細菌耐藥機制與抗生素應用策略

細菌耐藥機制與

抗生素應用策略精選課件我們即將進入后抗生素時代！精選課件我國抗生素應用現(xiàn)狀我國住院病人抗生素使用率：三級醫(yī)院70％二級醫(yī)院80％一級醫(yī)院90％

WHO同期數(shù)據(jù)

30％

美國同期數(shù)據(jù)

20％我國住院患者79％應用了1種或1種以上抗菌藥，而根據(jù)藥敏實驗而選擇的只占14％。精選課件我們需要新的抗感染觀念PHARMACOKINETICSSIDEEFFECTSPHARMACODYNAMICSRESISTANCEINFECTIONIMMUNITY精選課件一、常見致病細菌

化膿鏈球菌肺炎鏈球菌糞腸球菌屎腸球菌金黃色葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌G+球菌鏈球菌科微球菌科鏈球菌屬腸球菌屬——

葡萄球菌屬

精選課件一、常見致病細菌

腦膜炎雙球菌淋球菌

G-球菌奈瑟菌科（奈瑟菌屬）G+桿菌（略）精選課件一、常見致病細菌

G-桿菌腸桿菌科（非發(fā)酵菌）埃希菌屬克雷伯菌屬志賀菌屬腸桿菌屬沙門菌屬非腸桿菌科大腸埃希菌肺炎克雷伯菌陰溝腸桿菌假單胞菌屬伯克霍爾德菌屬不動桿菌屬窄食單胞菌屬產(chǎn)堿桿菌屬銅綠假單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌鮑曼不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌糞產(chǎn)堿桿菌精選課件二、常用抗生素

βι內(nèi)酰胺類青霉素類青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑頭孢菌素類青霉素G甲氧西林替卡西林、哌拉西林、阿莫西林、氨芐西林I代頭孢硫脒頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安哌拉西林/他唑巴坦II代III代頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢匹胺IV代頭孢吡肟、頭孢匹羅β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑頭孢哌酮/舒巴坦精選課件二、常用抗生素

βι內(nèi)酰胺類碳青霉烯類亞安培南/西司他丁美羅培南厄他培南氨曲南頭霉素類頭孢西丁頭孢美唑單酰胺類氧頭孢烯類精選課件二、常用抗生素氨基糖苷類作用于細菌核糖體30s亞單位，抑制蛋白質(zhì)合成，破壞細菌細胞膜完整性慶大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星異帕米星精選課件二、常用抗生素喹諾酮類作用DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻斷DNA復制I代II代：吡哌酸III代：環(huán)丙沙星、氧氟沙星IV代：左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星精選課件二、常用抗生素多肽類和革蘭氏陽性菌的細胞壁肽聚糖前體五肽中的D-丙氨酸-D-丙酰胺末端結(jié)合，抑制細胞壁蛋白質(zhì)合成，對胞質(zhì)RNA也有作用萬古霉素替考拉寧多粘菌素類精選課件細菌耐藥機制精選課件一些重要的耐藥細菌PRSP

——耐青霉素肺炎鏈球菌MRSA

——耐甲氧西林金黃色葡萄球菌VRE

——耐萬古霉素腸球菌耐氨芐西林流感嗜血桿菌ESBLs菌株和持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的菌株精選課件細菌耐藥株的產(chǎn)生自發(fā)性突變發(fā)生于缺乏藥物選擇的敏感菌群內(nèi)藥物治療由于經(jīng)過藥物治療敏感菌株已滅絕，突變菌株被選擇,在治療過程中，耐藥性逐漸出現(xiàn)臨床表現(xiàn)耐藥克隆株在曾經(jīng)敏感的菌群內(nèi)生長細菌耐藥是藥物選擇的結(jié)果精選課件16精選課件細菌耐藥機制滅活酶作用靶位改變通透性改變泵出機制精選課件一、產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶β-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷鈍化酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶紅霉素酯化酶精選課件β-內(nèi)酰胺酶Bush分類（1995）精選課件β-內(nèi)酰胺酶（Group

1—

AmpC酶）

第Ⅰ型酶：（不被克拉維酸抑制）為由染色體和質(zhì)粒介導產(chǎn)生的Ampc型β-內(nèi)酰胺酶前者產(chǎn)生菌有陰溝腸桿菌和銅綠假單胞菌等，后者主要由肺炎克雷伯和大腸埃希氏菌產(chǎn)生。第Ⅰ型酶主要作用于：大多數(shù)青霉素，一、二、三代頭孢菌素和單酰胺類抗生素。精選課件β-內(nèi)酰胺酶（Group

2

—

ESBLs）

第Ⅱ型酶：（可被克拉維酸所抑制）由質(zhì)粒介導產(chǎn)生的ESBLs（超廣譜β-內(nèi)酰胺酶）主要由肺炎克雷伯氏菌、大腸埃希氏菌等產(chǎn)生；ESBLs可將耐藥質(zhì)粒以轉(zhuǎn)化、傳導、整合、易位、轉(zhuǎn)座等方式傳播給其它細菌，從而導致多種細菌產(chǎn)生耐藥性。

與細菌多重耐藥有關(guān)精選課件β-內(nèi)酰胺酶（Group

2

—

ESBLs）重要的ESBLs類別與種數(shù)TEM92SHV37OXA

13CTX-M20其他10精選課件β-內(nèi)酰胺酶（Group

2

—

ESBLs）部分產(chǎn)ESBL菌株不但對β-內(nèi)酰胺類耐藥，有的還可對氨基糖苷類、磺胺、四環(huán)素、氯霉素和喹諾酮類耐藥。但是，ESBL不能水解碳青霉烯類和頭霉素類抗生素。ESBL一般可被克拉維酸、他唑巴坦等酶抑制劑所抑制，其中他唑巴坦的酶抑制作用最強。精選課件主要由銅綠假單胞菌產(chǎn)生，質(zhì)粒介導；基因型有IMP-1、IMP-2、VIM-1、VIM-2；水解幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素（包括亞胺培南和美羅培南）；β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對其無作用；只對氨曲南敏感。β-內(nèi)酰胺酶（Group

3

—

金屬酶）精選課件二、作用靶位改變基因改變產(chǎn)生低親和力的靶蛋白靶蛋白合成量大大增加靶位的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變產(chǎn)生新的靶蛋白替代原來的靶蛋白精選課件二、作用靶位改變PBPs改變——MARSDNA拓樸異構(gòu)酶Ⅳ的改變——喹諾酮類藥物耐藥核蛋白體S12蛋白發(fā)生改變——氨基糖酐類耐藥獲得erm基因——大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素耐藥精選課件β-內(nèi)酰胺類抗生素靶點—PBPsPBPs——青霉素結(jié)合蛋白PBPs分為二類：大分子量具有轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活性，參與細胞細胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，與細菌細胞分裂和維持形態(tài)有關(guān)。β-內(nèi)酰胺類抗生素與PBPs結(jié)合后，對活性位點絲氨酸進行共價修飾。抑制細菌細胞壁合成→菌體失去滲透屏障→膨脹裂解；同時借助細菌的自溶酶（autolysins）溶解而產(chǎn)生抗菌作用。精選課件β-內(nèi)酰胺類抗生素靶點—PBPs

Organism

PBPalteration

S.aureus

2a3

S.pneumoniae

1a

2a

2x

2b

E.faecalis

1

3

E.coli

3

P.aeruginosa

3

Acinetobacterspecies

13

H.influenzae

3

4

5

N.gonorrhoeae

1

2

N.menigitidis

2

3

B.fragilis

1

2

(CID1997,24(3):487-493)精選課件β-內(nèi)酰胺類抗生素靶點—PBPs

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）：由于獲得mecA基因編碼新的耐β-內(nèi)酰胺PBP，被命名為PBP2a。PBP2a的表達有三種形式：（1）非誘導持續(xù)表達型；（2）誘導型；（3）延遲表達型。MRSA對所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，應選用萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧精選課件β-內(nèi)酰胺類抗生素靶點—PBPs肺炎鏈球菌不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，其對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥是由于PBP（主要是PBP2）發(fā)生改變而導致對β內(nèi)酰胺的親和力降低。糞腸球菌和屎腸球菌對青霉素的固有耐藥是由于具有青霉素低親和力的PBP5。PBP改變在革蘭陰性菌中較少見，主要在銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、醋酸鈣不動桿菌和脆弱類桿菌中。精選課件萬古霉素作用靶點改變

耐萬古霉素腸球菌（VRE）：D-lac（VanA、VanB、VanD型）代替肽聚糖末端，催化生成D-ala—D-lac二肽，代替了正常肽聚糖合成五肽前體中的D-ala—D-ala二肽，抑制抗生素結(jié)合的氫鍵；D-Ser（VanC、VanE型）代替肽聚糖末端后不抑制氫鍵，但改變構(gòu)像。

VanA型：利奈唑胺

VanB型：替考拉寧、利奈唑胺精選課件拓樸異構(gòu)酶Ⅳ的改變細菌DNA拓樸異構(gòu)酶有I、II、III、IV，拓樸異構(gòu)酶I和III對喹諾酮類藥物不敏感，拓樸異構(gòu)酶IV是喹諾酮類藥物第一靶位。拓樸異構(gòu)酶IVgyrA基因的突變引起對喹諾酮高度耐藥，（主要為銅綠假單胞菌）；若存在2個突變點（如gyrA和parC），它們引起對氟喹諾酮類的耐藥遠遠大于只有一個突變點（如gyrA或gyrB）。精選課件三、泵出機制主要易化超家族(majorfacilitatorsuperfamily,MFS);耐藥結(jié)節(jié)分化家族(resistance-nodulationdivisionfamily,RND);葡萄球菌多重耐藥家族(staphylococcalmultidrugresistancefamily,SMR);多藥及毒性化合物外排家族(multidrugandtoxiccompoundextrusionfamily,MATE);ATP結(jié)合盒超家族(ATP-bindingcassettesuperfamily,ABC)

。精選課件三、泵出機制特異性外排泵：MFS：NorA（金葡菌）外排氟喹諾酮類；

Bmr（枯草桿菌）外排氟喹諾酮類；ABC：MsrA（凝固酶陰性葡萄球菌）外排大環(huán)內(nèi)酯類；腸桿菌、銅綠假單胞菌表達TetA,E,G,H型外排泵，對四環(huán)素類抗生素有特異外排作用。精選課件三、泵出機制多重耐藥外排泵：銅綠假單胞菌MexA-MexB-OprM外排泵；

MexC-MexD-OprJ外排泵；

MexE-MexF-OprN外排泵；大腸埃希菌AcrA-AcrB-TolC外排泵；

金葡菌NorA外排泵

外排底物有大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、四環(huán)素類、β-內(nèi)酰胺類抗生素以及氯霉素、林可霉素、新生霉素等。精選課件四、通透性改變革蘭氏陰性桿菌細胞壁肽聚糖層外面存在雙層脂類外膜，外膜上有孔蛋白大腸桿菌OmpF蛋白缺乏，β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥；銅綠假單胞菌OmpD2孔蛋白缺失，對亞胺培南耐藥；精選課件37精選課件Themostcommonpathogens

inourhospitalE.coliP.aeruginosaAcinetobacterStaph.aureusEnterococcus

faecalis精選課件我院肺部感染常見的致病菌P.aeruginosa53例Acinetobacter20例其他22例非發(fā)酵菌感染例數(shù)逐年增加精選課件腸桿菌科細菌的耐藥問題ESBLs、AmpC酶導致的耐藥氟喹諾酮類藥物的耐藥問題精選課件2008年12家醫(yī)院大腸埃希菌的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥率抗菌藥物耐藥率產(chǎn)ESBL(3621株)非產(chǎn)ESBL(2891株)產(chǎn)ESBL(3621株)非產(chǎn)ESBL(2891株)異帕米星11.14.9頭孢吡肟33.02.6慶大霉素61.841.1頭孢哌酮/舒巴坦6.21.1哌拉西林98.349.9頭孢西丁12.68.5哌拉西林/他唑巴坦5.82.4亞胺培南0.30.2頭孢呋辛98.616.4美羅培南0.30.2頭孢噻肟87.37.7環(huán)丙沙星72.042.1頭孢他啶27.42.8復方磺胺甲噁唑73.554.0產(chǎn)ESBL株對[β內(nèi)酰胺類和其他測試藥的耐藥率較非產(chǎn)酶株高對慶大、哌拉西林、FQ耐藥率均較高（>60%）對碳青霉烯類耐藥率低于1%，其次頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦均<10%精選課件2008年12家醫(yī)院克雷伯菌屬的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥率抗菌藥物耐藥率產(chǎn)ESBL(1559株)非產(chǎn)ESBL(2036株)產(chǎn)ESBL(1559株)非產(chǎn)ESBL(2036株)異帕米星26.77.2頭孢吡肟36.84.0慶大霉素59.515.9頭孢哌酮/舒巴坦14.34.5哌拉西林98.128.3頭孢西丁22.013.6哌拉西林/他唑巴坦24.68.2亞胺培南1.50.9頭孢呋辛96.017.7美羅培南1.61.2頭孢噻肟80.48.3環(huán)丙沙星46.617.0頭孢他啶51.38.1復方磺胺甲噁唑67.224.9產(chǎn)ESBL株對β內(nèi)酰胺類和其他測試藥的耐藥率較非產(chǎn)酶株高，對碳青霉烯類的耐藥率比2007年高。ESBL(-)株對碳青霉烯類耐藥率低，其次為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢菌素(第三、四代)(均比2007年高)精選課件2008