以EGFR為靶點(diǎn)的腫瘤介紹PPT演示課件

以EGFR為靶點(diǎn)的腫瘤分子靶向藥物研究進(jìn)展

1摘要隨著生物學(xué)研究的進(jìn)展，分子靶向治療已成為除手術(shù)、放療、化療之外的第４種治療腫瘤的方法，越來(lái)越多的用于臨床治療惡性腫瘤。分子靶向藥物進(jìn)入體內(nèi)能夠特異地選擇致癌位點(diǎn)，殺傷腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)波及周圍正常的組織細(xì)胞，因此分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。與傳統(tǒng)化療藥物相比，分子靶向藥物具有特異性強(qiáng)、療效明顯、副作用少等優(yōu)點(diǎn)。按照分子靶向藥物的性質(zhì)主要?dú)w為兩大類：一類是單克隆抗體，如西妥昔單抗等；另一類是單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)的小分子抑制劑，如吉非替尼等。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展以及腫瘤干細(xì)胞的維持都有著非常重要的作用，并且在多種實(shí)體瘤中存在過(guò)表達(dá)或異常表達(dá)，因此在腫瘤治療中，EGFR成為一個(gè)非常重要的用藥靶點(diǎn)?，F(xiàn)主要對(duì)目前國(guó)內(nèi)已上市的針對(duì)EGFR的分子靶向藥物最新的臨床研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。2

腫瘤的靶向治療是以腫瘤原癌基因產(chǎn)物或其信號(hào)傳導(dǎo)通路為治療靶點(diǎn)從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。近年來(lái)，許多腫瘤分子靶向藥物不斷上市并在臨床實(shí)踐中取得顯著療效，為廣大腫瘤患者帶來(lái)了福音。由于腫瘤分子靶向藥物只針對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，降低了對(duì)正常細(xì)胞的殺傷，因此全身毒副反應(yīng)較低，尤其適用于放療、化療治療效果不理想，以及失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者。針對(duì)的靶點(diǎn)主要有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、人表皮生長(zhǎng)因子-２（HER-２）、BCR-ABL酪氨酸激酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、CD20和胰島素生長(zhǎng)因子受體（IGFR）等。在目前已經(jīng)上市的非造血系統(tǒng)的腫瘤靶向藥物中，除以HER-２為靶點(diǎn)的曲妥珠單抗（trastuzumab）、以BCR-ABL為靶點(diǎn)的伊馬替尼（imatinib、glivec）和2011年剛獲批準(zhǔn)上市的以細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）為靶點(diǎn)的伊匹單抗（ipilimumab、yervoy）外，幾乎所有已經(jīng)批準(zhǔn)的分子靶向藥物的靶點(diǎn)都涉及EGFR、VEGF或VEGFR3

EGFR是酪氨酸激酶Ⅰ型受體亞家族的一個(gè)成員，該家族的其他成員包括HER2／neu、HER3和HER4。它們的受體均由三部分組成：胞外的配體結(jié)合區(qū)、由單鏈構(gòu)成的跨膜區(qū)以及胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)。EGFR是許多正常上皮組織（如皮膚和毛囊）的組成性表達(dá)成分，在很多人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)有EGFR的過(guò)量表達(dá)?；罨腅GFR主要與以下信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)：絲裂原活化蛋白激酶／細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MAPK／ERK）途徑，啟動(dòng)DNA復(fù)制，引起細(xì)胞增殖與分化，并介導(dǎo)CLE調(diào)節(jié)細(xì)胞周期；PI3K-Akt途徑，抑制細(xì)胞凋亡；活化下游VEGF，促進(jìn)微血管網(wǎng)生成；上皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（EGFR-STAT3）途徑，使STAT3在許多腫瘤中活化，調(diào)節(jié)多種基因的活性，從而參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和細(xì)胞凋亡。EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腫瘤細(xì)胞的增殖、損傷修復(fù)、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用，近年來(lái)靶向EGFR藥物已成為腫瘤治療的熱點(diǎn)。4

針對(duì)EGFR的腫瘤分子靶向藥物，按其性質(zhì)主要分為兩大類：一類是單克隆抗體如表5

小分子抑制劑6

西妥昔單抗是以EGFR為靶點(diǎn)的人鼠嵌合型單克隆抗體，目前已被FDA批準(zhǔn)用于治療有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌和頭頸癌患者。西妥昔單抗發(fā)揮作用主要通過(guò)以下幾個(gè)機(jī)制：阻礙EGFR的配體與其結(jié)合；抑制細(xì)胞周期；間接抑制腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖；促進(jìn)細(xì)胞凋亡。另外，可通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)（ADCC）以及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)（CDC），起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。最新研究結(jié)果表明，在不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中，西妥昔單抗與Folfirinox聯(lián)合應(yīng)用達(dá)到了迄今報(bào)道的最高緩解率（80.9％），中位生存期及無(wú)進(jìn)展生存期分別為24.7個(gè)月和9.5個(gè)月。另外，在西妥昔單抗聯(lián)合放療治療局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HCCHN）的ＩＩＩ期臨床研究中，聯(lián)合治療組和單用放療組的中位生存期分別為49.0個(gè)月和29.3個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為17.1個(gè)月和12.4個(gè)月，５年生存率分別為45.6％和36.4％。7

帕尼單抗是第一個(gè)高親和力的全人IgG2單克隆抗體，它同西妥昔單抗一樣，都可以特異性地與正常或腫瘤細(xì)胞的EGFR胞外域結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)支配凋亡、增殖、分化的主要下游信號(hào)途徑。2006年9月27日由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療EGFR表達(dá)陽(yáng)性且在含氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康的化療方案后病情仍然進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌。帕尼單抗同西妥昔單抗相比其親和力提高了大約8倍，并且不包含鼠源的蛋白質(zhì)序列，因此大大降低了免疫原性。在用帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX4作為一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的ＩＩＩ期臨床研究中（PRIME研究）證實(shí)，患者是否存在K-RAS基因突變對(duì)聯(lián)合治療的效果有重要影響。在K-RAS為野生型的情況下，聯(lián)合治療組和FOLFOX4單獨(dú)治療組的中位PFS分別為9.6個(gè)月和8個(gè)月；而K-RAS存在突變時(shí)，聯(lián)合治療組和FOLFOX4單獨(dú)治療組的中位PFS則為7.3個(gè)月和8.8個(gè)月。在用帕尼單抗聯(lián)合FOLFOXＩ作為二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的ＩＩＩ期臨床研究中，K-RAS為野生型組，其聯(lián)合治療組對(duì)比FOLFOXＩ單獨(dú)治療組中位PFS分別為5.9個(gè)月和3.9個(gè)月；而K-RASＫ存在突變時(shí)聯(lián)合同單獨(dú)用藥組的治療效果并無(wú)明顯差異。8

尼妥珠單抗是全球第一個(gè)以EGFR為靶點(diǎn)的人源化單抗藥物，也是我國(guó)正式上市的第一個(gè)人源化單克隆抗體藥物，其人的成分高達(dá)95％。尼妥珠單抗的作用靶點(diǎn)同西妥昔單抗及帕尼單抗相似，都為靶向EGFR的單克隆抗體。尼妥珠單抗由古巴學(xué)者率先研制，并由我國(guó)學(xué)者參與研究正式投產(chǎn)，它的獲準(zhǔn)上市首次打破了單抗類藥物的國(guó)外壟斷，目前主要用于治療EGFR陽(yáng)性表達(dá)的Ⅲ／Ⅳ期鼻咽癌。由于尼妥珠單抗的人源化程度較高，因此臨床應(yīng)用過(guò)程中未出現(xiàn)超敏反應(yīng)的發(fā)生，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、血壓下降、惡心、頭暈、皮疹等。9

吉非替尼是由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)，首個(gè)用于臨床靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），屬于喹唑啉類藥。2003年5月FDA獲準(zhǔn)用于治療化療失敗的晚期NSCLC，目前在我國(guó)已批準(zhǔn)用于EGFR酪氨酸激酶基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。吉非替尼的作用機(jī)制有以下幾個(gè)方面：競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞表面EGFRTK催化區(qū)域鎂-三磷酸腺苷（Mｇ-ATP）結(jié)合位點(diǎn)，阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路；抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；抑制腫瘤血管生成。10

厄洛替尼為羅氏公司研制，其作用靶點(diǎn)及機(jī)理同非替尼類似，都屬于喹唑啉類藥物，為可逆性EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼分別于2004年11月、2005年9月及2006年4月在美國(guó)、歐洲及中國(guó)通過(guò)審批，在大型隨機(jī)Ⅲ期臨床研究中已經(jīng)證實(shí)其作為二線或三線治療可顯著延長(zhǎng)各類型NSCLC患者的生存期，目前主要用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC的治療。11

?？颂婺崾怯晌覈?guó)自主研發(fā)的小分子抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)同厄洛替尼極為相似，于2011年獲準(zhǔn)用于治