心臟能量代謝藥物評價

心臟能量代謝藥物評價精選課件心臟能量代謝特點曲美他嗪左卡尼汀磷酸肌酸輔酶Q10精選課件心臟能量代謝特點心臟—耗氧最多的器官心臟每天向全身輸送6~8噸血液！心臟搏動：平均10萬次/天每搏輸出量：60-80ml心臟全天消耗約43kgATP每秒消耗1mmolATP（0.507g）心臟的能量儲備極少，需要通過代謝獲得ATP，將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機械能。精選課件心臟的供能方式：

在正常情況下心肌供氧以有氧氧化為主葡萄糖Glu游離脂肪酸FFA乳酸lactate丙酮酸pyruvate酮體ketonebodies精選課件

正常狀態(tài)下心肌代謝的底物選擇5-8%20-50%50-75%

精選課件

葡萄糖丙酮酸游離脂肪酸糖酵解ATP葡萄糖有氧氧化乙酰輔酶AATP

脂肪?；o酶A?-氧化胞漿

正常狀態(tài)的心臟能量代謝線粒體氧三羧酸循環(huán)精選課件三羧酸循環(huán)（Krebscycle）三大營養(yǎng)素最終代謝的通路有乙酰CoA與草酰乙酸結(jié)合成檸檬酸，經(jīng)過一系列反應(yīng)，再降解成草酰乙酸。循環(huán)中將質(zhì)子傳遞給NAD+FAD，使之成為NADH+H+和FADH2，并產(chǎn)生CO2和一部分ATPNADH+H+和FADH2在呼吸鏈中被氧化磷酸化產(chǎn)生大量的ATP和H2OKrebs于1953年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎精選課件心肌能量代謝過程底物利用：游離脂肪酸（FFA）和葡萄糖在線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A并進入三羧酸循環(huán)。NADHH和FADH2在線粒體的呼吸鏈中進行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP。ATP的轉(zhuǎn)運和利用:收縮，離子運動等精選課件一個葡萄糖分子，分子量180無氧酵解生成2ATP生成3個乙酰CoA，有氧氧化，需6個氧分子，產(chǎn)生36ATP。

一個16C軟脂酸，分子量256氧化1分子，需30個氧分子。共生成個129ATP精選課件葡萄糖：每一個O2產(chǎn)生6ATP。脂肪酸：每一個O2產(chǎn)生4.3ATP。

等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗11%的氧，在消耗等量氧的情況下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP。精選課件缺血心肌的能量代謝輕度缺血，心肌能量代謝無明顯變化。中度缺血時，無氧糖酵解加速，F(xiàn)FA氧化增強，重度缺血時FFA及葡萄糖代謝均受抑制。FFA氧化增強會加重心肌缺氧，細(xì)胞內(nèi)酸中毒并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。精選課件缺氧：心肌代謝變化5-10%20-50%50-75%10-20%

正常情況低氧狀況

80-90%2-5%精選課件心肌細(xì)胞耗能調(diào)節(jié)機制

FFA離子通道功能冠脈血流

無氧代謝（供能80%）

收縮功能缺氧有氧代謝

GLU心肌能量代謝變化能量產(chǎn)生能量消耗精選課件

心肌缺氧情況下的能量平衡

心肌耗能收縮功能糖酵解游離脂肪酸

精選課件心臟代謝藥物精選課件曲美他嗪高海拔地區(qū)居民處于低氧環(huán)境由于該特殊人群與心肌缺血相似，故有學(xué)者提出代謝性心肌保護的概念，即優(yōu)化能量代謝是缺血心肌維持正常功能的保護性因素心肌出現(xiàn)適應(yīng)性代謝改變但較一般人群冠心病發(fā)病/死亡風(fēng)險更低上世紀(jì)60年代流調(diào)發(fā)現(xiàn)——心肌優(yōu)先利用葡萄糖作為能量代謝底物→線粒體產(chǎn)能效率增加代謝性心肌保護JPhysiol584.3(2007).pp.715-726精選課件冠心病發(fā)病機制新概念：“太陽系”學(xué)說嚴(yán)重冠脈狹窄內(nèi)皮功能障礙血小板和凝血微循環(huán)障礙血管痙攣炎癥反應(yīng)心肌細(xì)胞缺血斑塊冠脈多普勒血流顯像（Flow-wire）CT血管

造影血管腔內(nèi)超聲血流儲備分?jǐn)?shù)光學(xué)相干斷層成像血管造影精選課件IHD治療新理念：從“以斑塊為中心”到“以心肌細(xì)胞為中心”斑塊心肌細(xì)胞降脂穩(wěn)定斑塊抗血小板干預(yù)冠脈狹窄（血流動力學(xué)藥物、血運重建）改善血供糾正能量代謝紊亂減輕氧化應(yīng)激維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)著名心臟代謝學(xué)家Marzilli近期提出缺血性心臟病治療的“太陽系（solarsystem）”理論，動脈硬化斑塊僅是IHD多重病生理過程中的一環(huán)，只有將心肌細(xì)胞置于缺血機制中心才能將所有病理過程綜合考慮。精選課件聯(lián)合代謝治療

全面治療缺血性心臟病傳統(tǒng)血流動力學(xué)代謝治療精選課件每消耗1個O2分子葡萄糖

游離脂肪酸

6.3ATP

4.6ATP

降低脂肪酸氧化刺激葡萄糖氧化作用機制精選課件

抑制脂肪酸氧化調(diào)節(jié)葡萄糖代謝(3-kAT)(PHD)優(yōu)化線粒體能量代謝保護心肌細(xì)胞不影響血流動力學(xué)參數(shù)3-酮酰輔酶A硫解酶丙酮酸脫氫酶激酶精選課件

PDH3KAT曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪精選課件曲美他嗪：臨床應(yīng)用與相關(guān)研究慢性穩(wěn)定型心絞痛Sellieretal1986Dalla-Voltaetal1990Detryetal(TEMS)1994Michaelidesetal1997Szwedetal(TRIMPOL)1997胡大一等2000Ciapponietal2006左心功能不全

Luetal1998Belardinellietal2001Vitale2004朱文玲等2005Fragassoetal2006PTCAKoberetal1993Birandetal1997Stegetal2001Polonskietal2002CABGFebianietal1992Vedrinneetal1996Tuneriretal1999Iskesenetal2006糖尿病性冠心病Szwedetal(TRIMPOLI)1999Fragassoetal2003Rosanoetal2003Padialetal2005老年冠心病Rosanoetal2003Kolbeletal(TIGER)2003Vitaleetal2004缺血性心肌病DiNapolietal2005El-Kadyetal2005精選課件TheCochraneCollaboration,2006萬爽力更佳減少硝酸甘油用量減少心絞痛發(fā)作延長至ST段壓低1mm的時間精選課件ATPCI研究：將揭示曲美他嗪對SCAD患者長期預(yù)后的影響103000例PCI術(shù)后穩(wěn)定性心絞痛患者（中國入選900例）曲美他嗪35mgbid,n=3433曲美他嗪70mgbid,n=34333安慰劑n=3433,隨訪24-48個月隨機研究設(shè)計：國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究精選課件主要終點：復(fù)合終點包括心源性死亡、因心臟事件入院、因再發(fā)/持續(xù)性心絞痛而加藥、換藥或藥物加量、或進行冠脈血管造影。研究進程：于2012年9月啟動，2013年3月開始招募患者，預(yù)計2017年11月，全部研究結(jié)束。研究意義:ATPCI是第一個大型臨床研究，揭示代謝治療對PCI術(shù)后冠心病患者長期硬終點的影響。精選課件指南《2013ESC穩(wěn)定性冠心病管理指南》：曲美他嗪與長效硝酸酯類藥等并列為緩解癥狀的二線治療藥物。精選課件注意事項此藥不作為心絞痛發(fā)作時的對癥治療用藥，也不適用于不穩(wěn)定心絞痛或心肌梗死的初始治療。此藥不應(yīng)用于入院前或入院后最初幾天的治療。心絞痛發(fā)作時，對冠狀動脈病況應(yīng)重新評估，并考慮治療的調(diào)整（藥物治療和可能的血運重建）精選課件曲美他嗪對于非缺血性心臟病的治療？精選課件左卡尼汀

又稱左旋肉毒堿脂肪酸代謝的必需輔助因子氨基酸結(jié)構(gòu)小分子物質(zhì)：162道爾頓血漿清除半衰期：1小時CH3CH3

CH3━NOHO

Oˉ+精選課件作用機制精選課件作用機制有利于長鏈脂肪酸的轉(zhuǎn)運及β-氧化，減少脂肪酸中介物的堆積，保護心肌細(xì)胞。降低乙酰CoA與CoA的比例，減輕乙酰CoA與CoA比例升高對丙酮酸脫氫酶的抑制，一定程度上促進糖代謝，提高底物氧熱價。降低心肌細(xì)胞內(nèi)長鏈脂酰基CoA的含量，減輕其對負(fù)責(zé)ATP與ADP等比例交換的腺核苷酸轉(zhuǎn)位酶的抑制，促進線粒體內(nèi)生成的ATP轉(zhuǎn)運至胞漿。精選課件理論上產(chǎn)生同樣ATP，葡萄糖氧化與脂肪酸氧化相比，脂肪酸代謝大約多消耗10%～15%的氧?？赡軐θ毖募a(chǎn)生不利影響。精選課件磷酸肌酸（PCr）：一種內(nèi)源性物質(zhì)PCr是哺乳動物體內(nèi)主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr 12000卡/molATP 7300卡/molADP 3800卡/molPCr是心臟內(nèi)可被迅速動用的能源儲備精選課件磷酸肌酸鈉：分子結(jié)構(gòu)高能N-P鍵，水解釋放12,000卡/mol的能量羧基以負(fù)離子形式存在氨基以正離子形式存在化學(xué)名：N-[亞氨基（膦氨基）甲基]-N-甲基甘氨酸二鈉鹽四水合物攜帶N～P高能磷酸鍵，能直接生成ATP

（PCr+ADP=Cr+ATP）精選課件磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸鈉ATP磷酸肌酸（Lohmann正向反應(yīng)）線粒體膜磷酸肌酸細(xì)胞質(zhì)ADP肌酸肌酸線粒體（Lohmann逆向反應(yīng)）ATPADP

CK

CK有氧氧化葡萄糖丙酮酸無氧酵解乳酸H+細(xì)胞膜主要機制：Lohmann反應(yīng)精選課件具有三重作用機制的心肌細(xì)胞保護劑緩解細(xì)胞能量代謝障礙直接供能保護細(xì)胞膜保持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整保護心肌細(xì)胞抑制自由基生成減少細(xì)胞過氧化損傷精選課件輔酶Q10又稱泛醌，存在于多數(shù)真核細(xì)胞中，尤其是線粒體。它是呼吸鏈組分之一，通過轉(zhuǎn)移和傳遞電子參與三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ＡＴＰ，供細(xì)胞代謝使用?？怪|(zhì)過氧化輔酶Q10的合成需要依賴HMG-COA還原酶，他汀類藥物可抑制此酶活