外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化

外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化第1頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四機(jī)體對(duì)化學(xué)物的處置（disposition）生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)(biotransportation)

－實(shí)質(zhì)是外源化學(xué)物穿過(guò)生物膜的過(guò)程，化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生改變生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)－是外源化學(xué)物轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過(guò)程，化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)均發(fā)生了改變AbsorptionDistributionMetabolismExcretion第2頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四研究ADME過(guò)程的意義闡明單獨(dú)/聯(lián)合毒作用的機(jī)制了解種屬間差異，以利于資料安全外推為其他毒理學(xué)研究的劑量設(shè)計(jì)提供依據(jù)防治化學(xué)物中毒第3頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)生物轉(zhuǎn)化第三節(jié)毒物代謝動(dòng)力學(xué)第4頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式吸收分布排泄第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)第5頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四非選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)(non-selectivetransport)一、生物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)(selectivetransport)載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediatedtransport)濾過(guò)(filtration)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

(activetransport)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)胞吞

(endocytosis)胞吐

(exocytosis)吞噬(phagocytosis)胞飲(pinocytosis)第6頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四大部分外源化學(xué)物通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)的毒理學(xué)意義

肺泡內(nèi)顆粒物質(zhì)的清除/肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)某些毒物的清除主要通過(guò)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)水、溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)進(jìn)行濾過(guò)

吸收后的不均勻分布、排泄主要依靠主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

第7頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四轉(zhuǎn)運(yùn)體(transporter)及其家族名稱縮寫功能多藥耐藥蛋白(P-糖蛋白)mdr腫瘤耐藥、減少胃腸道吸收、血腦屏障、胎盤屏障多藥耐藥相關(guān)蛋白mrp尿排泄、膽汁排泄有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽oatp肝攝取有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體oat腎攝取有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體oct腎攝取、肝攝取、胎盤屏障核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體nt胃腸道吸收二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體dmt胃腸道吸收寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體pept胃腸道吸收第8頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四化學(xué)物經(jīng)各種途徑透過(guò)生物膜進(jìn)入血液的過(guò)程吸收的主要途徑包括胃腸道、呼吸道和皮膚二、吸收(absorption)第9頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四胃腸道是毒物吸收的最重要途徑之一毒物在胃腸道中的吸收可在任何部位進(jìn)行，但主要在小腸吸收的方式主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散，還可通過(guò)濾過(guò)、吞噬/胞飲、特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(一)經(jīng)胃腸道吸收第10頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四影響胃腸道吸收的因素

毒物的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)

胃腸道的蠕動(dòng)情況

胃腸道的酸堿度

胃腸道的內(nèi)容物

腸道菌群第11頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四首過(guò)效應(yīng)（first-passeffect）是指化學(xué)物被吸收后未到達(dá)體循環(huán)之前就在吸收部位或肝臟發(fā)生代謝和排泄的現(xiàn)象胃腸道吸收的毒物經(jīng)過(guò)腸道和肝臟雙重首過(guò)效應(yīng)GutWallMetabolismToFecesLiverPortalVeinMetabolismGutLumen第12頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

(二)經(jīng)呼吸道吸收肺是呼吸道中主要的吸收器官毒物--氣態(tài)、氣溶膠特點(diǎn)--肺吸收的毒物不經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布到全身第13頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四血/氣分配系數(shù)(blood-gaspartitioncoefficient)--氣體在血液中的濃度與在肺泡中的濃度之比。血/氣分配系數(shù)↑，在血液中的溶解度↑，越易被吸收1.氣態(tài)物質(zhì)影響吸收的因素肺通氣量及血流量水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，溶解度低的易在肺泡被吸收第14頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

氣溶膠顆粒的大小2.氣溶膠氣溶膠(aerosol)--空氣中懸浮的固態(tài)或液態(tài)顆粒的總稱影響吸收的因素水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，溶解度低的易在肺泡被吸收第15頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四氣溶膠的沉積部位主要取決于顆粒物大小<0.1μm由于布朗運(yùn)動(dòng)隨氣呼出清除入血進(jìn)入淋巴系統(tǒng)停留于肺泡內(nèi)清除咽下入血第16頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四皮膚是將機(jī)體與環(huán)境有害因素隔開的主要屏障某些化學(xué)物質(zhì)仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等也可通過(guò)毛囊或汗腺等附屬器吸收(僅占0.1-1.0%)(三)經(jīng)皮膚吸收第17頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四分子量、脂溶性角質(zhì)層厚度：不同部位皮膚的通透性不同陰囊＞腹部＞額部＞手掌＞足底環(huán)境溫濕度、血流速度、出汗情況以及角質(zhì)層的完整性汞等某些金屬可經(jīng)過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺直接進(jìn)入血液影響吸收的因素第18頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四經(jīng)眼吸收：局部作用優(yōu)于全身作用經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射(四)其他吸收方式第19頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、分布(distribution)化學(xué)物吸收進(jìn)入機(jī)體后，隨血液或淋巴液的流動(dòng)分配到全身各組織細(xì)胞的過(guò)程特點(diǎn)：外源化學(xué)物在體內(nèi)呈不均勻分布意義：研究分布規(guī)律→靶器官和貯存庫(kù)第20頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四器官或組織的血流量化學(xué)物與組織的親和性與血漿蛋白或其他組織成分結(jié)合在脂肪、骨骼等中貯存體內(nèi)各種屏障的作用影響分布的因素第21頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四蓄積(accumulation)--長(zhǎng)期反復(fù)接觸某化學(xué)物時(shí)，如果吸收速度超過(guò)消除速度，就會(huì)出現(xiàn)化學(xué)物在體內(nèi)逐漸富集的現(xiàn)象貯存庫(kù)(storagedepot)--化學(xué)毒物在某些器官蓄積而濃度較高，如果這些化學(xué)毒物對(duì)這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫(kù)減少靶器官中化學(xué)物的量，對(duì)急性中毒有的保護(hù)作用可能成為游離型化學(xué)毒物的來(lái)源，具有潛在危險(xiǎn)第22頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四血漿蛋白貯存庫(kù)白蛋白可結(jié)合各種化合物，結(jié)合能力最強(qiáng)；

1蛋白結(jié)合鐵、銅藍(lán)蛋白結(jié)合大部分銅；和脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性毒物肝、腎貯存庫(kù)肝和腎細(xì)胞內(nèi)含有與某些毒物結(jié)合的特殊蛋白:鋅、鎘、鉛與肝、腎細(xì)胞中含巰基的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成金屬硫蛋白第23頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四脂肪組織貯存庫(kù)脂溶性好的毒物可大量?jī)?chǔ)存于脂肪中，如有機(jī)氯農(nóng)藥、TCDD、多氯聯(lián)苯當(dāng)機(jī)體動(dòng)用脂肪時(shí)可能突然釋放儲(chǔ)存的毒物，使血中毒物濃度升高而對(duì)靶器官產(chǎn)生毒性第24頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四骨骼貯存庫(kù)蓄積的毒物可對(duì)骨組織產(chǎn)生危害，也可無(wú)害

鉛對(duì)骨組織無(wú)毒

氟沉積的慢性毒性可以導(dǎo)致氟骨癥

放射性鍶和鐳可致骨肉瘤和其他贅生物第25頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)胎盤屏障(blood-placentalbarrier)血胸腺屏障(blood-thymusbarrier)

血房水屏障(blood-aqueousbarrier)血睪屏障(blood-testisbarrier)

阻止或緩減組織中某些化學(xué)物的進(jìn)入不能有效地阻止親脂性物質(zhì)的透過(guò)第26頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四四、排泄

(excretion)通過(guò)腎臟從尿液排出－最重要、最有效經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出經(jīng)呼吸器官隨同呼出氣而排出隨乳汁、汗液、唾液、淚液、精液、頭發(fā)和指甲排泄第27頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)生物轉(zhuǎn)化第28頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四肝臟是最主要的代謝器官，還有腎、腸、肺細(xì)胞中藥物代謝酶主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的藥物代謝酶--“Microsomalenzymes”，存在于胞液的藥物代謝酶--“Cytosolicenzymes”。第29頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四I相反應(yīng)：化學(xué)物添加一些極性功能基團(tuán)或暴露其中潛在的極性基團(tuán)，使親脂性化學(xué)物水溶性增加并使之更適于參加II相反應(yīng)。包括氧化、還原和水解等反應(yīng)酶：氧化酶類、還原酶類、水解酶類一、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型II相反應(yīng)：內(nèi)源性的極性分子（如谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸鹽等）與外源化學(xué)物結(jié)合，使代謝產(chǎn)物更富親水性而更易排出體外。包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，與谷胱甘肽結(jié)合以及與氨基酸結(jié)合等反應(yīng)。酶：轉(zhuǎn)移酶類第30頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四代謝解毒(metabolic

detoxication)-外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化毒性降低，易于排出體外的過(guò)程二、生物轉(zhuǎn)化的意義代謝活化(metabolicactivation)

-外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化毒性增強(qiáng)，甚至可產(chǎn)生致畸、致突變和致癌效應(yīng)的過(guò)程（如對(duì)硫磷、苯并(a)芘)第31頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生理因素-年齡、性別、生理狀況等環(huán)境因素-苯巴比妥、多氯聯(lián)苯可誘導(dǎo)遺傳因素-代謝酶基因的多態(tài)性三、生物轉(zhuǎn)化的影響因素第32頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四反應(yīng)停/酞胺哌啶酮(thalidomide)海豹肢畸形心血管、腎、腸畸形第33頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

Thalidomide致畸性的種屬差異種屬致畸性小鼠－大鼠豚鼠－－兔猴子＋＋人＋第34頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四遺傳因素(代謝酶基因的多態(tài)性)—是不同種族和個(gè)體間對(duì)外源化學(xué)物毒性敏感性差異的重要原因CYP450基因超家族

微粒體環(huán)氧化物水化酶基因家族

N-?；D(zhuǎn)移酶基因家族

谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因超家族

尿苷二磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)移酶基因超家族第35頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四在人體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)16個(gè)基因家族和29個(gè)亞家族CYP1家族代謝底物多為多環(huán)芳烴類的平面分子化合物，如含氮化合物、多氯聯(lián)苯等CYP2家族通常代謝具有極性的低、中分子量的化合物，CYP2C8的底物分子量相對(duì)較大CYP3家族是人體內(nèi)外源性化學(xué)物代謝的主要酶CYP450基因超家族第36頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)毒物代謝動(dòng)力學(xué)第37頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四毒物代謝動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics）－研究機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的ADME過(guò)程以及靶器官中化學(xué)物數(shù)量在ADME過(guò)程中隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律。毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（toxicodynamics）－研究在靶器官內(nèi)化學(xué)物或其活性代謝產(chǎn)物與體內(nèi)靶分子的作用，以及所引起的局部或整體的毒性效應(yīng)。第38頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四毒代謝動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics）藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）？Differentgoals

PK-ADMEpropertiesTK-safetyassessmentDifferentdose第39頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四毒代動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)模型ClassicalToxicokinetics生理毒代動(dòng)力學(xué)模型Physiologicaltoxicokinetics第40頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)模型第41頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四速率類型(typeofrate)依據(jù)化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化的速率不同，分為--一級(jí)速率過(guò)程

(firstorderrateprocess)

指毒物在機(jī)體內(nèi)隨時(shí)間變化速率與其濃度成正比。特點(diǎn):半衰期恒定(大多數(shù)毒物的體內(nèi)過(guò)程屬此類)零級(jí)速率過(guò)程

(zeroorderrateprocess)指毒物在機(jī)體內(nèi)隨時(shí)間變化速率過(guò)程與濃度無(wú)關(guān)。特點(diǎn):單位時(shí)間內(nèi)消除毒物的量恒定(部分需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)或限速酶代謝的毒物的體內(nèi)過(guò)程屬此類)第42頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四房室模型(compartmentmodel)一室模型(one-compartmentmodel)多室模型(multi-compartmentmodel)

中央室(centralcompartment

)—血供豐富的組織臟器

周邊室(peripheralcompartment)—血供少的組織臟器室(Compartments)是指血液流速及與外源化學(xué)物親和性相似的一批組織，不是真實(shí)的生理/解剖部位第43頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一室模型：化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后瞬時(shí)均勻地分布至各部位i.v.bolusinjection吸收