胰島素抵抗及其相關疾病

胰島素抵抗及其相關疾病

中日友好醫(yī)院

楊文英精選課件主要內(nèi)容胰島素抵抗與糖尿病胰島素抵抗與心血管疾病胰島素抵抗與疾病死亡胰島素抵抗的其它表現(xiàn)胰島素增敏劑的臨床應用精選課件1AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310–314;2Beck-NielsenH&GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–1721.3BloomgardenZT.ClinTher1998;20:216–231.4ReavenP.PhysRev1995;75:66–79.什么是胰島素抵抗?胰島素的生物作用受損12型糖尿病的主要病理生理缺陷2是2型糖尿病的病因3是一系列心血管危險因子的原因4發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素有關精選課件020406080100GeneralpopulationIGTType2diabetesHypercholesterolemiaHypertriglyceridemiaLowHDL-cholesterolHyperuricemiaHypertensionPrevalenceofinsulinresistance(%)胰島素抵抗在不同代謝異常中的發(fā)病率AdaptedfromBonoraE,etal.Diabetes1998;47:1643–1649.

精選課件.WHO（1999）關于代謝綜合征的工作定義基本要求：l

糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病及/或l

島素抵抗（背景人群鉗夾試驗中葡萄糖攝取率下四分位數(shù)以下）

尚有下列2個或更多成份：l

動脈壓增高≥140/90mmHgl

血漿甘油三酯增高≥1.7mmol/L及/或l

低HDL-C，男性<0.9mmol/L（35mg/dl）,女性<1.0mmol/L（39mg/dl）l

中心性肥胖，WHR男性>0.90，女性>0.85及/或BMI>30kg/m2微量白蛋白尿≥20微克/分或白蛋白/肌肝≥30mg/g精選課件.NCEP-ATPIII確定代謝綜合征的指標具備下列3個或更多指標l

空腹血糖≥110mg/dll

血壓≥130/85mmHgl

甘油三酯≥150mg/dll

HDL-C男性<40mg/dl,女性<50mg/dl腹型肥胖腰圍男性>102cm，女性>88cm精選課件胰島素抵抗綜合征高胰島素血癥糖耐量異常和２型糖尿病高血壓甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血癥內(nèi)皮功能障礙纖溶系統(tǒng)異常

(↑PAI-1,↑纖維蛋白原等)多囊卵巢綜合征“經(jīng)典的”描述

“擴充后”的描述精選課件CarbohydrateGlucose(G)Insulin(I)IIIIIIIGGGGGGGGIGGGDefective

insulinsecretionExcessivefatty

acidreleaseReducedglucoseuptakeIGExcessglucoseproductionResistancetotheactionofinsulinPathophysiologyoftype2diabetes精選課件IncreasedlipolysisDecreasedglucoseuptakeintomuscleandadiposetissueandincreasedhepaticglucoseoutputHyperglycemiaInsulinresistance-celldysfunctionElevated

circulatingFFAglucotoxicitylipotoxicityInsulinresistanceand-celldysfunctionarelinked精選課件2型糖尿病的病因

胰島素抵抗胰島素分泌缺陷精選課件進展為2型糖尿病患者的代謝狀況兩者均異常(54%)胰島素抵抗;胰島素分泌正常(28.7%)兩者均增長(1.5%)胰島素分泌下降;胰島素敏感(15.9%)(n=195)Haffneretal.Circulation2000;101:975–980.隨訪:7年精選課件AdaptedfromHaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.InsulinresistanceLowinsulinsecretion0102030405060PercentageofconvertersTheincidenceoftype2diabetesatbaselinebyinsulinresistanceandinsulinsecretion1628.5541.5InsulinresistantInsulinsensitiveSanAntonioHeartStudy:baselinestatusforinsulinresistanceandinsulinsecretioninthoseconvertedtotype2diabetesduring7-yearfollowupn=195精選課件ModifiedformO'RahillyBMJ1997;314:955Type2diabetes----Theinteractionbetweendeclining-cellfunctionandincreasinginsulinresistance0255075100-cellfunctionInsulinresistanceLateonsetLateonsetMODYAgeEarlyonsetaging精選課件0510152025806040200CumulativeriskofdiabetesYearsoffollow-upLowSi-lowSg(父母是糖尿病的后代初訪血糖正常)LowSi-HighSgHighSi-lowSgHighSi-HighSg不同胰島素敏感性人群糖尿病在25年間的累積發(fā)病率Martinetal.Lancet1992,54精選課件胰島素抵抗肝糖生成內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖內(nèi)源性胰島素IGT

4—7年“診斷糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000顯性糖尿病糖尿病的自然病程微血管大血管精選課件2型糖尿病的自然病程遺傳易感性環(huán)境因素其它因素：營養(yǎng)肥胖體力活動減少IGT高血糖糖尿病發(fā)生并發(fā)癥殘廢死亡胰島素抵抗高胰島素血癥ˉHDL-C-TG動脈粥樣硬化高血糖高血壓微血管病變失明腎衰冠心病截肢胰島素抵抗胰島素抵抗精選課件胰島素抵抗:

遺傳性的與獲得性的影響遺傳性獲得性少見突變胰島素受體葡萄糖轉(zhuǎn)運子信號蛋白常見形式大量未經(jīng)確認的較少運動飲食過量老齡化用藥高血糖FFA升高胰島素抵抗精選課件游離脂肪酸

在２型糖尿病發(fā)病機理方面所起的作用胰島素分泌受損↑游離脂肪酸=↑高血糖被FFA惡化被FFA惡化被FFA惡化葡萄糖攝取減少肝臟產(chǎn)生

葡萄糖增多精選課件飼養(yǎng)期間SD大鼠空腹血FFA

變化****高脂組與正常組比較

*P<0.05精選課件飼養(yǎng)期間SD大鼠空腹血糖變化*高脂組與正常組比較

*P<0.05精選課件SD大鼠靜脈葡萄糖耐量試驗

血胰島素變化曲線***高脂組與正常組比較

*P<0.05精選課件脂肪毒性與

胰島素抵抗精選課件異位脂肪沉積與IR脂肪肝

IR肌肉TG精選課件Figure1.CorrelationbetweenmeasurementsofIMCLby1HMRSandtherateofinsulin-stimulatedglucosedisposal(Rd)inNGTindividualswhounderwentahyperinsulinemic-euglycemicclamp.

精選課件不同分組SD大鼠胰島素鉗夾結果分組/年齡(2月)GIR(mg/min·kg)

例數(shù)正常飼養(yǎng)組11.5±2.28高脂飼養(yǎng)組6.2±2.18二甲雙胍加高脂組(300mg/kg)10.8±3.97羅格列酮加高脂組(3mg/kg)15.0±4.87精選課件正常個體脂肪萎縮性

糖尿病患者肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者+羅格列酮N游離脂肪酸↑游離脂肪酸↓游離脂肪酸“盜脂”↓VLDLNVLDLN血糖↑VLDL↑血糖胰島素抵抗↓血糖胰島素增敏胰島素敏感性正常肝臟肝臟肌肉肝臟脂肪細胞分化皮下>內(nèi)臟肌肉肌肉Lipotoxicdisease:RogersUnger,Annu.Rev.Med2002.53:319-36精選課件流行病學研究高甘油三酯血癥是2型DM發(fā)病的獨立危險因素4/4/2023精選課件主要內(nèi)容胰島素抵抗與糖尿病胰島素抵抗與心血管疾病胰島素抵抗與疾病死亡胰島素抵抗的其它表現(xiàn)胰島素增敏劑的臨床應用精選課件2型糖尿病超過75%的死亡與心血管疾病相關胰島素抵抗是心血管疾病獨立的危險因素胰島素抵抗與多數(shù)心血管疾病危險因素密切相關—代謝綜合癥（也稱為胰島素抵抗綜合癥）在發(fā)展為2型糖尿病的20-30年前已經(jīng)出現(xiàn)胰島素抵抗-50%的新近診斷的2型糖尿病病人已經(jīng)具有心血管疾病胰島素抵抗-2型糖尿病與心血管疾病的聯(lián)系1GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.

2BonoraE,etal.Diabetes2000;49(Suppl1):A21.3BonoraE,etal.Diabetes1998;47:1643–1649.

4Beck-NielsenH&theEGIR.Drugs1999;58(Suppl1):7–10.5LaaksoM.IntJClinPractSuppl2001;121:8–12.精選課件胰島素抵抗

內(nèi)皮功能障礙加速動脈粥樣硬化的發(fā)生心血管疾病2型糖尿病IGT高胰島素血癥b-細胞失代償微血管并發(fā)癥中心性肥胖高血壓血脂異常纖溶系統(tǒng)異常多囊卵巢綜合征CusiK,DiabetesCare,2000精選課件DiabetesisacardiovasculardiseaseA.H.A.ScientificStatement(Circulation1999;100:1134-1146)精選課件ATP-III冠心病危險性等同因素

(CHDRiskquivalents)動脈粥樣硬化疾病的其他臨床形式(外周血管疾病、腹主動脈瘤、癥狀性頸動脈疾病)糖尿病主要冠脈事件的危險性等于已確診的冠心病心肌梗塞和冠脈事件死亡的10年危險性>20%導致10年冠心病危險性>20%的多重危險因素JAMA，2001，285：2486-2497精選課件MortalityfromCVDishighintype2diabetes012345678020406080100NodiabetesandnopreviousMI(n=1,304)

DiabetesandnopreviousMI(n=890)

NodiabetesandpreviousMI(n=69)

DiabetesandpreviousMI(n=169)Survival

(%)YearHaffnerSM,etal.NEnglJMed1998;339:229–234.MI:myocardialinfarctionErrorbarsindicate95%CI精選課件SanAntonio心臟研究：

胰島素抵抗增加與心血管風險增加相關心血管風險的比數(shù)比(95%CI)五分位數(shù)5五分位數(shù)4五分位數(shù)3五分位數(shù)2012345HOMAIR五分位數(shù)HOMA-IR與8年心血管風險之間的關系2500DMAdaptedfromHanleyAJ,etal.

DiabetesCare2002;25:1177–1184.HOMA-IR五分位數(shù)根據(jù)年齡、性別、種族、LDL、甘油三酯、HDL、收縮壓、吸煙、酒精攝入量、運動休閑時間以及腰圍進行調(diào)整P(trend)=0.0185精選課件心血管疾病危險因素精選課件高胰島素血癥 Plasmainsulin(pre-andearlydiabetes)高血糖 AGEs,circulatingAGEderivatives凝固狀態(tài) Fibrinogen,PAI-1,tPa內(nèi)皮功能障礙 PAI-1,cellularadhesionmolecules氧化應激 OxidizedLDLsandF2-isoprostanes炎癥 C-reactiveprotein(CRP)

Matrixmetalloproteinase-9(MMP-9)脂質(zhì)紊亂 FFA,TG,smalldenseLDL

HDL,largeless-denseLDL腹部肥胖 WHR,FFA,TNF,Resistin

adiponectin,II-bhydroxysteroidRossR.NEnglJMed1999;340:115–126.FestaA,etal.Circulation2000;102:42–47.動脈粥樣硬化危險因素與胰島素抵抗之間的關系精選課件中心性（內(nèi)臟）肥胖中心性肥胖是2型糖尿病的強預測因素，與胰島素抵抗相關1中心性肥胖是冠心病主要的危險因素21BjorntorpP&RosmondR.Drugs1999;58(Suppl1):13–18.2AlexanderJK.AmHMedSci2001;321:215–224.精選課件BanerjiMA,etal.AmJPhysiol1997;273:E425–E432.18161412108642005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)每一單位體表面積的皮下組織脂肪體積area(ml/m2)18161412108642001,0002,0003,0004,0005,000每一單位體表面積的內(nèi)臟組織脂肪體積Visceraladiposetissuevolume

perunitsurfacearea(ml/m2)葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)

WomenMen

內(nèi)臟肥胖與胰島素抵抗相關P<0.0001精選課件

2型糖尿病脂質(zhì)紊亂特征2型糖尿病脂質(zhì)特征與心血管的風險增加相關保護性的HDL-膽固醇下降l1甘油三脂升高1游離脂肪酸濃度升高2小而致密的、致動脈粥樣硬化的LDL顆粒增加3總體LDL水平相對沒有變化1總膽固醇/HDL的比值增加11PyoralaK,etal.DiabetesCare1997;20:614–620.2PaolissoG&HowardBV.DiabetMed1998;15:360–366.

3HaffnerSM,etal.DiabetesCare1999;22:562–568.精選課件英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）1977－19912693例2型糖尿病，無動脈粥樣硬化相關性疾病，年齡25－65歲，空腹血糖＞7mmol/L。所有資料齊全，追蹤觀察8年（中位時間）。每3個月臨床隨訪一次。觀察終點：冠心?。ㄖ滤佬曰蚍侵滤佬孕募」Ｋ阑蚺R床心絞痛伴心電圖異常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。精選課件UKPDS終點結果冠心病280例（10.4%)致死性或非致死性心肌梗死192例(7.1%)致死性心肌梗死79例(2.9%)精選課件多因素分析后危險因素模式精選課件HDL預測心血管危險性退伍軍人高密度脂蛋白研究(VA-HIT):6%HDL 22%心梗或冠心病死亡

31%甘油三酯 對結局沒有預測價值AdaptedfromMillerM.AmJCardiol2000;86(Suppl1):23–27.精選課件主要內(nèi)容胰島素抵抗與糖尿病胰島素抵抗與心血管疾病胰島素抵抗與疾病死亡胰島素抵抗的其它表現(xiàn)胰島素增敏劑的臨床應用精選課件BalkauB,etal.Lancet1997;350:1680.05101520253035ControlDiabetesRatio2.5Ratio2.2Ratio2.1WhitehallStudyMortalityrate

(deathsper1,000patientyears)ParisProspective

StudyHelsinkiPolicemenStudyMortalityrateistwiceasgreatinpatientswithdiabetes精選課件CardiovascularDiseaseMortality02810124605101520MetabolicSyndrome:TotalandCVMortalityinMiddle-AgedMeninKuopioHeartStudyLokka,H-M,etalJAMA2002;288:2709-2716All-CauseMortality02810124605101520Cumulative

Hazard(%)RRindicatesrelativerisk;CI,confidenceinterval.Medianfollow-up(range)forsurvivorswas11.6(9.1-19.7)yearsNo.atRiskMetabolic

SyndromeYes 866 852 834 292No 288 279 234 100Yes 866 852 834 292No 288 279 234 100Follow-up,gFollow-up,gRR(85%CI)

2.13(1.64-3.61)RR(85%CI)

3.55(1.96-6.43)MetabolicSyndromeYesNoMetabolicSyndromeYesNo精選課件HowDeadlyisthe“DeadlyQuartet”?…

APost-CABGEvaluationSprecher,etalJACC2000;36:1159-1165No.of

Risk

FactorsMaleFemaleYears1.0Survival0.60.501234567891001234No.of

Risk

FactorsYears1.0Survival0.60.501234567891001234DeadlyQuartetRiskFactors=obesity,diabetes,hypertension,hypertriglyceridemia精選課件主要內(nèi)容胰島素抵抗與糖尿病胰島素抵抗與心血管疾病胰島素抵抗與疾病死亡胰島素抵抗的其它表現(xiàn)胰島素增敏劑的臨床應用精選課件胰島素抵抗與PCOS

胰島素抵抗:

PCOS發(fā)病中起早期、中心作用精選課件多囊卵巢綜合征的臨床表現(xiàn)不育和月經(jīng)紊亂月經(jīng)稀發(fā)50%閉經(jīng)20%雄激素增多胰島素抵抗綜合征２型糖尿?。òl(fā)生機率增加7倍）心血管疾?。òl(fā)生機率增加４倍）高甘油三酯血癥、血脂紊亂、高血壓和中心性肥胖精選課件（一）月經(jīng)改變（二）LH/FSH>2~3或T高；和或A高。

E2水平相當于中卵泡期水平（三）B型超聲可見卵巢體積增大，包膜回聲增強，卵巢四周或散在多個囊性卵泡，≧10個，其直徑2-8mm,間質(zhì)回聲增強從嚴格診斷標準，應具備以上三項異常

PCOS的診斷精選課件

PCOS婦女體內(nèi)的胰島素抵抗源于受體后信號傳導途徑缺陷。發(fā)生機制不清楚

Dunaif

等研究體外培養(yǎng)PCOS婦女皮膚成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)50%的病人成纖維細胞存在胰島素受體自我磷酸化缺陷

高胰島素可以直接刺激卵巢P450c17a酶活性或通過刺激垂體LH分泌使卵巢雄激素分泌增加。

胰島素信號轉(zhuǎn)導途徑缺陷精選課件PCOS:易感疾病

PCOS:與胰島素抵抗、

高雄激素血癥

有關

精選課件2型糖尿病血脂紊亂子宮內(nèi)膜癌

PCOS:風險肯定或極可能增高的疾病精選課件PCOS:風險可能增高的疾病

高血壓心血管疾病妊娠糖尿病妊高癥卵巢癌

精選課件治療PCOS的新途徑

改善胰島素抵抗

胰島素增敏劑

精選課件PA1-1在纖溶系統(tǒng)的途徑中的作用組織纖溶酶原激活物(t-PA)1型纖溶酶原激活物抑制劑纖溶酶原ˉˉˉ纖溶酶活性---

血栓形成精選課件頸動脈粥樣硬化的危險性和

PAI-1水平相關發(fā)生動脈硬化的機率比2nd1.03rd4thPAI-1的四種水平1st1.0ARICStudyCirculation91,284,1995精選課件胰島素抵抗和PAI-1PAI-1在纖溶系統(tǒng)中起主要調(diào)節(jié)作用在存在胰島素抵抗的患者（如高甘油三酯血癥、肥胖、冠心病、動脈粥樣硬化和２型糖尿病等患者）中PAI-1的血漿水平較高降低PAI-1水平，起到預防心血管事件的作用精選課件主要內(nèi)容胰島素抵抗與糖尿病胰島素抵抗與心血管疾病胰島素抵抗與疾病死亡胰島素抵抗的其它表現(xiàn)胰島素增敏劑的臨床應用精選課件PPAR

與胰島素敏感性

PPARRXRPPARagonist基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNARetinoicacid

–葡萄糖攝取增加

–游離脂肪酸釋放減少AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.精選課件PPARγ晶體結構PPARγ噻唑烷二酮類藥物精選課件PPAR激活增加胰島素的活性PPARRXRPPAR拮抗劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA視黃酸增加對胰島素的反應

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.精選課件羅格列酮：單藥治療/聯(lián)合治療

對血糖控制的療效

對血脂.血壓等的效果精選課件HbA1c

平均變化(%)FPG平均變化(mg/dl)FPGn=91

BaselineHbA1c=10.2%,

BaselineFPG=266.4mg/dl(14.8mmol/l)

Drug-naivepatientsweretreatedfor26weeksRSG4mg/dayGoldsteinB&SalzmanA.EASD1999.Poster861.羅格列酮：對控制不佳病人的療效–2.3–2.5–2.0–1.5–1.0–0.50HbA1c–63–80–60–40–200與安慰劑相比的變化:精選課件0.07.07.58.08.59.09.5RSG8mg/day格列苯脲羅格列酮：持續(xù)的空腹血糖、HbA1c下降n=392平均

FPG(mg/dl)520121626381201602002486治療周**P=0.033vsglyburide(52weeks)024681216263852平均HbA1c(%)6.5n=391治療周Errorbars=SE140180AdaptedfromCharbonnelB,etal.Diabetes1999;48(Suppl1):A114–A115.Abstract0494+poster.精選課件二甲雙胍與羅格列酮聯(lián)合應用26周對血糖的影響-1.2-0.8-0.40MET+

placebon=113MET+

RSG4mg/dayn=116MET+

RSG8mg/dayn=110BaselineHbA1c:placebo=8.6%;RSG4mg/day=8.9%;RSG8mg/day=8.9%n

=348*P<0.001comparedwithplacebo+METHbA1c

平均變化(%)–1.2%AdaptedfromFonsecaV,etal.JAMA2000;283:1695–1702.Errorbars=95%CI精選課件羅格列酮與二甲雙胍聯(lián)用對肥胖/非肥胖病人HbA1c

的影響月0369121518HbA1c

(%)0.07.07.58.08.59.09.5BMI<25kg/m2(n=116)BMI25–30kg/m2(n=100)BMI>30kg/m2(n=125)Errorbars=SEJonesT,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A191,Abstract735.羅格列酮與二甲雙胍聯(lián)用

18月治療精選課件MeanchangeinHbA1c(%)SU+

placeboSU

+RSG

2mg/daySU

+RSG

4mg/day–1.5–1.0–0.50.00.5**BaselineHbA1c:placebo=9.2%;RSG2mg/day=9.2%;RSG4mg/day=9.2%n=574*P<0.0001comparedwithplacebo+SU–1.0%羅格列酮/磺脲類26周對HbA1c的影響1.0AdaptedfromWolffenbuttelBHR,etal.DiabetMed2000;17:40–47.Errorbars=95%CI精選課件RaskinP,etal.DiabetesCare2001;24:1226–1232.Insulin+placebo(baselineHbA1c8.9%;n=103)Insulin+RSG4mg/day(baselineHbA1c9.1%;n=106)Insulin+RSG8mg/day(baselineHbA1c9.0%;n=103)與對照比較與基線水平比較Errorbars=SE–2.0–1.5–1.0–0.50.00.51.0

HbA1c與基線水平的變化(%)P<0.0001P<0.0001–2.0–1.5–1.0–0.50.00.51.0Meanchangefrominsulingroup

inHbA1c(%)P=0.2032P<0.0001P<0.00011.5羅格列酮/胰島素聯(lián)合應用對HbA1c的控制精選課件BanerjiMA,etal.AmJPhysiol1997;273:E425–E432.18161412108642005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)每一單位體表面積的皮下組織脂肪體積area(ml/m2)18161412108642001,0002,0003,0004,0005,000每一單位體表面積的內(nèi)臟組織脂肪體積Visceraladiposetissuevolume

perunitsurfacearea(ml/m2)葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)

WomenMen

內(nèi)臟肥胖與胰島素抵抗相關P<0.0001精選課件–12–10–8–6–4–2024基線水平的變化(%)n=16n=12P=0.036P=0.690510152025n=14n=10P=0.652P=0.695051015202530基線水平的變化(cm2)

n=14

n=10P=0.559P=0.022基線水平的變化(cm2)Datashownat16weeks

羅格列酮對脂肪分布的影響安慰劑RSG8mg/dayCareyDG.Diabetologia2000:43(Suppl1):A68.肝內(nèi)脂肪(MRS)腹內(nèi)脂肪面積(MRI)皮下脂肪面積(MRI)精選課件

羅格列酮使內(nèi)臟脂肪下降–45–40–35–30–25–20–15–10–50內(nèi)臟脂肪下降(cm2)KelleyDE,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A35.病人接受治療4個月二甲雙胍2g/day(n=12)羅格列酮8mg/day

(n=11)精選課件n=45BaselineHDL=46.6mg/dlPatientsweretreatedwithRSG8mg/day治療周平均HDL(mg/dl)012284052647688100042444648505254565860Errorbars=SE20%羅格列酮對HDL的長期影響GlaxoSmithKline.Dataonfile.精選課件羅格列酮：對基線高/低水平HDL長期的影響

HDL-l35mg/dl月HDL(mg/dl)2530354045HDL>35mg/dl基線水平月HDL(mg/dl)3035404550556032%18%024基線水平n=13924月n=129024基線水平n=47924月

n=455AdaptedfromCobitzA,etal.

DALM2001.Abstractandposter.根據(jù)HDL基線水平高/低區(qū)分的羅格列酮治療人群:精選課件n=229n=231n=231

羅格列酮對HDL亞型的影響05101520TotalHDLHDL2HDL3RSG8mg/dayz治療8周后的變化(%)Baseline:HDL=39mg/dl;HDL2=6.1mg/dl;HDL3=33mg/dlWeek8:HDL=41mg/dl;HDL2=6.8mg/dl;HDL3=34mg/dlAdaptedfromFreedMI,etal.AmJCardiol2002;90:947–952.Errorbars=SE精選課件AustinMA,etal.JAMA1988;260:1917–1921.男性性別調(diào)整后女性小而致密的LDL減少心血管疾病的危險0.1心梗的相對危險110小而致密的LDL增加心血管疾病的危險小而致密的LDL增加心血管危險Errorbars=95%CI精選課件羅格列酮對LDL顆粒的影響n=23450Rf<0.2632Rf

30.2632010203040607080病人百分數(shù)%入選研究

RSG8mg/day治療8周FreedMI,etal.AmJCardiol2002;90:947–952.精選課件FreedMI,etal.AmJCardiol2002;90:947–952.Cheng-LaiA&LevineA.HeartDis2000;2:326–333.羅格列酮對糖尿病脂質(zhì)紊亂有正面影響HDL持續(xù)增加至32%增加HDL2

顆粒的比例小而致密的LDL減少對甘油三酯的中性作用TC/HDL,LDL/HDL的中性作用精選課件AdaptedfromStJohnSuttonM,etal.DiabetesCare2002;25:2058–2064.收縮壓舒張壓與格列苯脲相比，24小時動態(tài)血壓的變化(mmHg)–3–2–101234RSG(8mg/day)n=63格列苯脲(mean10.5mg/day)n=665n=203,52weeks*P<0.05comparedwithglyburide**Errorbars=SD羅格列酮：2型糖尿病治療超過52周對血壓的影響精選課件微量蛋白尿的嚴重程度與心血管死亡密切相關生存率月0.60.510203040506070809000n=2,431Overall:P<0.001AvsB:P<0.013AvsC:P<0.001BvsC:P<0.001<150mg/l(A)<150–300mg/l(B)>300mg/l(C)MiettinenH,etal.

Stroke1996;27:2033–2039.尿蛋白:精選課件

羅格列酮對白蛋白/肌酐比值的影響所有病人

(n=121)格列苯尿(meandose10.5mg/day)RSG(8mg/day)–30–25–20–15–10–50ACR的平均變化(%)ACR52周時的平均變化(%)–60–50–40–30–20–100–35Errorbars=95%CI–40–45–70–8052weeksAdaptedfromBakrisG.JHumHypertens[inpress].基線微量蛋白尿的病人(n=30)精選課件FreedMI,etal.Diabetologia1999;42(Suppl.1):A230andposter866.

-60–40–20020所有病人安慰劑(n=132)羅格列酮4mg/day(n=142)羅格列酮8mg/day(n=145)基線水平的平均變化(%)*P<0.005vsbaseline

ACR:albumincreatinineratio*

羅格列酮對基線水平有/無微量蛋白尿患者白蛋白/肌酐比例的影響微量蛋白尿病人安慰劑（n=33)羅格列酮4mg/day(n=36)羅格列酮8mg/day(n=35)精選課件總結：羅格列酮有效降低胰島素抵抗綜合癥胰島素抵抗降低提供持續(xù)、有效的血糖控制高胰島素血癥下降血壓下降脂質(zhì)紊亂改善HDL增加，尤其是LDL2顆粒增加大而有浮力的LDL增加脂質(zhì)分布改善微量蛋白尿降低，內(nèi)皮功能改善精選課件纖維蛋白溶解：纖溶酶原激活劑的抑制劑1(PAI-1)凝血因子的增加與胰島素抵抗綜合癥相關2型糖尿病血小板聚集和粘附增加PAI-1的增加與心血管疾病相關急性心梗病人PAI-1活性增加ReavenG.PhysRev1995;75:473–486.DavidsonM.AmJMed1995;99:420–426.FreedM.Diabetologia2000:43(Suppl1):A267.精選課件Th?gersenAM,etal.Circulation1998;98:2241–2247.心梗的相對危險度(comparedwithPAI-15.8g/l)PAI-1(range,g/l)403215.85.9–7.98.0–13.513.6PAI-1增加，纖維蛋白溶解的抑制劑，預測心血管疾病的危險n=234P=0.002fortrend精選課件2型糖尿病PAI-1增加PAI-1antigen(ng/ml)35030252015105正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量異常2型糖尿病AdaptedfromFestaA,etal.ArteriosclerThrombVascBiol1999;19:562–568.Errorbars=SEn=1,551*P<0.001forallcomparisons***精選課件AdaptedfromFreedM,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A267.26周的平均變化(%)羅格列酮對PAI-1的效果SU+PBOSU+RSG8mg/dayPAI-1活性–40–30–20–10010203040n=114*P=0.006comparedwithplacebo*Errorbars=95%CI精選課件KullerLH,etal.AmJEpidemiol1996;144:537–547.RidkerPM,etal.NEnglJMed1997;336:973–979.LiuzzoG,etal.NEnglJMed1994;331:417–424.PradhanAD,etal.JAMA2001;286:327–334.RidkerPM,etal.NEnglJMed2002;347:1557-1565.

C反應蛋白的重要性是心血管疾病的危險因素預測未來的心肌梗死預測不穩(wěn)定性心絞痛的不良臨床結局2型糖尿病進展的危險因素CRP較LDL預測心血管疾病事件的危險的預測能力更強精選課件FestaA,etal.Circulation2000;102:42–47.MeanlogC-reactiveprotein1.6001234代謝異常的數(shù)目0.21.6Errorbars=SE

CRP與胰島素抵抗綜合癥密切相關n=1,008AllcomparisonsP=0.0001except2vs4P<0.005and3vs4P=ns精選課件P<0.001Pvaluesarefortestsoftrendacrossquintiles0.00.51.01.52.02.5CRPorLDL五分位數(shù)12345LDL-cholesterolCRP

基線CRP/LDL-cholesterol水平第一次心血管事件的相對危險AdaptedfromRidkerPM,etal.NEngJMed2002;347:1557–1565.C反應蛋白比LDL對心血管風險的預測能力強精選課件安慰劑n=95RSG8mg/dayn=134RSG4mg/dayn=124C-反應蛋白–60基線水平的平均變化(%)0–10–20–30–40–50治療26周Errorbars=95%CI*P<0.05comparedwithbaselineandplacebo羅格列酮對2型糖尿病C反應蛋白的影響AdaptedfromHaffnerS,etal.Circulation2002;106:679–684.精選課件動脈粥樣硬化的其他危險因素活性氧簇(ROS):氧化“生物學大分子”的分子，導致氧化應激預示內(nèi)皮功能障礙與動脈粥樣硬化單核細胞化學誘導物蛋白-(MCP-1):對單核細胞特異的化學誘導物早期動脈粥樣硬化的關鍵因素刺激氧化型LDL的產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9):斑塊脆性的標志，破裂危險增加纖維帽結構變?nèi)?，膠原崩潰精選課件–40–30–20–100基線水平的變化(%)ROSgenerationMCP-1CRPMohantyP,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A109.羅格列酮降低動脈粥樣硬化過程中參與的相關因素n=11*P<0.05comparedwithbaseline6weeksrosiglitazone(4mg/day)treatment***精選課件Errorbars=95%CIHaffnerS.Circulation2002;106:679–684.Placebon=88RSG4mg/dayor8mg/dayn=24826周基線水平的變化(%)–24–20–16–12–8–404812羅格列酮降低MMP-9*P<0.05comparedwithplacebo*精選課件AdaptedfromLawRE,etal.Circulation.2000;101:1311-1318.0204060801003H-ThymidineIncorporation(%bFGF-stimulated)bFGF0.11510RSG(μmol/l)*???n=4*P<0.05comparedwithbFGFalone?P<0.001comparedwithbFGFalonebFGF=basicfibroblastgrowthfactor羅格列酮對人類冠脈平滑肌細胞增殖的作用精選課件1HaffnerS,etal.Circulation2002;106:679–684.2FreedM,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A267.3NataliA,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A142.4MohantyP,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A109.5Law,etal.Circulation2000;101:1311-1318.

總結：羅格列酮與非傳統(tǒng)的心血管危險因素羅格列酮減少炎性因子-C反應蛋白1羅格列酮減少PAI-12羅格列酮具有其他潛在的抗動脈粥樣硬化特性：改善血管活性3MCP-1;MMP-9;ROS4減少減少平滑肌細胞的增殖5精選課件2型糖尿病患者的治療程序（肥胖患者）肥胖的診斷標準肥胖是胰島素抵抗的一個主要原因，約90％的中心型肥