第十三章作用于kama-氨基丁酸能神經(jīng)的藥物

第十三章

作用于-氨基丁酸能神經(jīng)的藥物主要內(nèi)容-氨基丁酸能神經(jīng)系統(tǒng)生理生化特征擬-氨基丁酸藥GABA受體激動(dòng)劑GABA受體變構(gòu)激動(dòng)劑減少GABA代謝和重吸收的藥物抗-氨基丁酸藥-氨基丁酸能神經(jīng)系統(tǒng)是重要的抑制性神經(jīng)系統(tǒng)，-氨基丁酸(-aminobutanoicacid，GABA)為該神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)遞質(zhì)。

-氨基丁酸能神經(jīng)元變性、功能改變及其遞質(zhì)異常多與種精神疾病有關(guān)，包括癲癇、帕金森氏癥、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、酒精依賴和睡眠障礙性疾病等。第一節(jié)-氨基丁酸能神經(jīng)系統(tǒng)的生理生化特征正構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)內(nèi)源性配體-氨基丁酸在亞單位與亞單位之間的位置與受體結(jié)合，造成受體構(gòu)象改變，使中央氯離子通道啟開(kāi)，該位點(diǎn)稱為正構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)(orthostericsite)受體上還存在一些結(jié)合位點(diǎn)，可使受體的構(gòu)象改變能對(duì)內(nèi)源性配體的作用產(chǎn)生影響，這些位點(diǎn)稱為變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)(allostericsite)GABAA受體主要分布于中樞神經(jīng)元胞體部位，激活時(shí)氯離子通道開(kāi)放，Cl-內(nèi)流使膜超極化，產(chǎn)生抑制性突觸后電位(IPSP)，抑制突觸后神經(jīng)元興奮和神經(jīng)信號(hào)傳遞。體內(nèi)-氨基丁酸的生成及代謝第二節(jié)擬-氨基丁酸藥擬-氨基丁酸藥物是一類能產(chǎn)生與GABA相似作用的藥物。按其作用機(jī)制的不同，可分為GABA受體激動(dòng)劑、GABA受體變構(gòu)激動(dòng)劑以及能減少GABA代謝和重吸收的藥物。擬-氨基丁酸藥物具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛和抗驚厥等作用，臨床用途廣泛。一、GABA受體激動(dòng)劑-氨基丁酸是GABA受體的內(nèi)源性激動(dòng)劑，能適應(yīng)各種受體的構(gòu)象要求，為體內(nèi)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA在中樞神經(jīng)中與睡眠、疼痛、焦慮及認(rèn)知和神經(jīng)元的保護(hù)等密切相關(guān)。GABA還作用于許多外周組織及器官中，包括肺、肝臟、腎臟、胃腸道、胰腺、膀胱及心血管等。在生理?xiàng)l件下GABA以兩性離子形式存在。普羅加比(Progabide)為GABA的前體藥物作用較GABA強(qiáng)10倍，蒼蠅誘殺劑用于老年人睡眠質(zhì)量的改善選擇性GABAB受體激動(dòng)劑解除肌強(qiáng)直、痙攣狀態(tài)的最有效藥物，臨床用于治療脊髓源性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病如脊髓瘤、脊髓空洞癥、脊髓損傷、橫貫性脊髓炎導(dǎo)致的隨意肌痙攣二、GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑和GABA重?cái)z取抑制劑加巴噴丁(Gabapentin)的分子結(jié)構(gòu)可看作是在位插入環(huán)己基的GABA作用在GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體的位點(diǎn)上，抑制對(duì)GABA的重?cái)z取，從而提高神經(jīng)突觸間隙的GABA水平而發(fā)揮作用。脂溶性好，能透過(guò)血腦屏障，提高

腦內(nèi)的-氨基丁酸濃度。臨床用于

全身強(qiáng)直陣發(fā)性癲癇及癲癇小發(fā)作，

也可用于治療所有神經(jīng)性疼痛疾病。二、GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑和GABA重?cái)z取抑制劑普瑞巴林(Pregabalin)是位引入異丙基的GABA作用機(jī)制與加巴噴丁相似，臨床用于治療神經(jīng)元性疼痛疾病，如糖尿病外周神經(jīng)病變的神經(jīng)痛和皰疹后遺神經(jīng)痛等。也用于癲癇部分發(fā)作的輔助治療，

還可用于焦慮癥、社交恐怖癥、

關(guān)節(jié)炎等。丙戊酸(ValproicAcid)是1963年Meunierz在篩選抗癲癇藥物時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)作為溶劑的丙戊酸本身有很強(qiáng)的抗癲癇作用，進(jìn)而研究和發(fā)展了一類具有脂肪羧酸結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物。作用機(jī)制一般認(rèn)為是通過(guò)抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性，減少了GABA的降解代謝，同時(shí)還增加GABA的合成，從而提高腦內(nèi)GABA的含量。三、GABA受體變構(gòu)激動(dòng)劑作用在受體的變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)上，使受體的改變能對(duì)內(nèi)源性配體的作用產(chǎn)生影響的藥物稱為變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(AllostericRegulators)，能促進(jìn)或增強(qiáng)內(nèi)源性配體的作用的稱為變構(gòu)激動(dòng)劑(AllostericAgonists)。苯二氮卓類，巴比妥類等（一）1,4-苯二氮卓類苯二氮卓類藥物抗癲癇和抗焦慮及鎮(zhèn)靜作用與GABA系統(tǒng)有關(guān)苯二氮卓類藥物與GABAA受體上特異的苯二氮卓位點(diǎn)結(jié)合，增加GABA與受體的結(jié)合速率和減慢其離解速率，從而增加了氯離子通道的開(kāi)放頻率和開(kāi)放時(shí)間，產(chǎn)生抗驚厥、抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、中樞性松弛肌肉和失憶效應(yīng)等藥理作用。鎮(zhèn)靜、抗驚厥耐受性、依賴性，焦慮癥無(wú)耐受性藥物名稱R1R2R3R4奧沙西泮ClHOHH替馬西泮ClCH3OHH勞拉西泮ClHOHCl硝西泮NO2HHH氯硝西泮NO2HHCl氟西泮ClHF氟地西泮ClCH3HF1,4-苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型2.苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）A環(huán)上7位有吸電子基團(tuán)增加活性

當(dāng)7位引入吸電子取代基時(shí)，藥物活性明顯地增強(qiáng)，吸電子性越強(qiáng)，作用越強(qiáng)，其次序?yàn)镹O2＞Br＞CF3＞Cl。（2）C環(huán)上2’位取代基對(duì)活性的影響C環(huán)取代也是產(chǎn)生作用的重要藥效團(tuán)之一，無(wú)苯取代的化合物沒(méi)有鎮(zhèn)靜催眠活性。5位苯環(huán)的2’位引入體積小的吸電子基團(tuán)如F、Cl可使活性增強(qiáng)。2.苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系（3）3位引入手性碳產(chǎn)生活性的差別地西泮的代謝產(chǎn)物（

N-脫甲基，3位氧化）奧沙西泮(Oxazepam)具有活性，其作用強(qiáng)度與地西泮相同，而副作用則低于地西泮，現(xiàn)己成為臨床常用藥物。奧沙西泮的3位羥基取代后產(chǎn)生了不對(duì)稱碳原子，光學(xué)異構(gòu)體的生物活性有差別，研究發(fā)現(xiàn)(+)-S-異構(gòu)體體的作用比(-)-R-異構(gòu)體強(qiáng)。（4）生物電子等排體仍有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用將苯二氮卓的苯環(huán)用生物電子等排體如噻吩等雜環(huán)置換時(shí)，仍保留較好的生理活性。當(dāng)1位N上引入CH2CF3，2位上O被電子等排體S替代時(shí)，仍具活性。（5）1位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性并能提高對(duì)位點(diǎn)的親和性

1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開(kāi)環(huán)反應(yīng)，因此，該類藥物不穩(wěn)定、作用時(shí)間短。

在1,4-苯二氮卓的1，2位拼上三唑環(huán)，不僅可使代謝穩(wěn)定性增加，而且提高了與受體的親和力，活性顯著增加。（6）4，5位拼入含氧噁唑環(huán)增加藥物的穩(wěn)定性4，5位雙鍵是重要的藥效團(tuán)，雙鍵飽和時(shí)可導(dǎo)致活性降低。為了減少4，5開(kāi)環(huán)代謝，可在4，5位并入四氫噁唑環(huán)。前體藥物。鹵噁唑侖的作用部位在大腦邊緣系統(tǒng)，阻止各種刺激向覺(jué)醒系統(tǒng)傳導(dǎo)而誘發(fā)睡眠，對(duì)神經(jīng)障礙造成的失眠效果最好。3.苯二氮卓類藥物的穩(wěn)定性4.苯二氮卓類藥物的代謝苯二氮卓類藥物在體內(nèi)代謝主要在肝臟中進(jìn)行。體內(nèi)代謝包括N-去甲基、C3位上羥基化、苯環(huán)酚羥基化、氮氧化合物還原、1，2位開(kāi)環(huán)。地西泮的代謝（二）非1,4-苯二氮卓類佐匹克隆為吡咯環(huán)酮類化合物激動(dòng)GABAA受體，增強(qiáng)GABA抑制作用。安眠作用。唑吡坦為咪唑并吡啶類化合物，自20世紀(jì)90年代以來(lái)歐美以其作為主要的鎮(zhèn)靜催眠藥。它可選擇性作用于苯二氮卓受體亞型BDZ1(ω1受體)，而對(duì)BDZ2(ω2受體)親和力很差，對(duì)外周苯二氮卓受體亞型無(wú)親和力，因而具有高度選擇性。（三）巴比妥類由于具有丙二?；プ儺悩?gòu)及內(nèi)酰胺－內(nèi)酰亞胺（Lactam-Lactim）互變異構(gòu)，形成烯醇型呈酸性（pKa=4.12），故稱巴比妥酸。巴比妥酸本身無(wú)治療作用，當(dāng)5位上的兩個(gè)氫原子被烴基取代時(shí)才出現(xiàn)活性。不同的取代基，起效快慢和作用時(shí)間不同。巴比妥類藥物分類名稱R1R2R3XpKa作用時(shí)間用途苯巴比妥-C2H5-C6H5HO7.4長(zhǎng)鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇異戊巴比妥-C2H5-(CH2)CH(CH3)2HO7.9中鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥環(huán)己巴比妥-C2H5HO7.5中鎮(zhèn)靜、催眠司可巴比妥-CH2-CH=CH2CH(CH3)(CH2)2CH3HO7.9短催眠、麻醉前給藥戊巴比妥-C2H5CH(CH3)(CH2)2CH3HO8.0短催眠、麻醉前給藥?，嵄韧?CH3CH3O8.4超短催眠、靜脈麻醉藥硫噴妥鈉-C2H5CH(CH3)(CH2)2CH3HS7.6超短催眠、靜脈麻醉藥1.巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物屬于非特異性結(jié)構(gòu)類型藥物，其作用強(qiáng)弱、快慢、作用時(shí)間主要取決于藥物的理化性質(zhì)，與藥物的酸性解離常數(shù)、油水分配系數(shù)和代謝失活過(guò)程有關(guān)。（1）酸性解離常數(shù)對(duì)藥效的影響巴比妥類藥物以分子形式透過(guò)生物膜，要求解離度小。巴比妥酸和5位單取代巴比妥具有較強(qiáng)的酸性，在生理pH7.4條件下，幾乎全部電離，故口服時(shí)不易被吸收，吸收后也不易透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦中樞，因此無(wú)鎮(zhèn)靜、催眠作用。5,5-二取代巴比妥類藥物，酸性減弱（pKa=7-8）在生理pH7.4條件下，具有相當(dāng)比例的分子態(tài)藥物，不僅可以口服吸收，也易透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠作用。

巴比妥類藥物在pH7.4時(shí)解離狀況名稱pKa分子態(tài)藥物％離子態(tài)藥物％巴比妥酸4.120.0599.955-苯基巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥7.2943.7056.30海索比妥8.4090.919.09（2）油水分配系數(shù)對(duì)藥效的影響巴比妥類藥物有一定的親脂性才能穿透血腦屏障，到達(dá)作用部位，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠作用。因此，藥物必須有一個(gè)適當(dāng)?shù)挠退峙湎禂?shù)。人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)lgP約為2.0。巴比妥類藥物的lgP約為1.8。對(duì)巴比妥酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾

，可改變藥物的油水分配系數(shù)。巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)修飾5位C上的修飾N上的修飾2位碳上的O的修飾5位C上的修飾C5上必需有二個(gè)取代基，且其碳原子總數(shù)必須在4～9之間，使lgP保持一定比值，才有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用。當(dāng)碳原子總數(shù)為4時(shí)，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用，7～8時(shí)作用最強(qiáng)，大于9時(shí)作用下降甚至出現(xiàn)驚厥。N上的修飾若在5,5－二取代巴比妥酸氮原子上引入甲基，其結(jié)果不僅降低了解離度，而且增加了脂溶度。例如海索比妥，起效快，作用時(shí)間短，屬于超短時(shí)巴比妥類藥物。若在二個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。O上的修飾若2位碳上的氧原子以其電子等排體硫取代，即為硫代巴比妥類，雖然解離度增加，但是脂溶性增加。硫噴妥，起效快，作用時(shí)間短，屬于超短時(shí)巴比妥類藥物。巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系（3）

代謝過(guò)程對(duì)藥效的影響巴比妥類藥物的代謝方式主要是在肝臟的生物轉(zhuǎn)化，其中包括5位取代基的氧化、氮上脫烷基、2位脫硫、水解開(kāi)環(huán)等。代謝結(jié)果使藥物脂溶性下降，在腦內(nèi)的濃度降低，失去鎮(zhèn)靜催眠作用。未經(jīng)代謝的原形藥物可自腎小管重吸收再發(fā)揮作用。5位取代基的氧化5位取代基的氧化是巴比妥類藥物代謝的主要途徑。根據(jù)5位取代基氧化難易程度，作用時(shí)間不同。2位脫硫硫巴比妥類氮上脫烷基氮上的脫烷基反應(yīng)進(jìn)行的比較緩慢，而有些脫烷基化產(chǎn)物排泄比較緩慢從而在治療過(guò)程中產(chǎn)生蓄積作用。水解開(kāi)環(huán)2.巴比妥類藥物的穩(wěn)定性巴比妥類結(jié)構(gòu)為環(huán)狀酰脲，分子中雙內(nèi)酰亞胺結(jié)構(gòu)，比酰胺更易水解。水解速度及產(chǎn)物取決于溶液的pH及環(huán)境溫度。在中性和室溫條件下水解較難發(fā)生，隨pH和溫度升高，水解反應(yīng)加速。巴比妥類藥物的鈉鹽水溶液室溫放置時(shí)，可水解生成酰脲類化合物，若加熱可進(jìn)一步水解并脫羧。巴比妥類藥物一般都作成粉針，臨用前配制。（四）其他類（自學(xué)）烷基酚類氟烷類第三節(jié)抗-氨基丁酸藥抗-氨基丁酸藥物能抵消GABA及擬-氨基丁酸藥物的作用。按其作用機(jī)制分為三類：第一類是GABA受體拮抗劑第二類是GABA受體變構(gòu)拮抗劑第三類是GABA受體變構(gòu)位點(diǎn)反向激動(dòng)劑滅鼠藥，殺蟲劑一、GABA受體拮抗劑能競(jìng)爭(zhēng)性地與GABAA受體結(jié)合，阻斷GABAA受體-Cl-通道的開(kāi)放，抑制-氨基丁酸介導(dǎo)的突觸后電位，產(chǎn)生驚厥等作用。該化合物是研究-氨基丁酸能突觸傳遞的重要工具藥。荷包牡丹堿二、苯二氮卓位點(diǎn)拮抗劑與苯二氮卓位點(diǎn)有很強(qiáng)的親和力，但對(duì)GABG受體幾乎不產(chǎn)生影響，能阻斷激動(dòng)劑與該位點(diǎn)結(jié)合，拮抗其激動(dòng)效應(yīng)。臨床用于含苯二氮卓類藥物