動脈粥樣硬化進展及指南LGP22

他汀治療動脈粥樣硬化的進展一,膽固醇與動脈粥樣硬化新認識二,他汀與心腦血管事件

三,他汀強化調脂的理念四,他汀調脂與斑塊穩(wěn)定,AS進展的阻斷或逆轉五,他汀調脂治療的危險分層策略六,膽固醇與腦卒中,及他汀的作用現(xiàn)在是1頁\一共有58頁\編輯于星期四血漿脂蛋白分類（超速離心法）現(xiàn)在是2頁\一共有58頁\編輯于星期四血漿脂蛋白分類（超速離心法）富含TG富含膽固醇，容易進入內皮下現(xiàn)在是3頁\一共有58頁\編輯于星期四LDL與動脈粥樣硬化LDL顆粒小，可透過內膜，進入動脈內皮下層。巨噬細胞攝入LDL，變成泡沫細胞，后者融合并破裂，釋放出大量膽固醇，構成粥樣斑塊核心（脂質池）。現(xiàn)在是4頁\一共有58頁\編輯于星期四

動脈粥樣硬化:進展性系統(tǒng)性疾病CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內皮功能受損內皮功能失調炎癥/氧化斑塊形成不穩(wěn)定斑塊破裂和血栓形成“LDL-C

斑塊

CV事件”鏈

LDL-C:動脈粥樣硬化的啟動因子之一

斑塊:一切心血管事件的根源現(xiàn)在是5頁\一共有58頁\編輯于星期四動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的概念急性缺血（ACS）

患者常有多個不穩(wěn)定斑塊或“易損”斑塊，炎癥廣泛存在不穩(wěn)定斑塊或“易損”斑快通常不會發(fā)生在“嚴重”的狹窄部分，局部治療可以改善癥狀、緩解心絞痛，但是只能針對單一重度管腔狹窄，同一動脈或不同動脈常常還有其它不穩(wěn)定斑塊。除了血管重建術，還需要全身/系統(tǒng)治療（他?。┮苑€(wěn)定斑塊，預防MI，卒中，減少再次發(fā)生心血管事件，并延長生命現(xiàn)在是6頁\一共有58頁\編輯于星期四斑塊破裂引起急性事件不穩(wěn)定心絞痛、MI動脈源性腦卒中猝死穩(wěn)定性(勞力性)心絞痛低灌注性腦卒中不穩(wěn)定斑塊！穩(wěn)定斑塊現(xiàn)在是7頁\一共有58頁\編輯于星期四正常血管進展(Progression)

對動脈粥樣硬化的認識：Glagov’s模型Source:Glagovetal.,NEnglJMed,1987.失代償：管腔狹窄重度CAD輕度CAD血管代償性擴張，維持血管管腔的直徑中度CAD逆轉？（REVERSAL)現(xiàn)在是8頁\一共有58頁\編輯于星期四3.1mm3.1mmIVUS測量總斑塊體積確定粥樣硬化負荷現(xiàn)在是9頁\一共有58頁\編輯于星期四

他汀治療動脈粥樣硬化的進展

一,膽固醇與動脈粥樣硬化新認識

二,他汀與心腦血管事件

三,他汀強化調脂的理念

四,他汀調脂與斑塊穩(wěn)定,AS進展的阻斷或逆轉

五,他汀調脂治療的危險分層策略

六,膽固醇與腦卒中,及他汀的作用

現(xiàn)在是10頁\一共有58頁\編輯于星期四GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關性血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險性減少2%血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險因素干預試驗

(MRFIT)(n=361,662)總膽固醇水平升高1%

冠心病危險性增加2%現(xiàn)在是11頁\一共有58頁\編輯于星期四膽固醇水平升高伴隨死亡率增加DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith8–13years’followup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallines

thatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276–282.現(xiàn)在是12頁\一共有58頁\編輯于星期四

1984-1999北京人群血清總膽固醇升高1mmol/L

1984199919841999男性

女性TCmg/dl(mmol/L)40mg

40mgCirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244現(xiàn)在是13頁\一共有58頁\編輯于星期四*可信限未報告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-21.降低LDL-C對冠心病事件和總死亡率的影響-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C腦卒中總死亡率%**??§非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率現(xiàn)在是14頁\一共有58頁\編輯于星期四

他汀治療動脈粥樣硬化的進展

一,膽固醇與動脈粥樣硬化新認識

二,他汀與心腦血管事件

三,他汀強化調脂的理念

四,他汀調脂與斑塊穩(wěn)定,AS進展的阻斷或逆轉

五,他汀調脂治療的危險分層策略

六,膽固醇與腦卒中,及他汀的作用

現(xiàn)在是15頁\一共有58頁\編輯于星期四MIRACL結果：

立普妥強化治療僅16周即顯著減少心血管事件P=0.048阿托伐他汀80mg安慰劑0510150481216從雙盲研究開始到發(fā)生事件的時間(周)16％累積事件發(fā)生率（％）主要終點事件發(fā)生率SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.曲線在1個月就分離立普妥80mg組： 124（3.2）72（1.9）安慰劑組： 124（3.2）135（3.5）現(xiàn)在是16頁\一共有58頁\編輯于星期四PROVEIT結果:

立普妥強化治療組主要終點16%0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16％P=0.005立普妥80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dLChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.曲線很早就分離，并且獲益持續(xù)到研究結束現(xiàn)在是17頁\一共有58頁\編輯于星期四入選患者14個國家的250個中心35–75歲在近5年發(fā)生過主要冠脈事件LDL130–250mg/dLTG<600mg/dL主要終點:主要冠脈事件(冠心病死亡，非致死性MI)TNT:Treating

to

New

Targets阿托伐他汀

10mg阿托伐他汀

80mg750eventsor5years10,000名患者阿托伐他汀

10mg8weeksLDL-C<130mg/dL現(xiàn)在是18頁\一共有58頁\編輯于星期四結束篩查031224364860406080100120140160月LDLCholesterol(mg/dL)200阿托伐他汀

10mg(n=5006)阿托伐他汀

80mg(n=4995)TNT研究LDL-C的降低LaRosaNEJM2005;352101mg/dl77mg/dl現(xiàn)在是19頁\一共有58頁\編輯于星期四TNT

主要終點:首個主要心血管事件降低22%0.150.100.050.00主要心血管事件（%）年0123456HR=0.78(0.69-0.89)P<0.001LaRosaNEJM200535210mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀現(xiàn)在是20頁\一共有58頁\編輯于星期四0.040.030.010.00致死或非致死性腦卒中(%)年0123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.0020.02TNT:致死和非致死性腦卒中降低25%LaRosaNEJM200580mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀現(xiàn)在是21頁\一共有58頁\編輯于星期四計劃隨訪5.5年8,888名患者Atorvastatin80mg/daySimvastatin20mg/day(titratedto40mgifrequired)IDEAL:強化降脂進一步降低終點事件

IncrementalDecreaseInEndPointsThroughAggressiveLipidlowering來自斯堪的那維亞和荷蘭的190個研究中心確診為CHD的患者既往曾因MI住院，并適合他汀治療患者群主要終點主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心臟驟停復蘇

）次要終點主要心血管事件所有冠心病事件所有心血管事件PedersenTRetal.AmJCardiol.2004;94:720-724前瞻性隨機開放盲終點（PROBE）現(xiàn)在是22頁\一共有58頁\編輯于星期四0481216012345累積危險(%)時間(年)辛伐他汀立普妥HR,0.89;95%CI,0.78-1.01;P=.07主要終點：主要冠脈事件有進一步降低的趨勢，P=0.07主要冠脈事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心臟驟停復蘇11%

P=0.07PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2444.現(xiàn)在是23頁\一共有58頁\編輯于星期四Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治療后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631<40N=193P值主要終點結果總死亡率1.11.41.30.50.59CHD死亡0.50.50.60.00.06心肌梗死1.00.70.50.60.009腦卒中0.80.90.61.60.32主要復合終點26.122.220.420.40.10PROVEITCanLDLBeTooLow

亞組分析：主要終點各組成的結果現(xiàn)在是24頁\一共有58頁\編輯于星期四PROVEITCanLDLBeTooLow

亞組分析：安全性Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治療后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631<40N=193P值肌肉安全性肌痛6.44.36.25.70.75肌炎0.40.60.600.64CK>3XUNL2.30.71.91.00.18CK>10XUNL000.300.45肌溶解00001.0肝臟安全性ALT>3XUNL3.23.03.22.60.98因肝功能異常停藥2.02.62.41.60.83現(xiàn)在是25頁\一共有58頁\編輯于星期四PROVEITCanLDLBeTooLow

亞組分析：安全性Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治療后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631<40N=193P值其它安全性指標出血性卒中0.40.2000.12視網(wǎng)膜不良事件0.40.91.000.48自殺/創(chuàng)傷死亡00001.0因為不良事件停藥10.29.49.79.80.99現(xiàn)在是26頁\一共有58頁\編輯于星期四

他汀治療動脈粥樣硬化的進展

一,膽固醇與動脈粥樣硬化新認識

二,他汀與心腦血管事件

三,他汀強化調脂的理念

四,他汀調脂與斑塊穩(wěn)定,AS進展的阻斷或逆轉

五,他汀調脂治療的危險分層策略

六,膽固醇與腦卒中,及他汀的作用

現(xiàn)在是27頁\一共有58頁\編輯于星期四GAIN（德國阿托伐他汀IVUS）研究131名PCI后患者隨機接受阿托伐他汀20-80mg/日與常規(guī)治療一年阿托伐他汀LDL-C降低42%(平均劑量36mg/天），常規(guī)治療組降低16%阿托伐他汀組斑塊體積縮小，而且hyperechogenicity（高回聲）指數(shù)增加（提示斑塊密度和纖維組織增加）SchartlMetal,Circulation2001;104:387-392.PeterLibbyetal,AmJcadiol2003;91(suppl):4B-8B.現(xiàn)在是28頁\一共有58頁\編輯于星期四PlaqueVolumeHyperechogenicityHypoechogenicityp=NSp=.02p=NS“立普妥組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，而這種改變可能減少斑塊破裂的風險.”

GAIN研究顯示：立普妥能夠延緩斑塊的進展和穩(wěn)定斑塊

（3DIVUS)

Source:SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.治療12月后的改變(%)AtorvastatinUsualCare立普妥組：LDL-C，15586mg/dL常規(guī)治療組：LDL-C，166140mg/dL現(xiàn)在是29頁\一共有58頁\編輯于星期四ESTABLISH

(EarlyStatinTreatmentinPatientswithAcuteCoronarySyndrome)

急性冠脈綜合征病人早期他汀治療強化治療組：立普妥20mg入選患者：ACS患者PCI后70患者常規(guī)治療組：

降脂飲食為主（如LDL-C>150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑）6個月IVUS主要終點:通過IVUS測定罪犯血管非PCI部位斑塊體積變化的百分數(shù)IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68現(xiàn)在是30頁\一共有58頁\編輯于星期四ESTABLISH:立普妥20mg逆轉斑塊進展6個月間平均百分比改變OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p<0.0001立普妥組：LDL-C124.670.0mg/dL對照組：LDL-C123.119.4mg/dL現(xiàn)在是31頁\一共有58頁\編輯于星期四REVERSAL試驗設計阿托伐他汀80mg入選患者冠心病患者655患者普伐他汀40mg18個月IVUSIVUS陽性對照現(xiàn)在是32頁\一共有58頁\編輯于星期四REVERSAL研究結果：

阿托伐他汀阻斷動脈粥樣硬化進展進展逆轉2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg阿托伐他汀80mg*與基線相比有顯著進展P=0.001#與基線相比無顯著差異P=0.95StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024立普妥80mg組： LDL-C，150.279mg/dL普伐他汀40mg組： LDL-C，150.2110mg/dL現(xiàn)在是33頁\一共有58頁\編輯于星期四

他汀治療動脈粥樣硬化的進展

一,膽固醇與動脈粥樣硬化新認識

二,他汀與心腦血管事件

三,他汀強化調脂的理念

四,他汀調脂與斑塊穩(wěn)定,AS進展的阻斷或逆轉

五,他汀調脂治療的危險分層策略

六,膽固醇與腦卒中,及他汀的作用

現(xiàn)在是34頁\一共有58頁\編輯于星期四對患者進行心血管病危險分層極高危(Veryhighrisk)存在確立的冠心病，加以(1)多種重要危險因子，尤其糖尿病(2)嚴重和控制不良的危險因子，尤其是繼續(xù)吸煙(3)代謝綜合征的多種危險因子

(尤其是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脈綜合征高度危險(Highrisk)冠心病：心梗、不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性心絞痛、PTCA/CABG史、或有臨床顯著缺血證據(jù)冠心病等危癥：非冠脈粥樣硬化疾病(周圍動脈病[PAD]、腹主動脈瘤、有癥狀的頸動脈病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危險因子和10年危險>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+危險因子(10年危險10-20%)中度危險(Moderaterisk)2+危險因子(10年危險<10%)低度危險(Lowrisk)0-1危險因子GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239現(xiàn)在是35頁\一共有58頁\編輯于星期四基于近來臨床試驗的證據(jù)建議修改的ATPIII在不同危險類別治療性生活方式改變和藥物治療的目標值和切點（mg/dL)危險分層LDL-C目標值啟用TLC考慮藥物治療高度危險

冠心病或其等危癥

(10年危險>20%)<100(2.6)可選:<70(1.8)100(2.6)>100(2.6)

<100(2.6):考慮選用藥物中度高危

2+危險因子

(10年危險10-20%)<130(3.36)可選:<100(2.6)130(3.36)>130(3.36)

100-129(2.6-3.34)考慮選用藥物中度危險

2+危險因子

(10年危險<10%)<130(3.36)130(3.36)>160(4.13)低度危險

0-1riskfactor<160(4.13)160(4.13)>190(4.91)

160-189(4.13-4.89):考慮選用藥物GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239()內為mmol/L現(xiàn)在是36頁\一共有58頁\編輯于星期四現(xiàn)有他汀LDL-C降低30－40％

所需劑量（標準劑量）*藥物劑量，mg/日LDL降低，％阿托伐他汀10?

39洛伐他汀40?

31普伐他汀40?

34辛伐他汀20－40?

35－41氟伐他汀40－8025－35*所估計的LDL-C降低幅度是基于各產(chǎn)品美國FDA批準的產(chǎn)品說明書?這些藥物可用到最大劑量80mg。在標準劑量之上，劑量加倍可再降低LDL-C6％。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39現(xiàn)在是37頁\一共有58頁\編輯于星期四強化降脂的療程短期用藥?長期堅持？現(xiàn)在是38頁\一共有58頁\編輯于星期四長期強化降脂給病人帶來更大的獲益58項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，時間越長、心臟事件減少（%）越多LawMR.BMJ,2003;326:142358項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，時間越長、心臟事件減少（%）越多現(xiàn)在是39頁\一共有58頁\編輯于星期四

他汀治療動脈粥樣硬化的進展

一,膽固醇與動脈粥樣硬化新認識

二,他汀與心腦血管事件

三,他汀強化調脂的理念

四,他汀調脂與斑塊穩(wěn)定,AS進展的阻斷或逆轉

五,他汀調脂治療的危險分層策略

六,膽固醇與腦卒中,及他汀的作用

現(xiàn)在是40頁\一共有58頁\編輯于星期四流行病學：血膽固醇與缺血性腦卒中相關大規(guī)模他汀類臨床試驗證實：降膽固醇治療減少缺血性腦卒中發(fā)生,而不增加腦出血SPARCL研究表明：強化降脂對非冠心病卒中患者的再發(fā)出血性卒中增多，但使用阿托伐他汀治療總體是獲益的現(xiàn)在是41頁\一共有58頁\編輯于星期四流行病學：膽固醇和腦卒中危險IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

現(xiàn)在是42頁\一共有58頁\編輯于星期四缺血性與出血性卒中：發(fā)生率和死亡率大部分卒中為缺血性卒中缺血性卒中出血性卒中88%12%發(fā)生率8-12%36-37%010203040卒中后30天死亡率(%)死亡率AmericanHeartAssociationHeartDiseaseandStrokeStatistics—2005Update現(xiàn)在是43頁\一共有58頁\編輯于星期四流行病學（中國）：LDL-C水平與主要心血管事件風險的相關性

現(xiàn)在是44頁\一共有58頁\編輯于星期四1.21.11.00.90.80.70.60.50.40.30.2-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55LDL-C降低百分比(%)AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.Oddsratios,non–log-scale循證醫(yī)學：腦卒中風險與LDL-C降低幅度的關系LDL-C每降低10％，腦卒中危險降低15.6%SmallTrialsGREACECARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSMIRACL現(xiàn)在是45頁\一共有58頁\編輯于星期四心臟保護研究（HPS）

辛伐他汀40mg/d可顯著降低腦血管事件達24%

*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手術，及腦卒中AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.

腦卒中類別所有腦卒中

缺血性

出血性

未知任何主要血管事件*降低25%

p<0.0001降低24%

p<0.00010.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4危險性比值和95%可信區(qū)間

辛伐他汀

安慰劑

更好

更好現(xiàn)在是46頁\一共有58頁\編輯于星期四雙盲階段全球205個中心6個月內確診過卒中/TIA無CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl阿托伐他汀80mg/天安慰劑TIA＝短暫性腦缺血；CHD＝冠心?。籐DL-C＝低密度脂蛋白膽固醇TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559SPARCL研究設計：

(Stroke

Preventionby

Aggressive

Reductionin

CholesterolLevels)

積極降膽固醇預防卒中再發(fā)入選患者n＝4,731主要終點首次發(fā)生致死或非致死腦卒中的時間現(xiàn)在是47頁\一共有58頁\編輯于星期四阿托伐他汀用于有卒中病史患者的獲益/風險20％16％12％8％事件(%)阿托伐他汀N＝23654％阿托伐他汀N＝2365安慰劑N＝2366安慰劑N＝236611.2%13.1%14.1%17.2%P=0.03P=0.002主要冠脈事件缺血性卒中出血性卒中無法歸類的卒中0％卒中卒中和主要冠脈事件TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559現(xiàn)在是48頁\一共有58頁\編輯于星期四阿托伐他汀80mg/天顯著降低近期發(fā)生過卒中或TIA而無冠心病患者的再發(fā)卒中危險（16％RR，P＝0.03）阿托伐他汀80mg/天同時降低主要冠脈事件（35％RR，P＝0.003）、冠心病事件（42％RR，P<0.001）和血管重建術（45％RR，P<0.001）雖然阿托伐他汀組出血性卒中增多，但使用阿托伐他汀治療總體是獲益的阿托伐他汀80mg/天耐受性良好，肝臟和肌肉不良事件發(fā)生率低SPARCL這一獨特的里程碑研究證實，阿托伐他汀80mg/天，顯著降低近期發(fā)生過卒中/TIA而無冠心病史患者的再發(fā)卒中風險TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559結論現(xiàn)在是49頁\一共有58頁\編輯于星期四美國心臟病學雜志主編Roberts教授對他汀類藥物評價：“他汀是一類神奇的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應用這類藥物”。因為他汀