丙型肝炎防治指南(更新版)

丙型肝炎防治指南(2015更新版)

1術(shù)語精選課件2.1流行病學(xué)全球：丙型肝炎呈全球性流行，不同性別、年齡、種族人群均對(duì)HCV易感。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為2.8%，約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導(dǎo)致的死亡病例約35萬例[1,2,3]。中國：2006年全國血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國1～59歲人群抗-HCV流行率為0.43%，在全球范圍內(nèi)屬HCV低流行地區(qū)，由此推算，我國一般人群HCV感染者約560萬，如加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者，約1000萬例。基因型：HCV1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主(56.8%)，其次為2型(24.1%)和3型(9.1%)，未見基因4型和5型報(bào)告，6型相對(duì)較少(6.3%)；混合基因型少見(約2.1%)，多為基因1型混合2型。我國HCV感染者白細(xì)胞介素(IL)-28B基因型以rsl2979860CC型為主(84.1%)，而該基因型對(duì)聚乙二醇干擾素(PegIFN)α抗病毒治療應(yīng)答較好[6]。精選課件2.1流行病學(xué)傳播途徑：(1)經(jīng)輸血和血制品、單采血漿還輸血細(xì)胞傳播。

(2)經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。（最主要）

(3)性傳播。

(4)母嬰傳播?？?HCV陽性：危險(xiǎn)性約2%；HCVRNA陽性：4%～7%；合并HIV感染：增至20%。HCV高載量可能增加傳播的危險(xiǎn)性。精選課件2.2預(yù)防目前尚無有效的預(yù)防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的預(yù)防主要采取以下措施：(1)嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員(2)預(yù)防經(jīng)皮膚和黏膜傳播(3)預(yù)防性接觸傳播

(4)預(yù)防母嬰傳播

(5)對(duì)高危人群篩查精選課件3病原學(xué)HCV屬于黃病毒科(flaviviridae)肝炎病毒屬(hepacivirusgenus)，其基因組為單股正鏈RNA，由約9.6×103個(gè)核苷酸組成。HCV基因組含有一個(gè)開放讀框(ORF)，編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)，NS3/4A、NS5A和NS5B是目前直接抗病毒藥物(direct-actingantiviralagent,DAA)的主要靶位。HCV基因易變異，目前可至少分為6個(gè)基因型及多個(gè)亞型[7]。HCV基因型與PegIFNα聯(lián)合利巴韋林(RBV)方案(PR)，以及DAA的治療應(yīng)答存在相關(guān)性。因?yàn)镠CV易變異，感染宿主后，經(jīng)一定時(shí)期，HCV感染者體內(nèi)同時(shí)存在的、由多種不同序列組成的、具有很高同源性的HCV變異株群體稱為準(zhǔn)種(quasispecies)，具有某些特定位點(diǎn)變異的準(zhǔn)種可能影響DAA治療的敏感性，并可能和治療失敗有關(guān)[8]。HCV對(duì)一般化學(xué)消毒劑敏感，甲醛熏蒸等均可滅活HCV；100℃5min或60℃10h、高壓蒸氣等物理方法也可滅活HCV。精選課件4.1

自然史精選課件4.2發(fā)病機(jī)制損害的主要原因：是HCV感染后引起的免疫學(xué)應(yīng)答，其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)起重要作用[26]。CTL通過其表面的T淋巴細(xì)胞受體識(shí)別靶細(xì)胞的主要組織相容性抗原復(fù)合物I類分子和病毒多肽復(fù)合物，殺傷病毒感染的靶細(xì)胞，引起肝臟病變。丙型肝炎慢性化機(jī)制還尚未闡明，考慮是宿主免疫、遺傳易感性和病毒共同作用的結(jié)果。體液免疫在保護(hù)和清除HCV中作用微弱。精選課件5實(shí)驗(yàn)室檢查5.1

HCV血清學(xué)檢測(cè)5.1.1抗體檢測(cè):抗-HCV檢測(cè)[化學(xué)發(fā)光免疫分析法(CIA)，或者酶免疫法(EIA)]。血清抗-HCV滴度越高，HCVRNA檢出的可能性越大[33,34]。一些自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性，血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出現(xiàn)抗-HCV假陰性，急性丙型肝炎患者可因?yàn)榭?HCV檢測(cè)處于窗口期出現(xiàn)抗-HCV陰性。因此，HCVRNA檢測(cè)有助于確診這些患者是否存在HCV感染。5.1.2抗原檢測(cè)在缺乏HCVRNA檢測(cè)條件時(shí)，可考慮進(jìn)行HCV核心抗原的檢測(cè)，用于慢性HCV感染者的實(shí)驗(yàn)室診斷[35]。精選課件5.2

HCVRNA、基因型和變異檢測(cè)5.2.1

HCVRNA定量檢測(cè)：應(yīng)當(dāng)采用基于PCR擴(kuò)增、靈敏度和精確度高并且線性范圍廣的方法，其檢測(cè)結(jié)果采用IU/mL表示。HCVRNA定量檢測(cè)適用于HCV現(xiàn)癥感染的確認(rèn)、抗病毒治療前基線病毒載量分析，以及抗病毒治療過程中及治療結(jié)束后的應(yīng)答評(píng)估。在應(yīng)用DAA的治療方案中，絕大多數(shù)患者在短期治療后，HCVRNA迅速降低甚至低于檢測(cè)下限。在這樣的情況下，高靈敏度的HCVRNA檢測(cè)試劑的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值(如預(yù)測(cè)治療失敗)的重要性還需要進(jìn)一步研究[37]。精選課件5.2.2

HCV基因分型HCV基因分型的方法有分子生物學(xué)和血清學(xué)兩大類，前者包括DNA測(cè)序法、型特異性引物擴(kuò)增法、基因芯片、探針雜交等，后者是合成HCV特異性多肽來檢測(cè)其特異性的抗體，以區(qū)分基因型，但不能區(qū)分亞型。HCV基因分型應(yīng)當(dāng)在抗病毒治療前進(jìn)行。在PR治療基因1型、2/3型患者中，不同基因型患者RBV的用量不同，應(yīng)答指導(dǎo)的治療(RGT)的調(diào)整策略也不一樣[3,40]；在DAA治療方案中，HCV基因型及亞型的檢測(cè)是確定不同DAAs方案的基礎(chǔ)，但隨著泛基因型DAA及DAAs組合的應(yīng)用，基因型對(duì)方案選擇的作用有可能逐漸不那么重要[41]。精選課件5.2.3

HCV耐藥相關(guān)基因檢測(cè)DAA單藥治療容易導(dǎo)致耐藥的發(fā)生，目前檢測(cè)耐藥相關(guān)基因突變的方法有DNA測(cè)序法，包括PCR產(chǎn)物直接測(cè)序法、新一代深度測(cè)序方法[39,42]，以及體外表型分析法，即測(cè)定抑制病毒復(fù)制所需的藥物濃度，如EC50或EC90。1a型HCV感染患者如果在基線時(shí)存在Q80K耐藥突變株，對(duì)Simeprevir聯(lián)合PR治療應(yīng)答不佳[44]。因此，對(duì)于1a型HCV感染者采用上述聯(lián)合治療時(shí)建議在治療前檢測(cè)耐藥突變是否存在[32,45]；但對(duì)于未采用Simeprevir聯(lián)合PR治療1a型HCV感染者，及其他基因型感染者，目前認(rèn)為沒有必要在抗病毒治療前進(jìn)行病毒的耐藥檢測(cè)，因?yàn)槟壳暗难芯拷Y(jié)果顯示，即使預(yù)存耐藥株的存在也不會(huì)對(duì)DAAs治療療效有顯著影響[46]。精選課件5.2.4宿主IL-28B基因分型常用的IL-28B基因分型檢測(cè)方法包括DNA直接測(cè)序、TaqManSNP探針法等。在含PegIFNα的治療方案中宿主IL-28B基因的多態(tài)性與SVR相關(guān)，特別是在感染了基因1型或4型病毒的患者中更加明顯，但在基因2和3型病毒感染者中的作用還存有爭(zhēng)議[35,47]。IL-28B的rs12979860的CC基因型、rs8099917的TT基因型以及rs12980275的AA基因型與HCV感染的自發(fā)清除和干擾素治療應(yīng)答良好具有相關(guān)性[43,48]。在DAA治療方案中，宿主IL-28B基因的多態(tài)性對(duì)治療應(yīng)答反應(yīng)沒有預(yù)測(cè)價(jià)值。精選課件6肝纖維化的無創(chuàng)性診斷目前常用的方法包括血清學(xué)和影像學(xué)兩大類。血清學(xué)方法通常是指包括多種臨床指標(biāo)的模型。其中APRI和FIB-4簡(jiǎn)單易行，但敏感度和特異度不高[49]。6.1

APRI評(píng)分：AST和PLT比率指數(shù)(APRI)，可用于肝硬化的評(píng)估[50]。成人中APRI評(píng)分>2，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI計(jì)算公式為[(AST/ULN)×100/PLT(109/L)，ULN為正常值上限]。6.2

FIB-4指數(shù)：成人中FIB-4指數(shù)>3.25，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生顯著肝纖維化。FIB-4＝(年齡×AST)÷(PLT×ALT的平方根)。精選課件6肝纖維化的無創(chuàng)性診斷6.3瞬時(shí)彈性成像(transientelastography，TE)TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢(shì)為操作簡(jiǎn)便、重復(fù)性好，能夠較準(zhǔn)確地識(shí)別輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化；但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小及操作者的經(jīng)驗(yàn)等因素影響，其測(cè)定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積及脂肪變等多種因素影響。

瞬時(shí)彈性成像技術(shù)：測(cè)量時(shí)，患者仰臥，右手放在頭后，暴露胸部肝右葉區(qū)的肋間隙。換能探頭將緊貼肋間隙皮膚做檢查。每名患者需測(cè)10個(gè)點(diǎn)，每點(diǎn)測(cè)定時(shí)間不到1秒，整個(gè)檢查時(shí)間不到2分鐘。儀器根據(jù)脈沖回聲測(cè)出低頻彈性回波在肝臟組織中的傳導(dǎo)速度，通過計(jì)算可以得到組織的彈性數(shù)值，以千帕（kPa）表示。剪切波在組織中的傳導(dǎo)速度越快，彈性數(shù)值越大，表明肝組織質(zhì)地越硬。肝硬度測(cè)定值(LSM)≥14.6kPa診斷為肝硬化，LSM<9.3kPa可排除肝硬化；LSM≥9.3kPa可診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM<7.3kPa排除進(jìn)展性肝纖維化；LSM≥7.3kPa可診斷顯著肝纖維化[51]。已有較多的研究報(bào)道TE和血清學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可以提高診斷準(zhǔn)確性[49]。精選課件6肝纖維化的無創(chuàng)性診斷其他方法：應(yīng)用有限推薦意見1：可以采用血清學(xué)和/或TE等無創(chuàng)診斷方法幫助判斷是否存在肝硬化或纖維化。目前的無創(chuàng)方法對(duì)于肝硬化的診斷效能優(yōu)于顯著肝纖維化。(A1)推薦意見2：血清學(xué)和瞬時(shí)彈性成像等影像學(xué)無創(chuàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，可以提高顯著肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率。當(dāng)兩者結(jié)果不一致時(shí)，建議進(jìn)行肝活組織檢查明確診斷。(A1)精選課件7影像學(xué)診斷目前常用的影像學(xué)診斷方法包括腹部超聲(US)檢查、電子計(jì)算機(jī)斷層成像(CT)和核磁共振(MRI或MR)等，主要目的是監(jiān)測(cè)慢性丙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測(cè)和診斷HCC。精選課件8病理學(xué)診斷肝活組織檢查病理學(xué)特征包括：肝竇內(nèi)可見單個(gè)核細(xì)胞串珠樣浸潤；匯管區(qū)可見淋巴細(xì)胞聚集性浸潤，甚至淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)形成；可見小膽管損傷，甚至小膽管結(jié)構(gòu)破壞；可見肝細(xì)胞大小泡混合或大泡性脂肪變，區(qū)帶分布不明顯，基因3型、1型和4型較易見[53,54]。急性丙型肝炎無肝纖維化，肝細(xì)胞脂肪變較輕或無，一般無界面炎(舊稱碎屑樣壞死)。慢性丙型肝炎：可見不同程度的匯管區(qū)周圍界面炎，匯管區(qū)內(nèi)較常見淋巴細(xì)胞聚集性浸潤及淋巴濾泡形成，較易見小膽管損傷，往往存在不同程度的肝纖維化，包括匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成等。進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)小葉結(jié)構(gòu)失常，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，假小葉結(jié)構(gòu)形成，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學(xué)上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)[58,59,60]。精選課件8病理學(xué)診斷精選課件8病理學(xué)診斷精選課件9臨床診斷9.1急性丙型肝炎的診斷9.1.1流行病學(xué)史有明確的就診前6個(gè)月以內(nèi)的流行病學(xué)史，如輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史。9.1.2臨床表現(xiàn)可有全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疽。部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。9.1.3實(shí)驗(yàn)室檢查ALT可呈輕度和中度升高，也可在正常范圍之內(nèi)，有明確的6個(gè)月以內(nèi)抗-HCV和(或)HCVRNA檢測(cè)陽性結(jié)果的檢測(cè)史。HCVRNA可在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復(fù)正常而HCVRNA持續(xù)陽性者。有上述1＋2＋3或2＋3者可診斷。精選課件9臨床診斷9.2慢性丙型肝炎的診斷9.2.1診斷依據(jù)HCV感染超過6個(gè)月，或有6月以前的流行病學(xué)史，或發(fā)病日期不明?？?HCV及HCVRNA陽性，肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。9.2.2病變程度判定肝活檢病理學(xué)診斷可以判定肝臟炎癥分級(jí)和纖維化分期。HCV單獨(dú)感染極少引起重型，HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時(shí)，可發(fā)展為重型肝炎。9.2.3慢性丙型肝炎的肝外表現(xiàn)肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機(jī)體異常免疫反應(yīng)所致，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。精選課件10治療目標(biāo)抗病毒治療的目標(biāo)是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，阻止進(jìn)展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌(HCC)，提高患者的長期生存率與生活質(zhì)量，預(yù)防HCV傳播[65]。其中進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率，可降低HCC的發(fā)生率但不能完全避免其發(fā)生，需長期監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生情況；失代償期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，對(duì)該部分患者中長期生存率的影響需進(jìn)一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預(yù)防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率[32]。精選課件11抗病毒治療的適應(yīng)證11.1

PR治療的適應(yīng)證在DAA上市之前，PR方案仍是我國現(xiàn)階段HCV感染者接受抗病毒治療的主要方案，可應(yīng)用于所有基因型HCV現(xiàn)癥感染，同時(shí)無治療禁忌證的患者[43]。該方案的治療禁忌證包括絕對(duì)禁忌證和相對(duì)禁忌證(表5)。如患者具有絕對(duì)禁忌證，應(yīng)考慮使用以DAAs為基礎(chǔ)的方案。如患者具有相對(duì)禁忌證，而DAAs藥物獲取困難，則應(yīng)充分考慮患者的年齡、對(duì)藥物的耐受性、伴隨的非HCV感染相關(guān)的其他疾病的嚴(yán)重程度、患者的治療意愿及HCV相關(guān)肝病進(jìn)展情況等綜合因素，全面衡量后再考慮是否應(yīng)用PR方案。精選課件精選課件11抗病毒治療的適應(yīng)證11.2

DAAs治療的適應(yīng)證：DAAs在多個(gè)國家已有多種藥物獲批上市，部分DAAs在我國尚處于臨床試驗(yàn)階段，但不久將獲批應(yīng)用于臨床。以DAA為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括1個(gè)DAA聯(lián)合PR、DAAs聯(lián)合RBV，以及不同DAA聯(lián)合或復(fù)合制劑[32]。除了部分DAAs將失代償肝硬化列為禁忌證外，目前的臨床研究暫未有關(guān)于DAAs藥物絕對(duì)禁忌證的報(bào)道，上述DAAs的三種方案基本可以涵蓋所有類型的HCV現(xiàn)癥感染者的治療。慎用：嚴(yán)重腎功能受損者、兒童。這些含DAAs的方案尤其適用于PR治療后復(fù)發(fā)或是對(duì)PR應(yīng)答不佳的患者。初治患者也可考慮使用含DAAs的方案，以縮短療程，提高耐受性和SVR率。DAA與不同藥物聯(lián)合后有的適用于所有基因型，有的僅適用于部分基因型。精選課件11.3治療人群所有HCVRNA陽性的患者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應(yīng)接受抗病毒治療。優(yōu)先治療：1.具有重度肝纖維化或肝硬化的患者[68,69,70,71,72]，合并HIV[73]、HBV感染[74]，同時(shí)存在其他肝病(如非酒精性脂肪性肝炎)的患者[75,76]，實(shí)體器官移植指征的移植前HCV感染者，或器官移植后出現(xiàn)HCV復(fù)發(fā)的患者[77,78]，存在病情加重的高風(fēng)險(xiǎn)。2.有顯著的HCV感染相關(guān)肝外表現(xiàn)的患者(包括HCV感染相關(guān)冷球蛋白血癥及其導(dǎo)致的系統(tǒng)性血管炎[79,80]、HCV免疫復(fù)合物相關(guān)的腎炎[81]、非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤[82]、合并2型糖尿病的患者[83,84]、合并遲發(fā)性皮膚卟啉病[85]以及疲勞虛弱的患者[86]，發(fā)生了嚴(yán)重并發(fā)癥。3.活動(dòng)性靜脈用藥者[87]、有高危性行為者[88]、處于育齡期有妊娠意愿的女性[89]、血液透析患者[90]、服刑人員等[91]，以及進(jìn)行暴露性操作的醫(yī)務(wù)人員存在傳播HCV感染高風(fēng)險(xiǎn)。上述優(yōu)先治療人群，如果存在IFN和RBV的禁忌證或者不能耐受IFN和RBV的治療，需要盡早獲得DAAs治療。精選課件11.3治療人群推薦意見3：所有HCVRNA陽性患者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應(yīng)接受抗病毒治療(A1)。推薦意見4：PR方案是我國現(xiàn)階段HCV現(xiàn)癥感染者抗病毒治療的首先推薦方案，可應(yīng)用于所有基因型HCV感染同時(shí)無治療禁忌證的患者(A1)。推薦意見5：以DAAs為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合PR、DAAs聯(lián)合RBV，以及不同DAAs聯(lián)合或復(fù)合制劑，三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。即使醫(yī)療資源有限，也要在考慮患者意愿、病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上，再?zèng)Q定優(yōu)先接受抗病毒治療的患者。(A1)精選課件12

PR治療初治患者及監(jiān)測(cè)一旦確診為慢性丙型肝炎且血液中檢測(cè)到HCVRNA，即應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。治療前應(yīng)根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期，以及有無抗病毒治療禁忌證等綜合評(píng)估[94]。目前，我國批準(zhǔn)用于慢性丙型肝炎治療的藥物為PegIFNα、普通IFNα和RBV[95]。PegIFNα-2a給藥劑量為180μg，每周1次皮下注射；按中國國家處方集PegIFNα-2b推薦劑量為1.5μg/kg、每周1次皮下注射[96]。國外臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PR治療48周，停藥后24周SVR率(54%～56%)明顯高于普通IFN聯(lián)合RBV(44%～47%)[97]。國外研究數(shù)據(jù)表明HCV基因2或3型接受PegIFNα-2a聯(lián)合RBV或PegIFNα-2b聯(lián)合RBV治療24周，其SVR率為76%和82%；基因3型SVR率略低于基因2型[98]。精選課件12

PR治療初治患者及監(jiān)測(cè)在DAA上市前，PegIFNα聯(lián)合RBV仍然是我國目前慢性丙型肝炎主要的抗病毒治療方案，其次是普通IFNα與RBV聯(lián)合療法，均優(yōu)于單用IFN。國家十一五重大傳染病專項(xiàng)丙型肝炎的臨床研究結(jié)果表明，對(duì)于基因1b型或高病毒載量(HCVRNA≥4×105

IU/mL)的初治患者，采用PegIFNα-2a聯(lián)合RBV治療48周，在治療12周時(shí)HCVRNA<15IU/mL的患者，90.8%的患者可以獲得SVR；若未達(dá)到cEVR者，PegIFNα-2a聯(lián)合RBV治療72周和96周，其SVR率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[99]。對(duì)基因2/3型患者治療24周，SVR率為90.0%，基因6型患者SVR率為100%。因此，如無RBV的禁忌證，均應(yīng)采用聯(lián)合治療。精選課件12

PR治療初治患者及監(jiān)測(cè)12.1治療方案在PegIFNα聯(lián)合RBV治療過程中，治療前及治療4、12、24周應(yīng)采用高靈敏度實(shí)時(shí)定量PCR方法監(jiān)測(cè)HCVRNA以評(píng)估病毒學(xué)應(yīng)答來指導(dǎo)治療。12.1.1基因1型或基因6型的治療方案(1)首先推薦使用PR治療，基本療程為48周。在治療過程中應(yīng)根據(jù)不同應(yīng)答給予相應(yīng)處理，見圖2[35,94,100]。(2)或在醫(yī)師指導(dǎo)下使用DAAs治療。精選課件12.1.1基因1型或基因6型的治療方案精選課件12.1.2基因2型、3型治療方案(1)PR治療方案：這是HCV基因2型或3型的首先推薦方案。RBV給藥劑量為800mg/d；但若患者存在低應(yīng)答的基線因素，如胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化、年齡較大，RBV則應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量給藥[35,94,100]。在接受PegIFNα聯(lián)合RBV治療過程中應(yīng)根據(jù)不同應(yīng)答給予相應(yīng)處理，見圖3[35,94,100]。(2)或在醫(yī)師指導(dǎo)下使用DAAs治療。精選課件12.1.2基因2型、3型治療方案精選課件12.2接受IFN聯(lián)合RBV治療過程中患者的隨訪和監(jiān)測(cè)12.2.1治療前監(jiān)測(cè)治療前應(yīng)檢測(cè)肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、自身抗體、血糖、尿常規(guī)、眼底，可檢測(cè)IL-28B基因分型。12.2.2生物化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)治療期間每個(gè)月檢查ALT，治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)每2月檢測(cè)1次。即使患者HCV未能清除，也應(yīng)定期復(fù)查ALT。12.2.3病毒學(xué)檢查在治療過程中采用敏感、準(zhǔn)確的HCVRNA檢測(cè)方法監(jiān)測(cè)療效。在基線及治療4、12、24、48周以及治療結(jié)束后24周，檢測(cè)血清HCVRNA水平有助于監(jiān)測(cè)療效并指導(dǎo)療程的決策。精選課件12.2.4不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)：嚴(yán)重乏力、抑郁、失眠、皮膚反應(yīng)和呼吸困難等。血液學(xué)的不良反應(yīng):中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板計(jì)數(shù)(PLT)降低和淋巴細(xì)胞減少。在開始治療后的第1個(gè)月內(nèi)應(yīng)每周檢查1次血常規(guī)，以后間隔4～8周檢查1次直至6個(gè)月，然后每3個(gè)月檢查1次，如遇血細(xì)胞明顯減低者，可以增加血常規(guī)的檢測(cè)頻率。一過性外周血細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和(或)PLT<50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.5×109/L和(或)PLT<25×109/L，則應(yīng)暫停使用IFN。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。精選課件12.2.4不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)出現(xiàn)貧血:在患者無明顯心血管疾病時(shí)，出現(xiàn)血紅蛋白<100g/L且≥85g/L，或在治療期間的任意4周內(nèi)血紅蛋白下降≥20g/L時(shí)RBV應(yīng)減量至600mg/d(早晨200mg，晚上400mg)。不推薦恢復(fù)至最初的用藥劑量。患者無明顯心血管疾病時(shí)，血紅蛋白下降至85g/L以下，或在減量治療4周后血紅蛋白仍持續(xù)低于120g/L，應(yīng)該停用RBV。當(dāng)恢復(fù)正常值后可重新開始使用RBV600mg/d，可根據(jù)臨床實(shí)際情況進(jìn)一步增加到800mg/d，但不推薦恢復(fù)至最初的劑量。所有患者在治療過程中每12周、治療結(jié)束后每3～6個(gè)月檢測(cè)甲狀腺功能；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。對(duì)于老年患者，治療前應(yīng)做心電圖檢查和心功能判斷。應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)停藥并密切防護(hù)，給予相應(yīng)治療[35,94,95,100]。精選課件12

PR治療初治患者及監(jiān)測(cè)推薦意見6：抗病毒治療前應(yīng)根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期以及有無抗病毒治療禁忌證等綜合評(píng)估(A1)。推薦意見7：在接受PegIFNα聯(lián)合RBV治療過程中應(yīng)根據(jù)治療中病毒學(xué)應(yīng)答情況進(jìn)行個(gè)體化治療。治療前及治療4、12、24周應(yīng)采用高靈敏度方法監(jiān)測(cè)HCVRNA水平，評(píng)估病毒學(xué)應(yīng)答情況以指導(dǎo)治療。(B1)推薦意見8：無論何種基因型，如治療12周HCVRNA下降幅度<2log，或24周仍可檢測(cè)到，則考慮停藥(B1)。推薦意見9：在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)、生物化學(xué)指標(biāo)、HCVRNA水平，以及不良反應(yīng)等(B1)。精選課件13

PR經(jīng)治未獲得SVR患者經(jīng)過PR抗病毒治療后仍有部分患者不能獲得SVR，尤其是既往抗病毒治療方案不規(guī)范，如單用普通IFNα或PegIFNα；使用普通IFNα聯(lián)合RBV或使用PegIFNα聯(lián)合RBV，但是普通IFNα、PegIFNα和(或)RBV的劑量不夠、療程不足?？共《局委熚传@得SVR的患者可根據(jù)病毒應(yīng)答情況分為以下兩類：(1)病毒學(xué)復(fù)發(fā)(virologicalrelapse)：治療結(jié)束時(shí)HCVRNA未檢測(cè)到，但是停藥后24周內(nèi)出現(xiàn)HCVRNA陽轉(zhuǎn)。(2)無應(yīng)答(nullresponse)：治療中從未出現(xiàn)過HCVRNA陰性，其中部分患者治療12周HCVRNA下降<2logIU/mL。精選課件13.1復(fù)發(fā)患者的再次治療應(yīng)該首先考慮DAAs治療方案。在DAAs不可及的情況下，既往單用普通IFNα或PegIFNα治療復(fù)發(fā)的患者，再次給予PegIFNα-2a聯(lián)合RBV治療48周，其SVR為93%；既往使用普通IFNα聯(lián)合RBV治療復(fù)發(fā)的患者，再次給予PegIFNα聯(lián)合RBV治療48周，其SVR率為85%。既往經(jīng)過規(guī)范PegIFNα聯(lián)合RBV治療復(fù)發(fā)的患者，再次給予PegIFNα聯(lián)合RBV治療48周，SVR率為71%。cEVR（完全早期病毒學(xué)應(yīng)答）是SVR的重要預(yù)測(cè)因子，獲得cEVR的患者，86.4%獲得SVR

[101]。復(fù)發(fā)患者（治療結(jié)束24周內(nèi)），不存在迫切治療的需求，例如沒有以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化(F3-F4)、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復(fù)發(fā)、明顯肝外表現(xiàn)、傳播HCV的高危個(gè)體等，可以選擇等待更多的藥物，獲得更多可選的治療方案后再治療。精選課件13.2無應(yīng)答患者的再次治療（治療第12周下降<2log）應(yīng)該首先考慮DAAs治療方案。在DAAs不可及的情況下，既往單用普通IFNα或PegIFNα治療無應(yīng)答的患者，再次給予PegIFNα-2a聯(lián)合RBV治療72周，其SVR率為75%；既往使用普通IFNα聯(lián)合RBV治療無應(yīng)答的患者，給予PegIFNα聯(lián)合RBV治療72周，其SVR率為76%。既往經(jīng)過規(guī)范PegIFNα聯(lián)合RBV治療無應(yīng)答的患者，再次給予PegIFNα聯(lián)合RBV治療72周，SVR率為47%。12周能獲得cEVR的患者91%獲得SVR

[103]。無應(yīng)答患者再次用PegIFN聯(lián)合利巴韋林治療時(shí)，24周仍未出現(xiàn)應(yīng)答者，則應(yīng)停止治療[104]。精選課件13.2無應(yīng)答患者的再次治療（治療第12周下降<2log）推薦意見10：既往PR治療復(fù)發(fā)或無應(yīng)答的患者應(yīng)首先考慮DAAs治療(A1)。推薦意見11：既往治療未采用PegIFNα聯(lián)合RBV，或者治療的劑量不夠、療程不足而導(dǎo)致復(fù)發(fā)的患者，可給予PegIFNα聯(lián)合RBV再次治療，療程48周，治療監(jiān)測(cè)及停藥原則同初治患者(B2)。推薦意見12：既往治療復(fù)發(fā)的患者，如果不存在迫切治療的需求，例如沒有以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化(F3-F4)、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復(fù)發(fā)、明顯肝外表現(xiàn)、傳播HCV的高危個(gè)體等，可以選擇等待，獲得適合的可及藥物再治療(A2)。精選課件13.2無應(yīng)答患者的再次治療（治療第12周下降<2log）推薦意見13：既往治療未采用PegIFNα聯(lián)合RBV，或者治療的劑量不夠、療程不足無應(yīng)答的患者，可給予PegIFNα聯(lián)合RBV再次治療，療程延長至72周，治療監(jiān)測(cè)及停藥原則同初治患者(B2)。推薦意見14：既往規(guī)范PR治療無應(yīng)答患者，可等待獲得適合的可及藥物再治療，但是有迫切治療需求的患者應(yīng)盡早進(jìn)行DAAs治療(A2)。精選課件14

DAAs初治及經(jīng)治患者我國目前HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是PegIFNα聯(lián)合RBV，按此治療仍有相當(dāng)一部分患者不能達(dá)到SVR或者不能耐受該治療方案。自2011年以來，DAA中的多種藥物已經(jīng)陸續(xù)在美國和歐洲等地上市，上市的藥物見表6。精選課件精選課件14

DAAs初治及經(jīng)治患者不同HCV基因型患者，采用的DAAs治療方案和療程不同。因此，患者用DAA抗病毒治療前，一定要檢測(cè)HCV基因型，甚至針對(duì)基因1型患者，需要區(qū)分是1a型還是1b型。如果患者能夠獲得DAAs，可以考慮采用以下的治療方案。精選課件14.1基因1型初治或者PR治療失敗的患者(1)PegIFNα(1次/周)、RBV(<75kg，1000mg1次/d；≥75kg，1200mg1次/d)、simeprevir150mg1次/d，先聯(lián)合治療12周，之后，對(duì)于初治和既往復(fù)發(fā)的患者再單獨(dú)應(yīng)用PegIFNα和RBV治療12周(總療程24周)，對(duì)于既往部分應(yīng)答或無應(yīng)答者應(yīng)再治療36周(總療程48周)。經(jīng)直接測(cè)序檢測(cè)到基線存在NS3蛋白酶序列Q80K變異的基因1a型感染者，不采用該聯(lián)合方案，但是國內(nèi)基因1a型患者比例僅為1.4%左右[6]。在中國和韓國開展的該方案的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示初治基因1型患者采用該方案治療的SVR率為91%，并且耐受性良好。IL-28BCC患者SVR率為94%，非CC患者為79%；METAVIR評(píng)分為F4的5例患者均獲得了SVR

[105]。在治療4、12周或24周時(shí)，HCVRNA≥25IU/mL，應(yīng)該停止治療。(2)PegIFNα(1次/周)、RBV、sofosbuvir400mg1次/d，治療12周。國外數(shù)據(jù)顯示初治患者采用該方案，總體SVR率為89%，基因1a型患者為92%，而基因1b型患者為82%

[106]；既往PegIFNα聯(lián)合RBV治療失敗的患者SVR率估計(jì)為78%

[107]。精選課件14.1基因1型初治或者PR治療失敗的患者(3)sofosbuvir400mg和ledipasvir90mg復(fù)合片劑，1片，1次/d。無肝硬化患者療程12周，甚至無肝硬化的基線低病毒載量(HCVRNA<6×106IU/mL)初治患者可考慮縮短療程至8周。代償期肝硬化患者應(yīng)聯(lián)合RBV，療程12周；代償期肝硬化患者如有RBV禁忌或不耐受，則不使用RBV，但是療程延長至24周；如果為代償期肝硬化經(jīng)治患者及存在不利于應(yīng)答因素，應(yīng)聯(lián)合RBV且療程延長至24周。國外數(shù)據(jù)顯示使用該方案治療患者的總體SVR率為93%～99%

[108,109,110]。精選課件14.1基因1型初治或者PR治療失敗的患者(4)paritaprevir(12.5mg)/ritonavir(50mg)、ombitasvir(75mg)和復(fù)合單片藥(2片1次/d，與食物同服)以及dasabuvir250mg2次/d?；?b型無肝硬化患者療程12周；基因1b型肝硬化患者療程12周，并且聯(lián)合RBV。基因1a型無肝硬化患者療程12周，并且聯(lián)合RBV；基因1a型肝硬化患者療程24周，并且聯(lián)合RBV。國外數(shù)據(jù)顯示使用該方案治療患者的總SVR率為91%～100%

[111,112,113,114,115]。(5)sofosbuvir400mg1次/d和simeprevir150mg1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，對(duì)于RBV禁忌的肝硬化患者，需將療程延長至24周。國外數(shù)據(jù)顯示該方案的SVR率為93%～96%[44]。精選課件14.1基因1型初治或者PR治療失敗的患者(6)sofosbuvir400mg1次/d和daclatasvir60mg1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，對(duì)于RBV禁忌的肝硬化患者，需將療程延長至24周。國外一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示SVR率為95%～100%

[116]。(7)daclatasvir60mg1次/d和asunaprevir100mg2次/d，療程24周。日本該方案的一項(xiàng)開放Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，基因1b型患者的SVR在IFN不適合或不耐受人群為87.4%，在既往無應(yīng)答或部分應(yīng)答人群為80.5%，肝硬化患者和非肝硬化患者SVR率相近，分別為90.9%和84.0%

[117]。在中國大陸、中國臺(tái)灣及韓國開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，IFN不適合或不耐受的基因1b型患者的SVR率為91%～99%(野生株SVR率可以達(dá)到99%)，肝硬化患者和非肝硬化患者的SVR率相似，分別為90%和92%[118]。精選課件14.2基因2型初治或者PR治療失敗的患者(1)sofosbuvir400mg1次/d和RBV(<75kg，1000mg1次/d；≥75kg，1200mg1次/d)，療程12周。肝硬化患者，特別是肝硬化經(jīng)治患者，療程應(yīng)延長至16～20周。該方案總體SVR率為95%，無肝硬化患者可達(dá)97%，而肝硬化患者為83%

[106,119]。(2)肝硬化和(或)PR經(jīng)治患者可應(yīng)用PegIFNα(1次/周)、RBV和sofosbuvir400mg1次/d，療程12周，或者sofosbuvir400mg1次/d和daclatasvir60mg1次/d，療程12周。精選課件14.3基因3型初治或者PR治療失敗的患者(1)PegIFNα(1次/周)、RBV(<75kg，1000mg1次/d；≥75kg，1200mg1次/d)和sofosbuvir400mg1次/d三聯(lián)治療，療程12周。(2)RBV和sofosbuvir400mg1次/d，療程24周。非肝硬化初治患者采用此方案的SVR率為94%，非肝硬化經(jīng)治患者為87%，而肝硬化經(jīng)治患者SVR率僅為60%，因此，肝硬化經(jīng)治患者不建議選擇此方案[120]。(3)sofosbuvir400mg1次/d和daclatasvir60mg1次/d，無肝硬化患者療程12周；有肝硬化患者，聯(lián)合RBV療程為24周。精選課件14.4基因4型初治或者PR治療失敗的患者對(duì)于基因4型患者，含IFN和兩個(gè)DAA的三聯(lián)方案同基因1型患者。使用無IFN方案sofosbuvir400mg和ledipasvir90mg復(fù)合片劑，或者sofosbuvir400mg1次/d和simeprevir150mg1次/d，或者sofosbuvir400mg1次/d和daclatasvir60mg1次/d的方案，同基因1型。采用paritaprevir(12.5mg)、ombitasvir(75mg)和ritonavir(50mg)復(fù)合單片藥(2片1次/d，與食物同服)治療時(shí)，需要聯(lián)合RBV，但是不聯(lián)合dasabuvir，無肝硬化患者療程12周；肝硬化患者療程24周[121]。精選課件14.5基因5/6型初治或者PR治療失敗的患者(1)PegIFNα(1次/周)、RBV(<75kg或≥75kg的患者劑量分別為1000或1200mg/d)和sofosbuvir400mg1次/d，療程12周。(2)sofosbuvir400mg和ledipasvir90mg固定劑量聯(lián)合片劑，1片1次/d，具體方案同基因1型[122]。(3)sofosbuvir400mg1次/d和daclatasvir60mg1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，RBV禁忌的肝硬化患者需將療程延長至24周。精選課件患者治療過程中應(yīng)進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)和安全性監(jiān)測(cè)。療效監(jiān)測(cè)主要是檢測(cè)HCVRNA水平，應(yīng)采用靈敏度高的實(shí)時(shí)定量PCR試劑(檢測(cè)下限<15IU/mL)，在治療的基線、第4周與12周、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后12或24周應(yīng)檢測(cè)HCVRNA。采用PegIFNα、RBV和simeprevir三聯(lián)治療的患者，如果治療第4、12周或24周時(shí)的HCVRNA用靈敏試劑能檢測(cè)到，應(yīng)停止治療，更換為包括另一種DAA的含IFN的治療方案，或者不包括蛋白酶抑制劑的無IFN治療方案。育齡期婦女和(或)她們的男性伴侶必須在使用RBV時(shí)以及停藥后6個(gè)月采取有效的避孕措施；接受sofosbuvir治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能；皮疹和間接膽紅素升高但不伴ALT升高，可能與simeprevir相關(guān)。使用DAA治療，特別應(yīng)了解藥品說明書中指出的具有相互作用的其他藥物，如果可能的話，HCV治療期間應(yīng)停止有相互作用的合并用藥，或者轉(zhuǎn)換為具有較少相互作用的合并用藥。精選課件15特殊人群抗病毒治療推薦意見15.1兒童的治療和管理兒童HCV感染的診斷及評(píng)價(jià)與成人一樣，但一般兒童感染時(shí)間相對(duì)較短，疾病進(jìn)展緩慢，治療指征與成人相比應(yīng)該更嚴(yán)格，即有明顯肝纖維化時(shí)(F2以上)開始治療。感染HCV母親所生的新生兒診斷依賴于HCVRNA的檢測(cè)。2014年WHO丙型肝炎指南指出，盡管在兒童中開展的臨床研究比較少，但結(jié)果顯示兒童抗病毒治療療效與成人相似。目前被批準(zhǔn)的兒童抗病毒治療藥物為普通IFNα或PegIFNα，適合2歲以上的兒童。臨床研究結(jié)果顯示兒童慢性丙型肝炎患者應(yīng)用PR治療的總SVR率為50%～70%，與成人的相似。主要的不良反應(yīng)是流感樣癥狀和白細(xì)胞減少[123,124]。同時(shí)研究結(jié)果也顯示，在不同基因型中，IFN聯(lián)合RBV與IFN單藥治療的SVR不同，其中基因2和3型的SVR率明顯高于基因1型(90%和50%)，聯(lián)合治療明顯高于單藥治療。目前，DAA均未做兒童的臨床研究，尚無兒童用藥指征。精選課件15.2腎損害患者的治療和管理HCV感染合并慢性腎損害包括慢性腎病、血液透析及腎衰竭的患者。治療前應(yīng)該評(píng)估兩種疾病的風(fēng)險(xiǎn)及疾病的嚴(yán)重程度，然后決定是否進(jìn)行抗病毒治療及選擇何種治療方案。腎衰竭等待腎移植的患者應(yīng)該盡早抗病毒治療，因?yàn)橐浦埠髴?yīng)用的免疫抑制劑可以加重、加快肝病進(jìn)展。合并腎損害患者首選的是無IFN和無RBV的DAAs治療方案，藥物選擇與單純慢性丙型肝炎患者相同。如果患者的腎小球?yàn)V過率(glomerularfiltrationrate，GFR)>60mL/min，DAAs無需調(diào)整劑量，如果患者的GFR<30mL/min或終末期腎病，一般不能應(yīng)用DAAs，因?yàn)橐詓ofosbuvir為代表的DAAs藥物都是經(jīng)腎臟排泄，目前還沒有關(guān)于其在腎功能不全患者中應(yīng)用的安全性資料。如果一定要應(yīng)用需在專家指導(dǎo)下，調(diào)整劑量后應(yīng)用[46]。其次也可以選擇PR的治療方案，但RBV和PegIFNα都需要調(diào)整劑量。如果患者的GFR為20～40mL/min，應(yīng)該將PegIFNα-2a的劑量降至135μg/周，PegIFNα-2b的劑量降至1μg·kg－1·周－1，同時(shí)RBV的劑量也應(yīng)該調(diào)整為200mg/d或200mg隔日1次[125,126,127]。精選課件15.3肝移植患者的治療和管理對(duì)于肝移植后患者HCV再感染或復(fù)發(fā)，及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療與患者的全因死亡密切相關(guān)[128]。移植后由于需要長期應(yīng)用免疫抑制劑，HCV復(fù)發(fā)或再感染后可以明顯加速肝臟纖維化，導(dǎo)致移植肝發(fā)生肝硬化甚至肝衰竭。因此，肝移植的患者一旦出現(xiàn)HCVRNA陽性，應(yīng)該及時(shí)抗病毒治療。首選無IFN的DAAs聯(lián)合治療方案，肝移植超過3個(gè)月的患者也可以應(yīng)用PR治療方案。等待肝移植的患者至少應(yīng)該在移植前30d進(jìn)行抗病毒治療，以防止移植肝感染。如果肝功能為Child-PughA級(jí)可以選擇RBV(1000或1200mg，對(duì)應(yīng)體質(zhì)量<75kg或>75kg)聯(lián)合sofosbuvir(400mg)，直到肝移植。如果是HCC準(zhǔn)備移植的患者，且肝功能為Child-PughA級(jí)，也可以選擇PegIFNα/RBV/sofosbuvir的治療方案，治療至少12周。如果肝功能為Child-PughB和C級(jí)，選擇sofosbuvir/RBV或sofosbuvir＋ledipasvir或sofosbuvir/daclatasvir/RBV方案治療12周，但要密切觀察藥物的不良反應(yīng)[32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46]。精選課件15.4肝硬化患者的治療大量的隊(duì)列研究和系統(tǒng)綜述分析顯示，伴有明顯肝纖維化和肝硬化的患者獲得SVR后臨床上出現(xiàn)失代償和HCC的概率明顯降低[129,130]。然而有明顯肝纖維化或肝硬化的患者獲得SVR的概率，即使采用新的DAAs治療方案也低于輕、中度纖維化患者。同時(shí)對(duì)于肝硬化患者治療時(shí)，還應(yīng)該密切觀察藥物的不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些患者一般年齡相對(duì)較大，容易伴發(fā)其他疾病，或者同時(shí)應(yīng)用其他藥物，患者的依從性也相對(duì)較低。此外，對(duì)于肝硬化患者即使清除了病毒，仍然需要監(jiān)測(cè)HCC及門靜脈高壓等相關(guān)的并發(fā)癥[131]。精選課件15.4肝硬化患者的治療一般來說，對(duì)于肝功能代償較好的肝硬化患者，根據(jù)病毒基因型的不同，可以選擇以IFN為基礎(chǔ)的"二聯(lián)"或"三聯(lián)"治療方案。如果在可以獲得DAAs的情況下，應(yīng)該首先選擇無IFN的DAAs聯(lián)合治療方案，可以選擇sofosbuvir/daclatasvir(全部基因型)，或sofosbuvir＋ledipasvir(基因1、4～6)治療12～24周。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是對(duì)于Child-PughB/C級(jí)的失代償期肝硬化患者，首選治療是盡早進(jìn)行肝移植。如果不能進(jìn)行肝移植，抗病毒治療的目的就是要改善肝功能和延長生存期。由于患者處于疾病的晚期，多伴有其他器官受累，抗病毒治療需要在專家指導(dǎo)下進(jìn)行[130,131]。盡管失代償期肝硬化患者應(yīng)用sofosbuvir/RBV48周的治療已經(jīng)取得了較好的療效并在一定程度上改善肝功能，但長期預(yù)后和是否改善門靜脈高壓還需要進(jìn)一步觀察。sofosbuvir/daclatasvir可以用于治療所有基因型的失代償期肝硬化患者。精選課件15.5靜脈注射毒品感染HCV患者治療和管理應(yīng)該關(guān)注吸毒與疾病進(jìn)展、吸毒與療效的關(guān)系。重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)吸毒人群HCV感染的監(jiān)測(cè)，同時(shí)治療期間必須戒毒。由于吸毒人群應(yīng)用PegIFNα治療的依從性差且療效低于一般人群，因此，如果可以獲得DAAs，最好選擇無IFN的治療方案，并強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療。精選課件15.6血友病/地中海貧血等血液疾病患者的治療和管理對(duì)于血友病等血液系統(tǒng)疾病患者合并HCV感染時(shí)，早期予以IFN聯(lián)合RBV治療HCV的總清除率達(dá)53%，其中基因2/3型為86%；而基因1/4型為30%[132]。血友病等凝血功能紊亂的患者合并HCV感染時(shí)，其抗HCV治療的方案與非凝血功能紊亂患者相同，但要注意補(bǔ)充相應(yīng)凝血因子，同時(shí)針對(duì)疾病進(jìn)展的監(jiān)測(cè)建議選用纖維彈性成像等無創(chuàng)性檢查?？笻CV的DAAs可用于該類患者[32]。地中海貧血、鐮刀細(xì)胞貧血的患者合并HCV感染時(shí)，PR治療可能引起貧血進(jìn)一步加重。因此，針對(duì)該類患者，建議選用無IFN和無RBV的DAAs聯(lián)合治療方案。若必須含有RBV的聯(lián)合方案時(shí)，要注意定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，必要時(shí)予以輸血等支持治療。精選課件15.7精神疾患患者的治療和管理慢性HCV感染可引起中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常，常見為焦慮、抑郁、失眠等，應(yīng)與肝性腦病鑒別[133,134]。既往有精神病史的患者，為PegIFNα治療禁忌，根據(jù)該類患者的病情，可考慮予以無IFN的DAAs抗HCV治療。若治療期間出現(xiàn)精神癥狀，可予以抗精神類藥物治療。在使用抗精神藥物和抗HCV藥物治療時(shí)，要注意藥物間的相互作用，如simeprevir可增加咪達(dá)唑侖的血藥濃度，對(duì)于這類患者應(yīng)定期復(fù)查。精選課件15.8

HBV合并感染患者的治療和管理合并HBV感染時(shí)，患者HBVDNA多處于低復(fù)制水平或低于檢測(cè)值，而HCV多為肝病進(jìn)展的主要因素[32]。因此，對(duì)于該類患者要注意檢測(cè)HBV和HCV的活動(dòng)狀態(tài)，以決定如何選擇抗病毒治療方案[135]。如果患者HCVRNA陽性且HBVDNA低于檢測(cè)值時(shí)，應(yīng)根據(jù)HCV基因型選用抗HCV藥物；該類患者在經(jīng)治療HCV獲得SVR后，HBVDNA有再次活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，在治療期間和治療后要注意監(jiān)測(cè)HBVDNA水平，若HBVDNA水平明顯升高應(yīng)加用核苷(酸)類似物抗HBV治療[135]。若HBVDNA陽性而HCVRNA也陽性，可考慮先予以PR抗HCV治療，但在治療期間注意監(jiān)測(cè)HBVDNA水平，若HBVDNA活動(dòng)可考慮加用核苷(酸)類似物抗HBV治療。若HCVRNA陰性而HBVDNA陽性，可考慮予以IFN或核苷(酸)類似物抗HBV治療。若HBVDNA和HCVRNA均低于檢測(cè)值，可定期復(fù)查肝功能、腫瘤標(biāo)志物、肝臟B超、HBVDNA和HCVRNA等，暫緩予以抗病毒治療[136]。精選課件15.9

HIV合并感染患者的治療和管理合并HIV感染時(shí)可能引起病情進(jìn)展，尤其是伴有免疫功能不全或CD4＋細(xì)胞明顯降低的患者，因此，所有合并HIV感染患者均需要評(píng)估是否抗HCV治療。治療前可予以肝臟穿刺活組織檢查或非侵入性檢查評(píng)估肝臟嚴(yán)重情況。當(dāng)合并HIV感染患者伴免疫力低下，合并CD4＋細(xì)胞<200個(gè)/μL時(shí)予以抗HCV治療可以增加CD4＋細(xì)胞水平。予以PR抗病毒治療時(shí)，應(yīng)盡量避免使用去羥肌苷、司他夫定和齊多夫定等藥物。針對(duì)合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者，其治療方案與單純慢性HCV患者相同。對(duì)于合并HIV感染的患者，若HIV處于非活動(dòng)性復(fù)制狀態(tài)，仍可予以PegIFNα治療。針對(duì)基因2/3型患者，可考慮予以PegIFNα聯(lián)合固定劑量的RBV抗病毒治療；針對(duì)基因1型患者，PegIFNα聯(lián)合以體質(zhì)量為基礎(chǔ)的RBV劑量抗病毒治療。但目前有部分學(xué)者認(rèn)為以體質(zhì)量為基礎(chǔ)的RBV劑量與傳統(tǒng)800mg1次/d劑量相比，療效無明顯增加[137]。同時(shí)增加RBV劑量可能引起貧血等潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于早期應(yīng)答理想的患者療程為24周，對(duì)早期應(yīng)答效果不佳的患者療程應(yīng)為48周。精選課件15.9

HIV合并感染患者的治療和管理對(duì)于合并HIV感染而且HIV活動(dòng)的HCV基因1型患者，無論是丙型肝炎初治或經(jīng)治，建議予以ledipasvir/sofosbuvir加RBV治療12周，若存在RBV禁忌或代償期肝硬化患者可予以ledipasvir/sofosbuvir治療24周[46]。sofosbuvir聯(lián)合daclatasvir治療12周可以用于所有基因型的合并HIV感染的丙型肝炎患者[46]。精選課件15.10急性丙型肝炎患者的治療和管理急性丙型肝炎患者的慢性化率高達(dá)50%～90%，因此，對(duì)于這類患者應(yīng)積極處理。但針對(duì)急性HCV患者何時(shí)開始抗HCV治療目前觀點(diǎn)不一。部分學(xué)者認(rèn)為若伴有ALT升高，無論有無其他臨床癥狀均建議抗HCV治療[138]；而其他學(xué)者建議每4周復(fù)查一次HCVRNA，對(duì)持續(xù)12周HCVRNA陽性患者才考慮抗病毒治療[139]。單用IFN治療獲得SVR率高達(dá)90%；但合并HIV感染時(shí)，單用PegIFNα其SVR率較低。若早期抗HCV治療病毒應(yīng)答佳，則建議持續(xù)單用PegIFNα治療12周；若應(yīng)答不佳則考慮聯(lián)合或不聯(lián)合RBV抗病毒治療，療程持續(xù)48周。對(duì)于HIV患者合并急性HCV感染時(shí)，可考慮予以PR治療，其療程為24周。針對(duì)慢性HCV的無IFN、無RBV治療方案也可用于急性HCV患者，但目前數(shù)據(jù)較為有限。HCV暴露后預(yù)防性予以抗HCV治療目前缺乏有效數(shù)據(jù)。精選課件推薦意見15：對(duì)于2歲以上的兒童患者，PegIFNα-2a104μg/m2體表面積，PegIFNα-2b60μg/m2體表面積，每周1次皮下注射，聯(lián)合RBV15mg·kg－1·d－1，治療時(shí)間同成人(A1)。推薦意見16：simeprevir,daclatasvir及ritonavirboostedparitaprevir,ombitasvir和dasabuvir可以用于合并腎功能不全的患者，但是，eGFR<30mL·min－1·1.73m－2和終末期腎病患者使用sofosbuvir目前沒有證據(jù)。PegIFNα聯(lián)合RBV應(yīng)根據(jù)eGFR調(diào)整劑量。(A1)精選課件推薦意見17：肝移植前至少30d應(yīng)該開始抗病毒治療，防止移植后HCV再感染。sofosbuvir＋RBV(基因2型)、sofosbuvir＋ledipasvir(基因1、4、5、6型)或sofosbuvir＋daclatasvir＋RBV(所有基因型)。(A1)推薦意見18：肝移植后復(fù)發(fā)或再感染的患者，首選sofosbuvir＋RBV或sofosbuvir＋ledipasvir或sofosbuvir＋daclatasvir＋RBV，療程12周。肝移植超過3個(gè)月的患者也可以選用PegIFNα＋RBV，療程24～48周或PegIFNα＋sofosbuvir＋RBV，療程12周。(A1)精選課件推薦意見19：代償期肝硬化(Child-PughA級(jí))，根據(jù)不同基因型應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFNα聯(lián)合RBV的治療方案，療程48～72周；PegIFNα＋sofosbuvir＋RBV，療程12～24周；sofosbuvi