸3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約65%和非脊柱骨折發(fā)生率53%

BPS治療骨質(zhì)疏松的療效第26頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三

《防治骨質(zhì)疏松中國白皮書》主編上海華東醫(yī)院朱漢民教授指出：

BPS是一類治療骨質(zhì)疏松提高骨強(qiáng)度的藥物，同時(shí)也具有抑制異位鈣化的作用，在治療骨質(zhì)疏松癥的長期應(yīng)用中有助于阻止骨質(zhì)增生，抑制骨痛

BPS溶化骨質(zhì)增生的作用第27頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三

中南大學(xué)湘雅一醫(yī)院李康華、雷光華教授在《中國微創(chuàng)與骨科雜志》上發(fā)表的《骨質(zhì)疏松與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性研究進(jìn)展》指出：雖然OP和OA還沒有被清楚的闡明，但臨床治療研究表明——對(duì)OP治療有效的藥物被認(rèn)為對(duì)OA同樣有效，對(duì)于OP合并OA的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)選用對(duì)兩者均有利的方法，例如維生素D和雙膦酸鹽BPS溶化骨質(zhì)增生的作用第28頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三各種Bps的具體適應(yīng)癥批復(fù)依替膦酸鹽：（國外）Paget病、異位鈣化、高鈣血癥（國內(nèi)）Paget病、異位鈣化、高鈣血癥、骨質(zhì)疏松癥氯屈膦酸鹽：（國外）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛（國內(nèi)）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛帕米膦酸鹽：（國外）Paget病、高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛（國內(nèi)）Paget病、高鈣血癥阿侖膦酸鹽：（國外）Paget病、骨質(zhì)疏松癥（國內(nèi)）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥利塞膦酸鹽：（國外）Paget病、骨質(zhì)疏松癥（國內(nèi)）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥第29頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三各種Bps的具體適應(yīng)癥批復(fù)伊班膦酸鹽：（國外）Paget病、異位鈣化、高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛、骨質(zhì)疏松癥（國內(nèi)）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛、骨質(zhì)疏松癥唑來膦酸鹽：（國外）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛、骨質(zhì)疏松癥（國內(nèi)）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛注：伊班膦酸鈉是目前所有雙膦酸鹽類藥物中批復(fù)適應(yīng)癥最廣的一類藥物。第30頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三各種Bps的副作用依替膦酸鹽：●胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、食管炎、消化性潰瘍●抑制骨礦化，導(dǎo)致骨軟化癥，易于出現(xiàn)病理性骨折，●血磷明顯增高，●味覺一過性喪失氯屈膦酸鹽：●口服劑型上消化道癥狀同依替膦酸鹽●劑型主要表現(xiàn)為低血鈣、上感樣癥狀、骨骼肌肉酸痛、可引起腎損害第31頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三各種Bps的副作用帕米膦酸鹽：上感樣癥狀（發(fā)熱、骨骼肌肉酸痛）局部出現(xiàn)血栓性靜脈炎骨礦化受阻下頜骨壞死腎功能損害阿侖膦酸鹽：上消化道癥狀（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、食管炎、消化性潰瘍、急性上感樣癥狀、眼球鞏膜炎利塞膦酸鹽：同阿侖膦酸鹽第32頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三各種Bps的副作用伊班膦酸鹽：上感樣癥狀（發(fā)熱、骨骼肌肉酸痛）首次注射時(shí)出現(xiàn)，約5%，無須處理，2-3天后消失，再次注射時(shí)無此癥狀唑來膦酸鹽：上感樣癥狀（發(fā)熱、骨骼肌肉酸痛）、急性腎損害、下頜骨壞死注：伊班膦酸鹽是所有雙膦酸鹽類藥物中毒副作用最小的藥物，且是唯一有良好腎臟安全性的藥物，可用于腎功能不全患者。第33頁，共