基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥的討論

基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥的討論第1頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四背景介紹

文獻(xiàn)來源

文獻(xiàn)分析與評論

結(jié)論與啟示

1234第2頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四1背景介紹

第3頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四什么是基因多態(tài)性？對于個(gè)體而言，基因多態(tài)性堿基順序終生不變，并按孟德爾規(guī)律世代相傳。所以基因多態(tài)性又稱為遺傳多態(tài)性。第4頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四基因的多態(tài)性使同一疾病的不同個(gè)體，體內(nèi)生物活性物質(zhì)的功能及效應(yīng)出現(xiàn)差異，即基因多態(tài)性影響藥物代謝的過程及清除率，導(dǎo)致治療反應(yīng)性上懸殊，從而影響治療效果。正如《Science》載文指出，藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白質(zhì)、受體和其它藥物靶體的遺傳多態(tài)性與藥物效應(yīng)、毒性的個(gè)體差異密切相關(guān)。EvansWE,RellingMV.Pharmacogenomics:translatingfunctionalgenomicsintorationaltherapeutics[J].Science,1999,286(5439):487-491.第5頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四從藥代學(xué)角度，影響藥物體內(nèi)效應(yīng)的重要因素是肝的藥物代謝酶系統(tǒng)，而造成酶功能差異的基礎(chǔ)則是基因突變后的多態(tài)性。目前研究較多的有細(xì)胞色素P450酶系、S-甲基轉(zhuǎn)移酶和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶等，這些藥物代謝酶的基因多態(tài)性具有重要的臨床意義。生物芯片第6頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四酶系：在細(xì)胞內(nèi)的某一代謝過程中，由幾個(gè)或多個(gè)酶形成的反應(yīng)鏈體系。細(xì)胞色素P450酶系，作為功能單位，由多種組分組成，目前已知，細(xì)胞色素P450酶系主要包括兩種細(xì)胞色素（細(xì)胞色素P450和細(xì)胞色素b5）和兩種黃素蛋白（NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶和NADH-細(xì)胞色素b5還原酶）和磷脂等。該系中主要組成部分為細(xì)胞色素P45O，其P450蛋白與CO的結(jié)合在450nm處有特征吸收峰，故將該酶系命名為細(xì)胞色素P45O酶系。NADPH：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。NADH：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸。第7頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四細(xì)胞色素P450（CYP）的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，它不是一種蛋白，而是分子質(zhì)量在46-60kDa的結(jié)構(gòu)類似而又不盡相同，性質(zhì)類似而又有差異的一族蛋白質(zhì)。CYP存在廣泛的基因多態(tài)性和表型多態(tài)性，使其對于各種化合物的代謝存在統(tǒng)計(jì)學(xué)個(gè)體差異。主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上第8頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四2文獻(xiàn)來源

第9頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四1.EvansWE,RellingMV.Pharmacogenomics:translatingfunctionalgenomicsintorationaltherapeutics[J].Science,1999,286(5439):487-491.2.WrightonSA,vardonbradonM,RingBJ.Thehumandrugmetabolizing

cytochromesP450[J].JPharmBiopharm,1996,24(5):461-473.3.華梓婷,郭養(yǎng)浩,孟春等.細(xì)胞色素P450的基因多態(tài)性與藥物代謝[J].中國新藥雜志,2007,16(7):510-515.4.李納,施孝金.細(xì)胞色素P450酶基因多態(tài)性的研究進(jìn)展及臨床意義[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2009,14(10):1193-1200.5.鄭露,邵建國.CYP2C19的基因多態(tài)性與臨床[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2007,28(11):1262-1265.6.曾曉暉,石磊,關(guān)慧等.中國CYP2C19強(qiáng)代謝者和弱代謝者的蘭索拉唑及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2013,29(162):269-272.

7.NiemiM,CascorbiI,TimmR,etal.GlyburideandglimepiridepharmacokineticsinsubjectswithdifferentCYP2C9genotypes[J].ClinPharmacolTher,2002,72(3):326-332.8.韓璐,劉潔.CYP2D6基因多態(tài)性及對藥物代謝的影響[J]中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2011,16(1):105-110.9.洪飚,李嵐,咸云淑.CYP2D6*10基因多態(tài)性對托烷司瓊術(shù)后止吐效果的影響[J]廣東醫(yī)學(xué),2012,33(16):2413-2415.10.張璇,張瑜,楊葉雅,等.CYP3A4基因多態(tài)性對阿立哌唑血藥濃度及精神分裂癥臨床療效的影響[J]中國新藥與臨床雜志,2013,32(3):191-194.第10頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四3文獻(xiàn)分析與評論第11頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四CYP在人體內(nèi)主要存在于肝臟和小腸中，已發(fā)現(xiàn)的CYP近千種，在人類有功能意義的就有約50種。根據(jù)氨基酸序列同一性，CYP分為17個(gè)家族和許多亞家族。其中，CYP1，CYP2和CYP3家族中各有8～10個(gè)同工酶，介導(dǎo)人體內(nèi)絕大多數(shù)藥物的代謝。CYP與藥物代謝

WrightonSA,vardonbradonM,RingBJ.Thehumandrugmetabolizing

cytochromesP450[J].JPharmBiopharm,1996,24(5):461-473.第12頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四目前已經(jīng)證實(shí)CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，CYP3A5等基因存在多態(tài)形態(tài)。藥物遺傳多態(tài)性將人群按酶活性強(qiáng)弱（表型）分類：CYP的基因多態(tài)性快代謝型(EM)慢代謝型

(PM)超強(qiáng)代謝型

(UM)李納,施孝金.細(xì)胞色素P450酶基因多態(tài)性的研究進(jìn)展及臨床意義[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2009,14(10):1193-1200.第13頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四第14頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四CYP2C19酶對藥物代謝的催化作用多呈二態(tài)分布,即快代謝者與慢代謝者的藥物代謝存在較大差異。CYP2C19*2，CYP2C19*3是酶活性缺失的PM代謝者的最主要的兩個(gè)突變體，99%的亞洲人弱代謝者和85%的白種人弱代謝者都表現(xiàn)為2、3的突變。CYP2C19可以代謝質(zhì)子泵抑制劑包括奧美拉唑等，以及地西泮、氯胍、環(huán)己烯巴比妥、甲基苯巴比妥、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪等,CYP2C19的基因多態(tài)性將影響這些藥物的代謝，形成個(gè)體間的代謝差異。S-美芬妥英是CYP2C19經(jīng)典的探針?biāo)幬?。CYP2C19

鄭露,邵建國.CYP2C19的基因多態(tài)性與臨床[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2007,28(11):1262-1265.第15頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四CYP2C19強(qiáng)代謝者和弱代謝者的蘭索拉唑及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)對象：24例健康受試者，其中12名EMs，12名PMs，男女各半。試驗(yàn)方法：24例受試者空腹口服蘭索拉唑30mg，用LC－MS/MS法測定14h內(nèi)的蘭索拉唑及其主要代謝產(chǎn)物的血藥濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果：蘭索拉唑

5-羥基蘭索拉唑

曾曉暉,石磊,關(guān)慧等.中國CYP2C19強(qiáng)代謝者和弱代謝者的蘭索拉唑及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2013,29(162):269-272.第16頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四CYP2C9在人肝臟微粒體中含量豐富，約占P450代謝藥物的10%。有多種突變等位基因，構(gòu)成了藥物代謝個(gè)體差異的基礎(chǔ)。其中CYP2C9*2、CYP2C9*3是最為重要的突變型。CYP2C9*2在白種人常見，CYP2C9*3是亞洲人群最為常見的CYP2C9突變型等位基因形式。主要經(jīng)CYP2C9代謝的藥物有:抗癲癇藥物苯妥英和卡馬西平、降血糖藥物甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲,非甾體類有布洛芬、雙氯芬酸和萘普生,還有華法林、阿米替林、氟西汀、磺胺甲基異惡唑、胺甲基異惡唑、睪酮和洛沙坦等其他藥物。甲苯磺丁脲是最常用的CYP2C9探針?biāo)幬?。CYP2C9

李納,施孝金.細(xì)胞色素P450酶基因多態(tài)性的研究進(jìn)展及臨床意義[J]中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2009,14(10):1193-1200.第17頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四根據(jù)Niemi等的研究表明，與正常CYP2C9相比，CYP2C9*2對格列本脲的口服清除率降低了90%。CYP2C9*3對格列本脲的口服清除率降低了50%。由此可見，CYP2C9*2突變基因只少量的降低CYP2C9對格列本脲的代謝活性，而CYP2C9*3突變基因?qū)Ω窳斜倦宓拇x活性顯著降低。從而得出結(jié)論，CYP2C9*3突變基因能夠顯著降低CYP2C9對磺脲類降糖藥的代謝作用，因此糖尿病患者在使用主要經(jīng)過CYP2C9代謝的磺脲類降糖藥時(shí)，CYP2C9*3基因突變型個(gè)體應(yīng)適當(dāng)調(diào)整給藥劑量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。CYP2C9基因多態(tài)性對磺脲類降糖藥代謝的影響NiemiM,CascorbiI,TimmR,etal.GlyburideandglimepiridepharmacokineticsinsubjectswithdifferentCYP2C9genotypes[J].ClinPharmacolTher,2002,72(3):326-332.第18頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四它在肝臟中的含量大約只占肝臟總量的2-5%，但在臨床上卻參與了大約30%常用藥物的代謝活動(dòng)。CYP2D6是P450家族中唯一不能被誘導(dǎo)的酶,這種酶具有廣泛的多態(tài)性。高加索慢代謝者主要由CYP2D6*3和CYP2D6*4突變引起，東方人中慢代謝者主要由CYP2D6*10等位基因發(fā)生頻率在東方人中為50%。CYP2D6可催化異喹胍、阿米替林、去甲替林、氯丙米嗪、氟哌啶醇、苯乙雙胍、可待因、丙米嗪、托烷司瓊、美西律等50余種藥物代謝,包含了腎上腺素β受體阻斷劑、抗心律失常藥、抗抑郁藥以及抗精神病藥等。它的探針底物主要有異喹胍、可待因、右美沙芬。CYP2D6韓璐,劉潔.CYP2D6基因多態(tài)性及對藥物代謝的影響[J]中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2011,16(1):105-110.第19頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四實(shí)驗(yàn)對象：行腹腔鏡膽囊切除術(shù)女性患者60例。運(yùn)用等位基因特異擴(kuò)增法進(jìn)行基因分型，篩選出野生純合子11例，雜合子25例，突變型純合子24例。試驗(yàn)方法：手術(shù)結(jié)束前30min靜脈給予托烷司瓊5mg，記錄術(shù)后發(fā)生惡心嘔吐的情況并對其進(jìn)行嘔吐分級。結(jié)果：CYP2D6*10基因多態(tài)性對托烷司瓊術(shù)后止吐效果的影響m/m患者PONV發(fā)生率均明顯低于其他兩類患者(P＜0.05)洪飚,李嵐,咸云淑.CYP2D6*10基因多態(tài)性對托烷司瓊術(shù)后止吐效果的影響[J]廣東醫(yī)學(xué),2012,33(16):2413-2415.第20頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四CYP3A4是肝臟和胃腸道中主要的P450代謝酶，是人類肝臟中含量最為豐富的P450形式幾乎代謝了目前50%的臨床用藥。其肝臟表達(dá)水平有顯著的個(gè)體差異，相差可達(dá)20倍。其中CYP3A4*4，*5，*6，*18，*19在中國人中的發(fā)生頻率分別為1.5%，0.98%，0.5%，2%，2%。CYP3A4代謝許多臨床藥物、內(nèi)源性化合物和環(huán)境污染物，大約有38個(gè)類別共150多種藥物是它的底物，包括多種抗生素、抗真菌藥、抗、抗精神病藥、抗心律失常藥和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥等。病毒藥CYP3A4基因的多態(tài)性導(dǎo)致其代謝表型的差異,也是造成藥物間相互作用的重要原因。CYP3A4李納,施孝金.細(xì)胞色素P450酶基因多態(tài)性的研究進(jìn)展及臨床意義[J]中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2009,14(10):1193-1200.第21頁，共22頁，2023年，2月20日，星期四實(shí)驗(yàn)對象：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的84例精神分裂癥患者，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片斷長度多態(tài)性方法，篩出