醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)匯編-8固有免疫系統(tǒng)-wpz

固有免疫北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)系2014年11月1精選課件免疫系統(tǒng)免疫器官中樞淋巴器官(胸腺、骨髓)周圍淋巴器官(淋巴結(jié)、脾等)免疫細胞：免疫分子：T/B淋巴細胞、抗原呈遞細胞

及粒細胞、NK細胞、肥大細胞等補體，抗體，細胞因子，免疫細胞膜分子，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等2精選課件3精選課件免疫系統(tǒng)的作用:對外:抵御病原微生物和異己成分對內(nèi):清除突變、衰老死亡的細胞或有害成分內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定包括：

固有/天然免疫系統(tǒng)（InnateImmuneSystem）

適應(yīng)性/獲得性免疫系統(tǒng)（Adaptive/AcquiredImmuneSystem）4精選課件機體與生俱有的抵御微生物或外來異物侵襲的能力，是生物體在長期種系進化過程中形成的一系列防御機制。固有免疫系統(tǒng)主要由組織屏障、固有免疫細胞和固有免疫分子組成。固有免疫應(yīng)答(innateimmuneresponse)：是指機體固有免疫細胞和分子在識別病原體及其產(chǎn)物或體內(nèi)衰老損傷、畸變細胞等抗原異物后，迅速活化有效吞噬殺傷、清除病原體或體內(nèi)“非己”抗原性異物，產(chǎn)生非特異性免疫防御、監(jiān)視、自穩(wěn)等保護作用的過程，又稱非特異免疫應(yīng)答(non-specificimmuneresponse)。固有免疫的概念5精選課件識別的相對特異性識別病原微生物和寄生蟲的特征分子，對不同微生物的識別和反應(yīng)方式相同；沒有免疫記憶；故為非特異性免疫。6精選課件第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)組成7精選課件組織屏障+固有免疫細胞+固有免疫分子機體的第一道防線皮膚、粘膜、體表分泌液(體表屏障）血腦、血胎等組織屏障吞噬細胞、DC、NK細胞、固有樣淋巴細胞（NKT、T、B1細胞）等補體、細胞因子、其他抗菌物質(zhì)數(shù)分鐘內(nèi)啟動~96h非特異性抗感染，限制微生物迅速擴增啟動、調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，協(xié)助適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)揮效應(yīng)。組織屏障固有免疫系統(tǒng)8精選課件（一）固有免疫屏障皮膚粘膜屏障物理屏障皮膚、粘膜組織的機械屏障；呼吸道纖毛定向擺動及分泌液的沖洗作用化學(xué)屏障皮膚、粘膜分泌的殺菌抑菌物質(zhì)：不飽和脂肪酸（皮膚）、乳酸（汗液）、胃酸（胃液）、溶菌酶、抗菌肽、乳鐵蛋白等微生物屏障皮膚、粘膜表面的正常菌群通過多種方式抗御病原體感染（大量長期使用抗生素引起菌群失調(diào)）體內(nèi)屏障血-腦屏障：阻擋血液中病原體和其他大分子進入腦組織和腦室血-胎屏障：阻止母體內(nèi)病原體進入胎兒，不妨礙物質(zhì)交換9精選課件汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的脂肪酸

呼吸道的纖毛顫動皮膚與粘膜的阻擋淚液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中的溶菌酶10精選課件

吞噬細胞（Phagocytes）

單核-巨噬細胞(Macrophage,M?）

中性粒細胞（Neutrophil,Neu)NK細胞（NaturalKiller,NK）T細胞B-1細胞NKT細胞肥大細胞（Mastcell）樹突狀細胞（dendriticcell）嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞上皮及其附屬物（二）固有免疫細胞11精選課件病原微生物病原微生物復(fù)制上皮細胞層吞噬細胞樹突狀細胞NK細胞樹突狀細胞12精選課件固有免疫細胞不表達特異性抗原識別受體，可通過模式識別受體或有限多樣性抗原識別受體對病原體及其感染細胞或衰老損傷、畸變細胞表面某些共有特定表位分子的識別結(jié)合，產(chǎn)生非特異性抗感染等免疫保護作用，同時參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動和效應(yīng)過程。13精選課件模式識別受體（patternrecognitionreceptor,PRR）：存在吞噬細胞、DC等多種免疫細胞表面、胞內(nèi)器室膜上和血清中的一類能夠直接識別病原體及其產(chǎn)物或宿主凋亡細胞、衰老細胞損傷細胞表面某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。直接識別多糖(巖藻糖、甘露糖等寡糖結(jié)構(gòu)）脂多糖（LPS）熱休克蛋白（HSP）鞭毛蛋白病毒雙鏈RNS/dsRNA，ssRNA細菌或病毒非甲基化的CpGDNA,…病原相關(guān)模式分子（pathogenassociatedmolecularpatter,PAMP）:病原體或其產(chǎn)物所共有的高度保守、可被模式識別受體識別結(jié)合的特定分子。PAMP種類有限，病原體中廣泛分布而不表達正常組織細胞表面。模式識別受體14精選課件PRR與PAMP衰老細胞表面乙酰化低密度脂蛋白，凋亡細胞磷脂酰絲氨酸TLR1，2，4，5，6：細胞膜TLR3，7，8，9：胞內(nèi)器室/內(nèi)體，溶酶體15精選課件16Dectin-1wasthefirstPRRoutsideoftheTLRfamilythatwasfoundtobecapableofinducingitsownintracellularsignals.Co-stimulationofDectin-1andTLRcanamplifytheproductionofcytokines,includingTNF,IL-23,IL-10andIL-6whiledownregulatingtheproductionIL-12,influencingtheresultantgenerationofadaptiveimmunity.CurrentOpinioninImmunology2009,21:3016精選課件2011年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎BruceA.BeutlerJulesA.HoffmannRalphM.Steinman發(fā)現(xiàn)模式識別受體及其功能，揭示了固有免疫的識別特異性發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞及其功能，揭示了適應(yīng)性免疫活化的過程圖片引自百度圖片精選課件固有免疫細胞（如吞噬細胞）除表達直接識別受體外，還表達能夠結(jié)合補體成分、MBP、LBP、IgG（FcgRI、FcgRII和FcgRIII）等分子的間接識別受體。固有免疫細胞的間接識別18精選課件1、吞噬細胞（Phagocytes）

具有較強的變形運動和吞噬、消化異物的能力，包括血液中的單核細胞、中性粒細胞和組織器官中的巨噬細胞（M?），為固有免疫的主要效應(yīng)細胞。在不同組織中，M?有不同的稱謂：

–Kupffercells(liver)–Microglia(brain)–Alveolarmacrophages(lung)

–Osteoclast

(bone)19精選課件Kupffercells(liver)AttackingE.coliAlveolarMacrophageAttackingE.coliMonocyte(blood)AttackingE.coli20精選課件吞噬細胞三階段N123N識別N

吞噬消化21精選課件巨噬細胞受體多種模式識別受體（甘露糖受體、清道夫受體、Toll樣受體等）調(diào)理性受體：Fc受體、補體受體細胞因子受體/趨化因子受體22精選課件巨噬細胞表面受體CKRs補體CD16a（FcgRIIIA）CD32（FcgRII）CD64（FcgRI）CD11b/CD18(CR3）C5aRIL-1,8,MCP-1,TNF抗體巖藻糖甘露糖CD14LPS/LBPCD35(CR1）CD11b/CD18(CR3）CD11c/CD18(CR4）乙酰化低密度脂蛋白G-菌的LPSG+菌的陰離子聚合體凋亡細胞的PSSRMRPRR識別抗原募集細胞至感染局部補體調(diào)理吞噬TLRG+菌的肽聚糖G+磷壁酸HSP-60G-LPS（間接）23精選課件吞噬細胞識別異物↓胞膜隆起包裹異物↓

內(nèi)吞↓

形成吞噬小體↓

與溶酶體融合↓

吞噬溶酶體形成↓

消化異物24精選課件巨噬細胞功能1）殺傷清除病原體氧依賴性殺菌機制反應(yīng)性氧、氮中間產(chǎn)物：超氧陰離子、游歷羥基、過氧化氫、單態(tài)氧、NO，等氧非依賴性殺菌機制乳酸等酸性環(huán)境、溶菌酶、抗菌肽等25精選課件2）殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細胞受體Th反饋刺激、被LPS或IFN-γ，GM-CSF等激活；ADCC作用殺傷腫瘤細胞、病毒感染的靶細胞3）參與炎癥：IL-8，MCP-1、MIP-1α/β4）加工提呈抗原啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答5）免疫調(diào)節(jié)作用IFN-γ上調(diào)APC表達MHC分子IL-12，IL-18促進T細胞增殖分化，增強NK細胞活性，促進Th1分化IL-10抑制M?和NK活化，下調(diào)APC表達MHC-II類分子和共刺激分子等26精選課件27精選課件中性粒細胞(neutrophil)占白細胞：60~70%產(chǎn)生快（1x107個/min）存活2~3天含髓過氧化物酶（MPO）、酸性磷酸酶、堿性磷酸酶、溶菌酶和防御素等殺菌物質(zhì)MPO殺菌為其特異（巨噬細胞不具備）吞噬殺傷病原體、調(diào)理吞噬、ADCC等28精選課件2、樹突狀細胞（Dendriticcells)一類成熟時具有許多樹突樣突起，能夠識別、攝取和加工外源性抗原并將抗原肽提呈給初始T細胞并誘導(dǎo)T細胞活化增殖、功能最強的抗原提呈細胞。參與固有免疫應(yīng)答，固有免疫和適應(yīng)性免疫的“橋梁”經(jīng)典DC（conventionalDC,cDC）：髓樣DC，可再分為不同亞群，主要參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和啟動漿細胞樣DC（plasmacytoidDC,pDC）：活化后產(chǎn)生大量I型干擾素，參與抗病毒作用；也可提呈抗原調(diào)節(jié)性DC（regulatoryDC）：負向調(diào)控免疫應(yīng)答、維持免疫耐受29精選課件精選課件FDC：生發(fā)中心,不表達MHC-II類分子,不具備抗原提呈能力,不屬于DC；在激發(fā)體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生和維持記憶B細胞具有關(guān)鍵作用濾泡樹突細胞

（folicularDC,FDC）30精選課件

未成熟DC：存在各組織器官，攝取抗原或受刺激（如LPS、TNF）后遷移進入外周免疫器官并發(fā)育成熟成熟DC：高表達MHC-II類分子和共刺激分子iDC：皮膚郎格漢斯細胞(Langerhanscell,LC)非免疫器官組織間質(zhì)的間質(zhì)DC(interstitialDC)31精選課件32精選課件識別和攝取加工抗原，參與固有免疫抗原提呈與免疫激活：唯一能直接活化初始T細胞的專職APC免疫調(diào)節(jié)作用：如IL-12誘導(dǎo)Th1分化免疫耐受誘導(dǎo)和維持：胸腺DC；未成熟DC參與誘導(dǎo)外周免疫耐受33精選課件B細胞主要以BCR識別、濃縮和內(nèi)化抗原，或胞飲方式攝取抗原；以抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物形式表達細胞表面，提呈給Th細胞；激活Th的同時，其自身也受Th的輔助而活化并對TD抗原應(yīng)答產(chǎn)生抗體34精選課件NK細胞的一般特征：骨髓中分化、發(fā)育人NK表型：TCR-,BCR-,CD3-,CD4-,CD8-,CD16+,CD56+不表達抗原識別受體，通過表面活化性受體和抑制性受體對“自身”與“非己”進行識別體積大、胞漿含有大顆粒，又稱大顆粒淋巴細胞；功能上具有CD4＋、CD8＋T細胞的雙重特征：以MHC非限制性方式直接殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞3、自然殺傷細胞（Naturalkillercell,NKcell)35精選課件殺傷細胞活化受體：與靶細胞表面相應(yīng)配體結(jié)合后，激發(fā)NK細胞產(chǎn)生殺傷作用殺傷細胞抑制受體：與靶細胞表面相應(yīng)配體結(jié)合后，抑制NK細胞的殺傷作用NK細胞受體（NKCR）36精選課件識別HLA-I類分子的受體（活化+抑制）殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）殺傷細胞凝集素樣受體（killerlectin-likereceptor，KLR）識別非HLA-I類分子的殺傷活化受體

NKG2D：

自然細胞毒性受體37精選課件KIR：KIR2D+KIR3D兩類免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotif,

ITIM）免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,ITAM）38精選課件4039精選課件殺傷細胞凝集素樣受體（KLR）由C型凝集素家族成員CD94與不同C型凝集素NKG2家族成員通過二硫鍵組成的異二聚體。兩者均含MHC-I類分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。40精選課件41精選課件識別非MHC-I類分子的殺傷活化受體NKG2D識別MHC-I類相關(guān)分子（MICA，MICB），其在乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌和肺癌等上皮腫瘤細胞表面高表達，正常組織低或無表達；屬于NKG2家族成員，但與其他成員同源性低，且不與CD94結(jié)合自然細胞毒性受體(naturalcytotoxicityreceptor,NCR)NK特有的表面標(biāo)志及主要的活化受體，配體不清楚包括NKp46，NKp30，NKp4442精選課件CD3成分CD3成分43精選課件KIR和KLR的作用及意義

共表達，共識別

生理條件下，自身組織正常表達MHC-I類分子，NK細胞表面殺傷抑制受體（KIR2DL/3DL及CD94/NKG2A等）的作用起主導(dǎo)地位，抑制各種殺傷活化受體的作用，因此不能殺傷自身正常組織細胞。病毒感染細胞及腫瘤細胞表面HLA-I類分子 下降或缺失，KIR和KLR不能識別自我，其它殺傷性受體識別非HLA-I類分子，介導(dǎo)殺傷。44精選課件穿孔素、顆粒酶、TNF-α和表達FasL“missing

self”丟失自我45精選課件NK細胞受體與TCR的區(qū)別NKCR不進行基因重排，多樣性與TCR相去甚遠NKCR來自不同基因家族，TCR來自同一基因家族NKCR僅識別MHC-I類分子，傳遞活化或抑制信號，而TCR對MHC-I類分子－抗原肽進行雙重識別，傳遞活化信號。46精選課件NK細胞的殺傷機制機制：1、穿孔素：打孔2、顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）：促發(fā)靶細胞凋亡；3、FasL：啟動靶細胞凋亡；4、產(chǎn)生TNF-α等多種細胞因子：殺傷靶細胞。效應(yīng)：具有直接殺傷靶細胞和ADCC的效應(yīng),殺傷病毒感染細胞、腫瘤細胞等。47精選課件精選課件4、自然殺傷T細胞（NKT細胞）表面標(biāo)記：同時表達CD56（小鼠NK1.1）和TCR/-CD3的淋巴細胞多為CD4-CD8-，少數(shù)為CD4+單陽存在著胸腺內(nèi)和胸腺外（胚肝）兩種發(fā)育途徑主要分布于骨髓、肝臟和胸腺；小腸固有層、脾臟、淋巴結(jié)、外周血有少量的分布識別的配體：CD1提呈的糖脂及磷脂類抗原；也可以被IL-12、IFN-γ等激活；非MHC限制，缺乏多樣性功能：細胞毒（穿孔素、顆粒酶、Fas/FasL)、免疫調(diào)節(jié)49精選課件HSP、MICA/B脂類抗原病毒蛋白分枝桿菌非肽分子TCRγδTargetcell5、T細胞胸腺中發(fā)育，主要分布腸道、呼吸道及泌尿生殖道等黏膜和皮下組織，是皮膚黏附局部參與早期抗感染、抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細胞人類腸粘膜IEL中T細胞約占10～37%（intraepitheliallymphocytes，IEL）外周血中僅占CD3+T細胞的1～5%不識別MHC分子提呈的抗原肽，直接識別：一些腫瘤細胞表達的MICA、MICB分子某些病毒蛋白感染細胞的熱休克蛋白CD1提呈的糖脂及磷脂類抗原，等50精選課件T細胞屬非特異免疫細胞，而不是特異性免疫細胞表達的TCR

缺乏多樣性多為CD4-、CD8-雙陰性T細胞抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、維持免疫耐受細胞毒：穿孔素、顆粒酶、Fas/FasL等方式51精選課件6、B1細胞主要分布于腹腔、胸腔和腸壁固有層中，CD5陽性，占B細胞總數(shù)的5-10%，個體發(fā)育中比B2細胞出現(xiàn)早，由骨髓、胚肝產(chǎn)生，具有自我更新能力無明顯外源性抗原刺激可自發(fā)產(chǎn)生針對LPS或自身抗原的IgM，即天然抗體BCR缺乏多樣性，可變區(qū)相對保守，抗原識別譜狹窄，缺乏嚴(yán)格特異性，主要對碳水化學(xué)物產(chǎn)生較強的免疫應(yīng)答YmIgMCD5+

細菌表面共有的TI-2型多糖抗原，如肺炎球菌莢膜多糖G-菌表面共有的TI-1型多糖抗原，如脂多糖

某些變性的自身抗原，如變性Ig、變性ssDNA52精選課件TI抗原：不依賴Th細胞輔助即能激活初始B細胞的抗原，包括TI-1和TI-2。TI-1抗原又常稱為B細胞絲裂原，如LPS，其除了與BCR結(jié)合,還能通過絲裂原成分與B細胞上的絲裂原受體結(jié)合,引起成熟或不成熟的B細胞增殖和分化TI-2抗原多為細菌胞壁和莢膜多糖，具有高度重復(fù)單位，引起B(yǎng)CR廣泛交聯(lián)而激活成熟B細胞53精選課件B1細胞的免疫應(yīng)答特點多糖抗原或變性自身抗原刺激后48小時之內(nèi)產(chǎn)生以IgM為主的低親和性抗體，在早期抗感染免疫和清除變性自身抗原具有重要作用一般不發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換不產(chǎn)生免疫記憶，再次接受相同抗原刺激后，其抗體效價與初次應(yīng)答無明顯差異54精選課件55精選課件(三)固有免疫分子

指體表分泌液、血漿及其它體液中能夠識別或攻擊病原體以及參與多種免疫功能的可溶性分子。

補體（complement）

細胞因子（cytokine）

抗菌肽(antibacterialpeptide)

急性期反應(yīng)蛋白（acutephaseprotein）

溶菌酶(lysozyme)G+菌細胞壁肽聚糖，G-菌不敏感

乙型溶素(β-lysin)，等等作用G+菌細胞膜，產(chǎn)生非酶破壞效應(yīng)，對G-菌無效56精選課件57精選課件第二節(jié)固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系59精選課件固有免疫應(yīng)答的特點1、固有免疫細胞不表達特異性抗原識別受體，可通過模式識別受體或有限多樣性抗原識別受體直接識別病原體及其產(chǎn)物、病毒感染細胞或腫瘤細胞而被激活產(chǎn)生免疫應(yīng)答2、通過募集固有免疫細胞迅速發(fā)揮免疫效應(yīng)，而不是通過克隆擴增、分化為效應(yīng)細胞后產(chǎn)生免疫效應(yīng)3、參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的全過程，并通過細胞因子影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型4、固有免疫細胞壽命短，其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答過程通常不產(chǎn)生免疫記憶細胞，故維持時間短，不會發(fā)生再次應(yīng)答59精選課件固有免疫應(yīng)答的特點主要參與細胞：吞噬細胞、NK、T、NKT、B1等主要參與分子：補體、細胞因子、蛋白、多肽、酶類等作用時相：即刻96小時，因不經(jīng)克隆擴增和分化，快速產(chǎn)生免疫作用：識別受體：較少多樣性，模式識別受體識別特點：直接識別，缺少特異性作用特點：無克隆擴增和分化，無免疫記憶功能，維持時間短60精選課件固有免疫應(yīng)答的作用時相（一）瞬時（即刻）固有免疫應(yīng)答

發(fā)生于感染0-4小時之內(nèi)皮膚黏附的屏障作用突破屏障：補體激活（旁路和MBL途徑）局部巨噬細胞活化后產(chǎn)生趨化和促炎因子吸引中性粒細胞進入感染部位對病原體進行殺傷作用中性粒細胞：抗細菌和抗真菌感染的主要效應(yīng)細胞，絕大多數(shù)病原體感染終止于此時相。61精選課件（二）早期固有免疫應(yīng)答

發(fā)生于感染4-96小時之內(nèi)感染部位組織細胞產(chǎn)生MIP-α/β、IL-8等CKs，募集周圍組織巨噬細胞白三烯、前列腺素D2使局部血管擴張、通透性增強，有助于吞噬細胞進入到感染部位IFN-γ、GM-CSF活化巨噬細胞，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，擴大固有免疫反應(yīng)

IL-1、IL-6、TNF-α

促進骨髓造血細胞分化并釋放大量中性粒細胞進入血，還刺激肝細胞合成一系列急性期蛋白，如MBL等趨化因子：NK、T、NKT細胞募集和活化B1細胞：LPS刺激，48h內(nèi)產(chǎn)生低親和性的IgM為主的抗菌抗體62精選課件（三）適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動階段

發(fā)生于感染96小時之后接受抗原刺激的DC從局部感染組織遷移到外周免疫器官并發(fā)育成熟，激活抗原特異性初始T細胞，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答63精選課件固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系

（一）啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答

（二）調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型和強度

（三）協(xié)助效應(yīng)T細胞進入感染或腫瘤發(fā)生部位（四）協(xié)同效應(yīng)T細胞和抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)固有免疫參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的全過程。生理條件下，彼此相互依存、密切配合共同完成宿主免疫防御、免疫監(jiān)視和免疫自穩(wěn)功能。64精選課件（一）啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答 1.DC對初始T細胞具有很強的抗原提呈能力

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