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危重癥與抗菌藥物使用第1頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四
危重病人?存在威脅生命的高風(fēng)險(xiǎn)疾病的病人經(jīng)過(guò)恰當(dāng)?shù)闹委熡锌赡芑謴?fù)第2頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四
是指嚴(yán)重膿毒癥患者在給予足量補(bǔ)液后仍無(wú)法糾正持續(xù)的低血壓,或血壓下降超過(guò)基礎(chǔ)值40mmHg,伴有組織低灌注
又稱重癥感染,是指膿毒癥伴器官功能障礙或衰竭
是感染因素引起的全身炎癥反應(yīng),嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致器官功能障礙和(或)循環(huán)衰竭膿毒性休克膿毒癥嚴(yán)重膿毒癥相關(guān)概念第3頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四膿毒癥特點(diǎn)全身炎癥反應(yīng)嚴(yán)重感染最終導(dǎo)致
MODS病理過(guò)程和規(guī)律特殊,與原發(fā)疾病無(wú)關(guān)血培養(yǎng)有或無(wú)陽(yáng)性結(jié)果可出現(xiàn)在各種臨床危重癥疾病過(guò)程中第4頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四
相關(guān)概念
MODS是指機(jī)體遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、感染及大手術(shù)等急性損害24小時(shí)后,同時(shí)或相繼出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上系統(tǒng)或器官的功能障礙或衰竭,不能維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的臨床綜合征。第5頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四
1發(fā)病前器官功能基本正常,或器官功能受損但處于相對(duì)穩(wěn)定的生理狀態(tài)
2衰竭的器官往往不是原發(fā)致病因素直接損害的器官,而發(fā)生在原發(fā)損害的遠(yuǎn)隔器官
3從初次打擊到器官功能障礙有一定間隔時(shí)間,常超過(guò)24小時(shí),多者為數(shù)日
相關(guān)概念
MODS區(qū)別其他疾病致功能衰竭的特點(diǎn)
第6頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四
4器官功能障礙的發(fā)生呈序貫特點(diǎn)
5病理變化缺乏特異性,器官病理?yè)p傷和功能障礙程度不相一致
6病情發(fā)展迅速,一般抗感染、器官功能支持或?qū)ΠY治療效果差,死亡率高第7頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四
7單個(gè)急性致病因素引發(fā)的MODS過(guò)程,器官功能障礙和病理?yè)p害都是可逆的
8發(fā)生功能障礙的器官病理上缺乏病理特異性
9休克、感染、創(chuàng)傷、急性腦功能障礙等是其主要病因
第8頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四多器官功能衰竭死亡率與累及臟器數(shù)關(guān)系累及臟器數(shù)死亡率(%)03130250-60372-100485-1005100第9頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四預(yù)后
MODS病情危重,可發(fā)展為不可逆的MOF,尚無(wú)有效特異治療方法,預(yù)后差第10頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四診斷標(biāo)準(zhǔn)確診或可疑感染,且滿足部分下列標(biāo)準(zhǔn):炎癥指標(biāo)白細(xì)胞升高(>12x109/L);白細(xì)胞缺乏(<4x109/L);白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常但未成熟形態(tài)>10%;血漿C反應(yīng)蛋白升高超過(guò)正常值2倍SD;血漿降鈣素原(PCT)升高超過(guò)正常值2倍SD第11頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)低血壓(收縮壓[SBP]<90mmHg,平均動(dòng)脈壓<70mmHg,或SBP下降>40mmHg或超過(guò)年齡校正的正常值2倍SD)第12頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四器官功能不全指標(biāo)低氧血癥(PaO2/FiO2<300);急性少尿(<0.5mL/kg/hr);肌酐上升>0.5mg/dL;凝血障礙(INR>1.5或aPTT>60s);腸梗阻(無(wú)腸鳴音);血小板缺乏(<100x109/L);高膽紅素血癥(總膽紅素>4mg/dl或70μmol/L)第13頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四組織灌注指標(biāo)高乳酸血癥(>1mmol/L)毛細(xì)血管充盈差或皮膚花斑其他aPTT,活化部分凝血活酶時(shí)間;INR,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值;SD,標(biāo)準(zhǔn)差第14頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四BUNDLE3小時(shí)內(nèi)完成測(cè)定乳酸水平應(yīng)用抗生素前留取血培養(yǎng)應(yīng)用廣譜抗生素若出現(xiàn)低血壓或乳酸>4mmol/L,應(yīng)給予晶體液30mL/kg第15頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四BUNDLE6小時(shí)內(nèi)完成應(yīng)用升壓藥物維持平均動(dòng)脈壓(MAP)≥65mmHg(若通過(guò)初始液體復(fù)蘇治療無(wú)法糾正低血壓)若經(jīng)過(guò)容量復(fù)蘇治療后仍持續(xù)低血壓(感染性休克)或初始乳酸水平>4mmol/L(36mg/L):測(cè)定中心靜脈壓(CVP)測(cè)定中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)如果初始乳酸水平升高,應(yīng)重復(fù)測(cè)定乳酸第16頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四抗菌藥物管理基本原則:對(duì)抗菌藥物處方行為進(jìn)行變化和調(diào)整抗菌藥物的使用是抗生素耐藥性發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)力減少抗菌藥物的使用將降低耐藥或者減慢其發(fā)展恰當(dāng)?shù)目咕幨褂媚軌蚋纳苹颊哳A(yù)后并降低費(fèi)用MacDougallC,PolkRE.ClinMicrobiolRev.2005;18(4):638-656.第17頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四主要目標(biāo):達(dá)到最佳臨床結(jié)局,同時(shí)使抗菌藥使用的非預(yù)期結(jié)果最小非預(yù)期結(jié)果包括毒性篩選出致病病原體(如梭狀芽孢桿菌)耐藥病原體出現(xiàn)第18頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四不合理應(yīng)用抗菌藥的后果治療失敗、不良反應(yīng)增多、細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性、難治性感染增多、醫(yī)療費(fèi)用增加等另?yè)?jù)報(bào)告我國(guó)每年約20萬(wàn)例死于藥物不良反應(yīng),其中40%系濫用造成我國(guó)每年約3萬(wàn)名兒童因不合理用耳毒性藥物致聾,其中95%以上由于應(yīng)用氨基糖苷類藥1998年統(tǒng)計(jì)我國(guó)僅不合理應(yīng)用第三代頭孢菌素每年浪費(fèi)RMB7億第19頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四Lunaetal020406080100IbrahimetalAlvarez-LermaRelloetalMortality(%)AppropriatetherapyInappropriatetherapyGarnacho-MonteroetalVallésetalRelloetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196–200;Alvarez-Lerma.IntensiveCareMed1996;22:387–394Ibrahimetal.Chest2000;118:146–155;Lunaetal.Chest1997;111:676–685Garnacho-Monteroetal.CritCareMed2003;31:2742–2751;Vallésetal.Chest2003;123:1615–1624重癥感染病人起始不恰當(dāng)治療和死亡率的關(guān)系第20頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四0–30′休克出現(xiàn)到第一次抗生素應(yīng)用的時(shí)間(小時(shí))100806040200病死率(%)30′–1h1–22–33–44–55–66–99–1212–2424–36>36第21頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四恰當(dāng)治療:
細(xì)菌對(duì)抗生素敏感性與選擇的抗菌藥物匹配ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.
“S”等于成功(success)敏感(SUSCEPTIBLE)第22頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四不恰當(dāng)治療是否源于抗生素的耐藥?當(dāng)存在抗生素耐藥時(shí)更易出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)闹委熂?xì)菌對(duì)抗生素的耐藥也常常與不恰當(dāng)?shù)闹委熛嚓P(guān)AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis.2000;31(suppl4):S131–S138.不恰當(dāng)?shù)闹委?%)010203040不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌金葡球菌其它肺炎克雷伯菌第23頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四恰當(dāng)治療:
細(xì)菌對(duì)抗生素敏感性與選擇的抗菌藥物匹配ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.
“S”
等于成功(success)敏感(SUSCEPTIBLE)“S”
不一定等于成功!第24頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四臨床抗生素使用需考慮的方面宿主病原菌抗菌藥物NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30第25頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四Invitropotency:體外活性的評(píng)估有機(jī)體的數(shù)量MIC(μg/mL)SIR細(xì)菌數(shù)量S=敏感I=中介R=耐藥低高第26頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四抗生素有效使用:我們能做什么??jī)?yōu)化現(xiàn)有抗生素的殺菌潛能PK/PD是臨床醫(yī)生用藥必不可少的工具第27頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四
PK/PD研究目的
抗菌素療效與PK/PD有關(guān)
PK/PD參數(shù)可以更準(zhǔn)確的反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時(shí)間過(guò)程
根據(jù)PK/PD理論制定給藥方案提高臨床治療效果提高病原菌清除率防止細(xì)菌耐藥產(chǎn)生第28頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四時(shí)間(h)(μg/mL)Cmax抗生素血藥濃度PK/PD參數(shù)(Drugexposure)
MICAUC血藥峰濃度藥時(shí)曲線下面積第29頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四影響體內(nèi)療效的藥效學(xué)參數(shù)
(InVivoPotency)0MICAUC:MICT>MICCmax:MIC濃度時(shí)間(小時(shí))MIC=最小抑菌濃度;AUC=曲線下面積;T=時(shí)間第30頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四時(shí)間依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物根據(jù)抗菌藥物PK/PD的特點(diǎn)抗菌藥物大致分為兩大類Cmax/MICAUC/MIC與有效性相關(guān)藥效學(xué)參數(shù)%T>MIC氨基糖苷類氟喹諾酮類阿奇霉素酮內(nèi)脂類藥物碳青霉烯類頭孢菌素類青霉素類依賴于濃度殺菌性依賴于時(shí)間作用量達(dá)到最大治療目標(biāo)獲得最適宜的作用時(shí)間第31頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用臨床上常采用預(yù)防用藥的一些情況發(fā)熱上感其他病毒性疾病-麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等昏迷休克慢支中毒心力衰竭腫瘤激素應(yīng)用粒減(各種原因引起)上述患者中預(yù)防用藥既缺乏指證,也無(wú)效果,并易導(dǎo)致耐藥菌感染第32頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四內(nèi)科(及兒科)預(yù)防用藥原則預(yù)防一、二種特殊細(xì)菌引起感染時(shí)可能有相當(dāng)效果如目的為防止任何細(xì)菌侵入,往往徒勞無(wú)功在一段時(shí)間內(nèi)預(yù)防感染可能有效;如長(zhǎng)期用藥預(yù)防常不能達(dá)到目的原發(fā)疾病可以恢復(fù)(或糾正)者,預(yù)防用藥可能有效;如原發(fā)病癥不能治愈或糾正,或用于免疫缺陷病人,預(yù)防用藥應(yīng)盡可能少用或不用;可于出現(xiàn)感染征兆時(shí)作各種培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn),并及早給予經(jīng)驗(yàn)治療第33頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果協(xié)同作用1+1>2相加作用1+1=2無(wú)關(guān)作用1+1=1拮抗作用1+1<1聯(lián)合用藥的目的是獲得協(xié)同作用或相加作用,避免拮抗作用抗菌藥物的聯(lián)合治療第34頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四聯(lián)合用藥的條件抗菌譜應(yīng)盡可能廣,這對(duì)病原未查明的嚴(yán)重感染尤為重要聯(lián)合應(yīng)用的兩藥中,至少一種對(duì)病原菌具良好活性,另一種也不宜為病原菌對(duì)之高度耐藥者病原菌對(duì)兩者無(wú)交叉耐藥性,聯(lián)合藥敏呈協(xié)同或累加兩藥具相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性第35頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四聯(lián)合用藥的適應(yīng)證病原未查明的嚴(yán)重感染單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染單一抗菌藥物不能有效控制的混合感染需較長(zhǎng)期用藥細(xì)菌可能產(chǎn)生耐藥者聯(lián)合用藥使毒性較大藥物的劑量得以減少其他-加用易于滲入某些組織(如CNS,骨)的藥,以更好的控制感染第36頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四可能有效的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用(1)病原菌可能有效的抗菌藥物聯(lián)合備注草綠色鏈球菌青霉素+鏈球菌(或慶大霉素)用于心內(nèi)膜炎患者腸球菌屬氨芐西林+慶大霉素;萬(wàn)古+鏈(或慶大)用于血流感染及心內(nèi)膜炎金葡菌MSSA氯唑西林±慶大霉素Β內(nèi)酰胺酶抑制復(fù)方同上MRSA萬(wàn)古霉素+磷霉素或利福平用于MRSA感染李斯特菌屬氨芐西林(或青霉素)+慶大霉素結(jié)核分枝桿菌利福平+異煙肼+吡嗪酰胺利福平+異煙肼第37頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四可能有效的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用(2)病原菌可能有效的抗菌藥物聯(lián)合備注布魯菌屬四環(huán)素+鏈霉素(或慶大霉素)利福平+多西環(huán)素本病易發(fā),宜用多個(gè)療程肺炎克雷伯菌氨基糖苷類+頭孢菌素類(第三或四代)適用于嚴(yán)懲感染者銅綠假單胞菌氨基糖苷類+哌拉西林(或頭孢他定,或頭孢吡肟)氨基糖苷類+PIP/TAL(或CPZ/SUL)氨基糖苷類+亞胺培南聯(lián)合藥敏有重要參考價(jià)值適用于嚴(yán)重感染者新形隱球菌兩性霉素B+氟胞嘧啶兩性B劑量宜酌減肺孢菌SMZ+TMP第38頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四不合理聯(lián)合用藥的后果使耐藥菌株增多使療效減低不良反應(yīng)增多(毒性反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng))二重感染發(fā)生的機(jī)會(huì)增多浪費(fèi)藥物,增加醫(yī)藥費(fèi)用給人以虛假的安全感,貽誤正確治療第39頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四抗菌藥物應(yīng)用給藥途徑口服-適用于輕中度感染患者,應(yīng)采用口服吸收完全、生物利用度高者(60%-90%以上)。常用者如氯霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福平、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶、阿莫西林、羅紅霉素、復(fù)方SMZ/TMP、左氧氟沙星等肌注-處理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注給藥。但某些藥物局部刺激性較強(qiáng),需與局麻劑同用,并局部可有硬結(jié)形成影響吸收。四環(huán)素鹽酸鹽、紅霉素乳糖酸鹽、萬(wàn)古霉素、兩性B等不宜肌注靜脈推注或滴注-嚴(yán)重感染宜靜脈給藥第40頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四
給藥間隔時(shí)間氨基糖苷類,氟喹諾酮類等濃度依賴性抗菌藥,給藥間隔時(shí)間可較長(zhǎng),每日給藥次數(shù)可較少,(1-2次)。β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類等時(shí)間依賴性抗菌藥給藥間隔時(shí)間較短,需一日多次給藥??咕幬飸?yīng)用第41頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四療程治療急性感染通常宜用至體溫正常、癥狀消退后3-4天感染性心內(nèi)膜炎的療程需4-6周或更長(zhǎng),宜用殺菌劑傷寒在熱退后至少繼續(xù)用藥7-10天布魯菌病的療程需6周以上,有的患者需用多個(gè)療程溶血性鏈球菌咽炎或扁桃體炎用青霉素療程不宜少于10天,以防止或減少風(fēng)濕熱發(fā)生抗菌藥物應(yīng)用第42頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四流腦、流感桿菌腦膜炎療程1周,李斯特菌、B組鏈球菌、革蘭陰性桿菌腦膜炎2-3周肺炎球菌肺炎熱退后3-5天;革蘭陰性桿菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。軍團(tuán)菌、支原體、衣原體肺炎2-3周單純膀胱炎3-5日,急性腎盂腎炎2周,反復(fù)發(fā)作上尿路感染可延長(zhǎng)至6周急性前列腺炎10天,慢性1-3個(gè)月抗菌藥物應(yīng)用第43頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四抗菌藥物的局部應(yīng)用原則選用能殺滅或抑制局部細(xì)菌而毒性較小者選用刺激性小的藥物,以免損傷局部組織不易引起過(guò)敏反應(yīng)盡量采用主要供局部應(yīng)用的藥物-如新霉素、桿菌肽、莫匹羅星、SD-銀鹽等,避免用主要供全身應(yīng)用的藥物用于大面積燒傷或創(chuàng)傷時(shí),注意因創(chuàng)面吸收藥量過(guò)多發(fā)生不良反應(yīng)的可能第44頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四老年感染患者抗菌藥物應(yīng)用原則避免采用腎毒性藥物-氨基糖苷類,萬(wàn)古,必須采用時(shí)按腎功能調(diào)整給藥方案劑量宜適當(dāng)減少,或用最小有效量宜選用殺菌劑不同生理情況抗菌藥物的應(yīng)用第45頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四妊娠期患者用藥FDA妊娠期用藥分類
A類:在孕婦中進(jìn)行的研究無(wú)危險(xiǎn)性;B類:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)危險(xiǎn)性,但人類研究無(wú)足夠資料,或動(dòng)物中有毒性,人類研究無(wú)危險(xiǎn)性;C類:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有毒性,人類研究資料少,但藥物的應(yīng)用可能利大于弊;D類:已證實(shí)對(duì)人類的危險(xiǎn)性,但藥物的應(yīng)用獲益可能大;X類:人類中可致胎兒異常,危險(xiǎn)性大于受益。第46頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四抗菌藥物在孕婦中的危險(xiǎn)性分類(根據(jù)美國(guó)FDA分類)藥物分類藥物分類藥物分類氨基糖苷類D利奈唑胺C磺胺藥/TMPCΒ內(nèi)酰胺類B大環(huán)內(nèi)酯類B四環(huán)素類D氯霉素C克拉霉素C萬(wàn)古霉素C喹諾酮類C甲硝唑B兩性霉素BB克林霉素B呋喃妥因B氟胞嘧啶C磷霉素B吡咯類C第47頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四(1)主要經(jīng)肝臟清除,肝功能減退時(shí)清除減少,但并無(wú)明顯毒性反應(yīng)發(fā)生。處理:慎用或減量。大環(huán)內(nèi)酯類(除外酯化物)、林可、克林(2)主要經(jīng)肝或相當(dāng)量經(jīng)肝清除;肝功能減退時(shí)清除減少或代謝物排出減少導(dǎo)致毒性反應(yīng)。處理:避免應(yīng)用。氯霉素、利福平、紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、異煙肼、兩性B、四、磺、酮康唑等肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用第48頁(yè),共55頁(yè),2023年,2月20日,星期四(3)經(jīng)肝、腎清除。肝功能減退時(shí)血濃度增高,如同時(shí)有腎功能減退,血濃度增高更明顯。處理:嚴(yán)重肝病時(shí)減量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、頭孢菌素類(頭孢噻吩、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、氨曲南)、喹諾酮類(氟羅、環(huán)丙、氧氟、諾氟等)(4)主要經(jīng)腎排泄處理:不需調(diào)整劑量氨基糖苷類、青霉素、頭孢唑啉、頭孢他啶、萬(wàn)古、多黏肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用第49頁(yè),共55頁(yè),2
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