臨床藥理學(xué)課件 第三章 遺傳與用藥2017-part 1

第三章遺傳與臨床用藥中山大學(xué)藥學(xué)院藥物代謝與藥動學(xué)實驗室王雪丁xueding99@163.com本章要求熟悉幾種主要代謝酶表型多態(tài)性的分子機制。熟悉PGx的研究進(jìn)展及臨床意義。熟悉PGx的研究方法。藥物反應(yīng)個體差異藥物有效百分率三環(huán)類抗抑郁藥50-80%阻滯藥65-85%ACE抑制藥70-90%5-HT1

抑制藥55-80%HMGCoA還原酶抑制藥70-90%干擾素30-70%抗惡性腫瘤藥30-80%藥物反應(yīng)個體差異年齡老年、兒童、新生兒

性別身高、體重環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥

合并癥病程藥物反應(yīng)個體差異機制器官功能基因型遺傳結(jié)構(gòu)0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳和非遺傳因素在藥物代謝中的作用表型與基因型個體的表型(phenotype)取決于體內(nèi)代謝酶的活性，而代謝酶活性又是由其相應(yīng)的基因型(genotype)決定的：攜帶一對正常型等位基因(純合子)或一個正常型等位基因(雜合子)的個體，其藥物代謝酶活性正常，被稱為“快代謝者”(EMs)或中速代謝者(IMs)而慢代謝者(PMs)攜帶兩個活性降低或無功能酶等位基因；超快代謝者(UMs)則攜帶有兩個或兩個以上活性酶基因的拷貝多態(tài)種類外型的多態(tài)性、染色體多態(tài)、酶及蛋白質(zhì)多態(tài)、基因多態(tài)性

表型與基因型常見的基因多態(tài)包括1．單核苷酸多態(tài)性2．拷貝數(shù)目多態(tài)性藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性差異基因組基因多態(tài)性藥物靶點藥物轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶基因與藥物作用相關(guān)蛋白的基因多態(tài)性多有基因劑量效應(yīng)基因組9SingleNucleotidePolymorphism,SNPChromosomeDNAGene1Gene2CGTTCTCTATTAACA……GCAAGAGATAATTGT……CGTGCTCTATTAACA……GCACGAGATAATTGT……A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鳥嘌呤C:胞嘧啶SNP占人類遺傳變異的90%人基因組30億堿基對中每100-300堿基對即有一個SNPSNP改變編碼氨基酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸精氨酸精氨酸賴氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬酰胺天冬酰胺天冬酰胺半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸A者的基因B者的基因編碼改變但不改變氨基酸序列C者的基因編碼改變使氨基酸序列改變GCAAGAGATAATTGTGCGAGAGATAATTGTGCAAAAGATAATTGT12345………蛋白質(zhì)1234512345...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wt野生型純合子單核苷酸多態(tài)性形成三種基因型XXXwt/m野生型雜合子m/m突變純合子二、藥物代謝酶多態(tài)性藥物代謝

體內(nèi)藥物主要在肝臟代謝而失去藥理活性，并轉(zhuǎn)化為水溶性高的代謝物而利于排除體外。藥物代謝過程

①氧化、還原、水解；②結(jié)合藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程可分為兩相：I相代謝:

包括氧化、還原和水解反應(yīng)，能使多數(shù)藥物滅活或者極性增大，參與此代謝的酶稱為I相代謝酶；

氧化反應(yīng)：肝細(xì)胞微粒體藥物代謝酶系統(tǒng)細(xì)胞色素P-450細(xì)胞色素P-450還原酶NADPH（輔酶II）和分子氧

II相代謝:

可使極性增大的I相代謝產(chǎn)物或具有極性基團的物質(zhì)再與小分子的葡萄糖醛酸、谷胱甘肽和乙?；Y(jié)合，形成水溶性大、極性強的藥理惰性化合物，從腎臟和膽汁排出體外，催化此步反應(yīng)的酶被稱為II相代謝酶。解毒反應(yīng)：藥物滅活（GST）增毒反應(yīng)：某些藥物如異煙肼

N－乙?；悷熾?/p>

肝毒性乙酰肼乙酰化（II相）水解（I相）CYP2D6多態(tài)性 CYP2D6是遺傳藥理學(xué)領(lǐng)域研究最早、了解也最為清楚的藥物代謝酶基因。已證明100多種藥物為該酶的底物，包括抗心律失常藥、抗高血壓藥物、精神科用藥及阿片類藥物。以異喹胍（DB）為探針來劃分，故又稱為異喹胍羥化代謝

CYP2D6DB4-OH-DBDB羥化代謝存在PM和EM兩種表型DB羥化代謝缺陷（PM）發(fā)生率存在明顯的種族差異：白種人：高達(dá)5~10%

東方人：1%

非洲黑人：0~2%中國人EM的代謝能力比白種人弱應(yīng)用常規(guī)劑量：EM代謝者—無效；PM代謝者—毒性反應(yīng)增強。對不同表型、不同種族病人應(yīng)調(diào)整劑量。與DB羥化代謝多態(tài)性有關(guān)的藥物：

1.抗心律失常藥：普羅帕酮、恩卡尼、美西律等

2.β受體阻斷藥：美托洛爾、普萘洛爾等

3.三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、米安色林、丙咪嗪等

……CASE1

精神科用藥去甲替林（Nortriptyline），大多數(shù)抑郁癥病人(約90%)每天服用75~150mg，可以達(dá)到治療血藥濃度(200~600nmol/L)。對于PMs，每天服用75mg，血藥濃度可達(dá)1300nmol/L，出現(xiàn)頭暈、疲勞、輕微迷糊等不良反應(yīng)的癥狀，將劑量減為每天10~20mg，病人不但獲得良好的治療效果，而且沒有出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。UMs則相反，服用常規(guī)劑量的去甲替林，血藥濃度非常低，每天需服用300~500mg或更大劑量才能獲得同樣治療效果Johanssonetal.,PNAS

90:1945-51,1993,Aklilluetal.,JPET

278:441-6,1996血漿去甲替林與10－羥基去甲替林的濃度反映了活性CYP2D6

基因的數(shù)量ResultsbyDalenetalCYP2C19多態(tài)性CYP2C19多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)源于抗癲癇藥美芬妥英代謝的多態(tài)性。以S-美芬妥英（S-MP）為探針來劃分，故又稱為S-美芬妥英羥化代謝

CYP2C19S-MP4-OH-S-MPS-MP羥化代謝存在PM和EM兩種類型S-MP羥化代謝缺陷（PM）發(fā)生率存在明顯的種族差異:

白種人：3~5%

東方人：15~20%

黑人：4~6%S-MP羥化代謝多態(tài)性的分子基礎(chǔ)：CYP2C19遺傳多態(tài)性及缺陷。

CYP2C19至少