受體激動劑百泌達詳解演示文稿

受體激動劑百泌達詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有68頁\編輯于星期三優(yōu)選受體激動劑百泌達現(xiàn)在是2頁\一共有68頁\編輯于星期三內(nèi)容提要糖尿病治療中的困境腸促胰素效應、腸促胰素及以GLP-1為基礎(chǔ)的治療艾塞那肽臨床注冊試驗及與胰島素比較試驗ADA/EASD治療方案與艾塞那肽現(xiàn)在是3頁\一共有68頁\編輯于星期三2型糖尿病是一種進行性的疾病:UKPDS6年的數(shù)據(jù)6.2%HbA1c

正常上限常規(guī)治療氯磺丙脲優(yōu)降糖胰島素二甲雙胍隨機化以后的時間(年)HbA1c(中位數(shù)%)UKPDS.Lancet.1998;352:854-865.ReprintedfromLancet,352,UKPDS,Effectofintensiveblood-glucosecontrolwithmetforminoncomplicationsinoverweightpatientswith

type2diabetes(UKPDS34),854-865.Copyright1998,withpermissionfromElsevier.012345606789長期保持HbA1c良好控制非常困難4現(xiàn)在是4頁\一共有68頁\編輯于星期三診斷后時間(年)

細胞功能(%)2型糖尿病患者細胞功能隨時間而進行性減退HolmanRR.Diabetes

ResClinPract.1998;40(suppl1):S21-S25.;UKPDS.Diabetes.1995;44:1249-1258.ReprintedfromDiabetesResearchandClinicalPractice,40,HolmanRR,AnalysisoftheUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy,S21-S25,Copyright1998,withpermissionfromElsevier.-12-10-8-6-4-20246020406080100糖尿病診斷時細胞功能僅剩50%

細胞功能進行性減退每年約下降４%5現(xiàn)在是5頁\一共有68頁\編輯于星期三2型糖尿病的藥物治療影響胰島素分泌的藥物（作用于胰腺）胰島素促泌劑:磺脲類及格列耐類胰島素替代(作用于肝臟、骨骼肌、脂肪)胰島素、預混胰島素、胰島素類似物影響胰島素效應的藥物抑制肝糖輸出(作用于肝臟)雙胍類降低胰島素抵抗(作用于肝臟、骨骼肌、脂肪)噻唑烷二酮類和雙胍類延緩碳水化合物的吸收(作用于腸道)-糖苷酶抑制劑MollerDE.Nature.2001;414:821-827.;PickupJC,WilliamsG,eds.TextbookofDiabetes2.Malden,MA:Blackwell;2003:45.5.6現(xiàn)在是6頁\一共有68頁\編輯于星期三今后的方向

現(xiàn)今糖尿病治療存在的問題及今后的發(fā)展趨勢

減少–大血管/心血管疾病–微血管并發(fā)癥

改善

–胰島素分泌&胰島素抵抗–安全性

–較低的低血糖風險

–不增加體重

–無其它不良反應

控制高血糖–空腹及餐后高血糖–持續(xù)改善血糖控制目前的問題餐后血糖控制不理想體重增加低血糖風險增加各種藥物各自的局限性β

細胞功能的進行性喪失7現(xiàn)在是7頁\一共有68頁\編輯于星期三內(nèi)容提要糖尿病治療中的困境腸促胰素效應、腸促胰素及以GLP-1為基礎(chǔ)的治療艾塞那肽臨床注冊試驗及與胰島素比較試驗ADA/EASD治療方案與艾塞那肽現(xiàn)在是8頁\一共有68頁\編輯于星期三靜脈血漿葡萄糖(mg/dL)時間(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時間(min)0202腸促胰素效應口服葡萄糖

靜脈注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.腸促胰素效應

－口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應比較現(xiàn)在是9頁\一共有68頁\編輯于星期三2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.現(xiàn)在是10頁\一共有68頁\編輯于星期三腸促胰素的生理功能腸促胰素:是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應進食后由小腸內(nèi)分泌細胞分泌幫助機體在進食碳水化合物后產(chǎn)生適當?shù)牟秃笠葝u素反應腸促胰素產(chǎn)生的促進胰島素分泌的效應約占餐后胰島素分泌總量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.現(xiàn)在是11頁\一共有68頁\編輯于星期三兩種主要的腸促胰素的比較GLP-1GIP主要合成部位L細胞(回腸和結(jié)腸)K細胞

(十二指腸和空腸)

2型糖尿病患者中分泌 是否餐后胰高糖素是否食物攝入是否延緩胃排空是否促進β

細胞增殖是是促進胰島素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.現(xiàn)在是12頁\一共有68頁\編輯于星期三2型糖尿病中GLP-1較GIP

具有更強的促進胰島素分泌的作用胰島素(pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000時間(min)0306090120150180210025050075010001250150017502000時間(min)正常人低劑量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高劑量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖鉗夾Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.現(xiàn)在是13頁\一共有68頁\編輯于星期三*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間(min)進餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.現(xiàn)在是14頁\一共有68頁\編輯于星期三GLP-1在人體中的作用促進飽感降低食欲Β細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.進食促進GLP-1分泌降低β細胞負荷增加β細胞反應現(xiàn)在是15頁\一共有68頁\編輯于星期三GLP-1在2型糖尿病中的作用是

葡萄糖依賴的胰高糖素(pmol/L)3002001000

胰島素(pmol/L)時間(min)-30060120180240********葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******時間(min)-3006012018024020100時間(min)****安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1N=10;Mean±SEM;*p<.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.現(xiàn)在是16頁\一共有68頁\編輯于星期三GLP-1增強2型糖尿病患者的第一時相胰島素反應胰島素pmol/L1800750時間(min)時間(min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖靜脈推注葡萄糖靜脈推注沒有糖尿病的受試者糖尿病患者*鹽水對照GLP-1-短時間用藥GLP-1-長期間用藥Mean±

SE;N=18;長時間輸注p<.05;短時間輸注p=.33;*注意胰島素數(shù)據(jù)的單位刻度不同。QuddusiS,etal.DiabetesCare.2003;26:791-798.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.現(xiàn)在是17頁\一共有68頁\編輯于星期三2型糖尿病患者中持續(xù)6周皮下輸注

GLP-1降低HbA1c平均血漿葡萄糖濃度

(mmol/L)時間(hour)25201510500123456788小時血糖譜Mean±SE;N=20;僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)；*p=.003.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.HbA1c平均HbA1c(%)0246810129.2%7.9%*第0周第6周第0周第6周現(xiàn)在是18頁\一共有68頁\編輯于星期三GLP-1受體胰島素顆粒葡萄糖刺激胰島素分泌的機制胰腺β細胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.現(xiàn)在是19頁\一共有68頁\編輯于星期三葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體

僅引起少量胰島素釋放胰腺β細胞胰島素釋放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.現(xiàn)在是20頁\一共有68頁\編輯于星期三GLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用

是葡萄糖依賴的胰腺β細胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.現(xiàn)在是21頁\一共有68頁\編輯于星期三GLP-1可能影響細胞功能和細胞量GLP-1能夠：增加β細胞產(chǎn)生胰島素的量(動物和人)提高β細胞對葡萄糖的反應性(動物和人)抑制β細胞減少/增加β細胞再生(動物)KjemsLL,etal.Diabetes.2003;52:380-386;DelmeireD,etal.BiochemPharmacol.2004;68:33-39;FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158;TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.現(xiàn)在是22頁\一共有68頁\編輯于星期三6周連續(xù)輸注GLP-1可改善β細胞功能GLP-1組鹽水組C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;變化值的組間差別p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.現(xiàn)在是23頁\一共有68頁\編輯于星期三大鼠糖尿病模型中GLP-1激活β

細胞新生未經(jīng)處理的糖尿病大鼠用GLP-1治療的糖尿病大鼠7天齡大鼠的胰島素免疫組化TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.現(xiàn)在是24頁\一共有68頁\編輯于星期三對照體外試驗中GLP-1減少細胞凋亡細胞內(nèi)bcl-2水平和第一天測定的值相比的％與對照組相比，培養(yǎng)的人胰島細胞中加入

GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表達明顯上調(diào)(*與對照組相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.53時間(天)GLP-10501001502001*GLP-1現(xiàn)在是25頁\一共有68頁\編輯于星期三在體內(nèi)DPP-4快速降解GLP-1限制其作用時間一次性皮下注射后時間(hour)LogMean(SE)

血漿GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.6現(xiàn)在是26頁\一共有68頁\編輯于星期三GLP-1小結(jié)2型糖尿病患者中GLP-1分泌減少GLP-1作用于全身多個靶點降低血糖GLP-1的降糖作用是葡萄糖依賴的，當血糖降至接近正常水平時，它的促胰島素分泌作用減弱GLP-1可抑制β

細胞功能喪失GLP-1被二肽基肽酶-(DPP-4)快速降解現(xiàn)在是27頁\一共有68頁\編輯于星期三快速滅活限制了GLP-1的臨床治療價值快速滅活(DPP-4),清除半衰期短(~1-2min)GLP-1必須持續(xù)給藥(靜脈注射)用于治療2型糖尿病這樣的慢性疾病非常不便DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.現(xiàn)在是28頁\一共有68頁\編輯于星期三目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類艾塞那肽延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940現(xiàn)在是29頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)與人GLP-1約有50％的同源性體外試驗中與人細胞表面GLP-1受體結(jié)合能抵抗DPP-4降解滅活作用艾塞那肽:一種腸促胰島素分泌激素擬似物AdaptedfromNielsenLL,etal.RegulatoryPeptides.2004;117:77-88.ReprintedfromRegulatoryPeptides,117,NielsenLL,etal,Pharmacologyofexenatide(syntheticexendin-4):apotentialtherapeuticforimprovedglycaemiccontroloftype2diabetes,77-88,2004,withpermissionfromElsevierforEnglishuseonly.DPP-4滅活位點HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS–NH2H

AEG

T

FTSDVS

SY

L

EGQAAKEFIAWLVKGR–NH2艾塞那肽人GLP-1現(xiàn)在是30頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽(Exendin-4)在循環(huán)中滯留的時間長于GLP-1LogMean(SE)

PlasmaGLP-1(pM)50nmol5nmol0.5nmol一次性皮下注射后的時間(小時)LogMean(SE)

PlasmaExendin-4(pM)Exendin-4GLP-10123456101010010001000010000001234561010100100010000100000N=4-7(rats);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267.ReprintedwithpermissionfromJohnWiley&Sons,Inc.一次性皮下注射后的時間(小時)現(xiàn)在是31頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽（Exendin-4）每日一次治療2周后增加糖尿病小鼠胰島體積生理鹽水Exendin-4生理鹽水Exendin-40123胰島面積

(ArbitraryUnitsX104)Mean(SE).StoffersD,etal.Diabetes.2000;49:741-748.Copyright?2000AmericanDiabetesAssociation.FromDiabetes,Vol49,2000;741-748.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.現(xiàn)在是32頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽是一種新的腸促胰素類似物，其血糖調(diào)節(jié)機制與人GLP-1相似增強葡萄糖依賴的胰島素分泌減少餐后胰高糖素分泌延緩胃排空減少食物攝入，減輕體重恢復1相胰島素分泌增加

細胞量(動物模型)，改善

細胞功能現(xiàn)在是33頁\一共有68頁\編輯于星期三內(nèi)容提要糖尿病治療中的困境腸促胰素效應、腸促胰素及以GLP-1為基礎(chǔ)的治療艾塞那肽臨床注冊試驗及與胰島素比較試驗ADA/EASD治療方案與艾塞那肽現(xiàn)在是34頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽的主要臨床試驗2993-112(30周)：艾塞那肽＋二甲雙胍2993-113(30周)：艾塞那肽＋磺脲類 AMIGO*2993-115(30周)：艾塞那肽＋二甲雙胍＋磺脲類2993-112E(52周)2993-113E(52周) 2993-1172993-119(2年、3年)2993-115E(52周) （開放標簽延伸試驗）GWAA：艾塞那肽vs甘精胰島素（與二甲雙胍及磺脲類合用）[平行試驗]GWAO：艾塞那肽vs甘精胰島素（與二甲雙胍或磺脲類合用）[交叉試驗]GWAD：艾塞那肽vs預混門冬胰島素（與二甲雙胍及磺脲類合用）艾塞那vs西他列汀作用機制研究GWBA：亞洲人艾塞那肽＋二甲雙胍＋磺脲類*AMIGO:AC2993DiabetesManagementforImprovingGlucoseOutcomes現(xiàn)在是35頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽5μg(0.02mL)BID艾塞那肽10μg(0.04mL)BID時間(周)24120-44篩查艾塞那肽5μg

(0.02mL)

BIDPlacebo0.02mL

BID安慰劑導入

0.02mL

BID安慰劑5μg(0.02mL)or10μg(0.04mL)BID大型3期臨床試驗：試驗設(shè)計

DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.;BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.;

KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.2型糖尿病患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究無清洗期早餐及晚餐前皮下注射艾塞那肽或安慰劑30現(xiàn)在是36頁\一共有68頁\編輯于星期三-0.5-1.5-10-0.9*-0.6*+0.1-0.7-1.4

*

-1.9

*-2.0-1.5-1.0-0.50

大型3期臨床試驗：合并結(jié)果

艾塞那肽降低HbA1c

及體重ITT30-weekdata;N=1446;Mean(SE);*p<0.005;Weightwasasecondaryendpoint.

Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.HbA1c變化(%)體重變化

(kg)安慰劑BID艾塞那肽5μgBID艾塞那肽10μgBID現(xiàn)在是37頁\一共有68頁\編輯于星期三大型3期臨床試驗：30周時艾塞那肽降低餐后血糖安慰劑BID艾塞那肽5μgBID艾塞那肽10μgBIDMean(SE);N=138;Evaluablemealtolerancecohort.p<.0001forchangeinPPGfrombaselinetoweek30,exenatidevsplacebogroup.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.多個3期臨床試驗的合并結(jié)果時間(min)基線血糖(mmol/L)30周進餐安慰劑時間(min)進餐艾塞那肽-30030609012015018058111316151412109765-300306090120150180166789101112131415現(xiàn)在是38頁\一共有68頁\編輯于星期三大型3期臨床試驗：合并結(jié)果

常見不良事件10μg艾塞那肽

(N=483)5μg艾塞那肽

(N=480)安慰劑

(N=483)30周艾塞那肽3期試驗合并結(jié)果25%15%8%低血糖48%39%18%惡心

7%10%6%頭痛10%9%4%抖動感13%13%4%嘔吐15%11%6%腹瀉Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.現(xiàn)在是39頁\一共有68頁\編輯于星期三ITT30-weekdata;N=1446.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.大型3期臨床試驗（合并結(jié)果）：

惡心隨時間延長而減少時間(周)惡心發(fā)生率(%)>12-16>24-281000-4>16-20>20-24>28>4-8>8-1201530456075第4周時劑量從5μg增加至10μg的患者安慰劑5μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID現(xiàn)在是40頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽治療3年HbA1c

及體重的改變基線99.3±1.2kg0265278104130156-6-4-20156周-5.3kg(95%CI:-6.0to-4.5kg;p<0.0001)治療(周)WeightChangefromBaseline(kg)N=217;MeanAdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.HbA026527810413015645678910基線8.2±0.1%156周-1.0%(95%CI:-1.1to-0.8%;p<0.0001)治療(周)1c

(%)現(xiàn)在是41頁\一共有68頁\編輯于星期三2.5-yearcompleters;n=241atweeks30and130;mean±SE

Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.基線HbA1c9%的患者艾塞那肽治療后HbA1c變化情況開放標簽延伸期研究

基線HbA1c(%)

基線HbA1c9%

(n=59)

9.7

基線HbA1c<9%(n=182)

7.8-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.030周130周-0.9%-2.0%-0.7%-2.1%ChangeinHbA1c(%)現(xiàn)在是42頁\一共有68頁\編輯于星期三

安慰劑對照開放延伸試驗(合并):3.5年時脂代謝改變TG=triglycerides;SBP=systolicBP;DBP=diastolicBPKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.安慰劑對照研究/開放標簽延伸期研究(合并)平均變化(%)N=151; *p<.001 **p<.05TGLDLTC***+24%-5%-6%-12%-20-15-10-5051015202530SBPDBP-4%*-2%HDL***現(xiàn)在是43頁\一共有68頁\編輯于星期三開放延伸試驗小結(jié)在用二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療的2型糖尿病患者中加用艾塞那肽治療≥3年：顯著持續(xù)改善血糖控制進行性降低體重改善血脂及血壓年齡≥65歲的患者中效果相同惡心及其它胃腸道副反應以及低血糖一般為輕度到中度正在研究艾塞那肽可能給糖尿病患者帶來的其它好處KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.現(xiàn)在是44頁\一共有68頁\編輯于星期三交叉設(shè)計的艾塞那肽和甘精胰島素對照試驗治療周數(shù)±1METorSFU艾塞那肽10mg(BID)?甘精胰島素(QD)?篩查隨機交叉治療階段I治療階段II0-21632SFU或METSFUorMET艾塞那肽10mg(BID)?甘精胰島素(QD)?患者:

MET或SFUHbA1c≥7.1%

及≤11.0%?Patientsweretreatedwith5μgexenatideBIDforthefirst4weeksandthen10μgexenatideBIDthereafter;?Insulinglarginewastitratedtargetingafastingglucose≤5.6mmol/L.Meanendpointinsulinglarginedose:TreatmentPeriod1,28.6±16.8IU/day(n=69);TreatmentPeriod2,25.7±17.6IU/day(n=57).BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.

現(xiàn)在是45頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:患者基線特征艾塞那肽/甘精胰島素(n=68)甘精胰島素/艾塞那肽(n=70)總數(shù)(N=138)HbA1c(%)8.89±0.139.00±0.138.95±0.09空腹血糖(mmol/L)11.8±0.412.2±0.412.0±0.3糖尿病病程(年)6.6±0.68.3±0.77.4±0.4年齡(歲)54.5±1.155.3±1.254.9±0.8性別,男性(%)48.545.747.1體重(kg)85.6±2.084.0±2.084.8±1.4BMI(kg/m2)31.3±0.530.9±0.531.1±0.4口服降糖藥,(%)

二甲雙胍

磺脲類55.944.154.345.755.144.9Intent-to-treatsample,N=138;mean±SEMor%.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.現(xiàn)在是46頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:終點時

HbA1c

變化-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20METSFUinHbA1c變化(%)艾塞那肽(n=136)甘精胰島素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;LSmean±SEM.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.-1.43-1.39-1.27-1.34現(xiàn)在是47頁\一共有68頁\編輯于星期三051015202530354045≤7.0%HbA1c≤6.5%HbA1c

患者百分比艾塞那肽(n=136)甘精胰島素(n=127)艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:

終點時HbA1c

達標患者百分比Intent-to-treatsample,N=138BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.40381422現(xiàn)在是48頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:

餐后2小時血糖波動-0.500.51.01.52.02.53.0早晨中午晚上****餐后血糖波動(mmol/L)艾塞那肽(n=136)甘精胰島素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;LSmean±SEM;*p<.001,exenatideversusinsulinglargine;**p=.016,exenatideversusinsulinglargine.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.現(xiàn)在是49頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:治療期間的體重變化甘精胰島素艾塞那肽時間(周)024681216182022242832體重變化(kg)-3-2-1012N=138;Intent-to-treatsample,LSmean±SEM.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.n=70n=68現(xiàn)在是50頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:

≥5%的患者出現(xiàn)的不良反應?TEAE甘精胰島素N=127n(%)艾塞那肽N=136n(%)惡心4(3.1)58(42.6)頭痛12(9.4)17(12.5)嘔吐4(3.1)13(9.6)咳嗽11(8.7)6(4.4)?感冒15(11.8)11(8.1)?咽炎10(7.9)4(2.9)?頭暈7(5.5)?9(6.6)?Intent-to-treatsample,N=138;TEAE=treatment-emergentadverseevent;?Hypoglycaemiceventswereanalysedseparately.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.?DataonFile,EliLillyandCompany.

現(xiàn)在是51頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:

低血糖發(fā)生率艾塞那肽(n=136)甘精胰島素(n=127)低血糖發(fā)生率(%)0510152025303540所有患者用二甲雙胍治療的患者用磺脲類藥物治療的患者*Intent-to-treatsample,N=138;LSmean(SEM);*p=0.010BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.25.214.72.617.434.530.0現(xiàn)在是52頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:

總的低血糖發(fā)生比率0123456***所有患者二甲雙胍治療的患者磺脲類治療的患者總的低血糖發(fā)生比率(次/人-年)艾塞那肽(n=136)甘精胰島素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;Incidencedensities(numberofepisodes/exposure)±95%CI.

*p=.039,exenatideversusinsulinglargine;**p<.001,exenatide+metforminversusinsulinglargine+metformin.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.現(xiàn)在是53頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:

夜間低血糖發(fā)生比率00.511.522.5夜間低血糖發(fā)生比率(次/人-年)***磺脲類治療的患者二甲雙胍治療的患者所有患者艾塞那肽(n=136)甘精胰島素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;Incidencedensities(numberofepisodes/exposure)±95%CI.*p<.001,exenatideversusinsulinglargine;**p=.002,exenatide+metforminversusinsulinglargine+metformin.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.現(xiàn)在是54頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽對血糖控制的療效小結(jié)2型糖尿病患者，用艾塞那肽治療可降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c無論原先用何種治療，艾塞那肽均能顯著降低血糖(+SFU,+MET,+MET+SFU)從治療第一天開始，血糖就顯著改善（餐后血糖）且血糖改善從30周一直持續(xù)到超過3年(空腹血糖、餐后血糖及HbA1c)艾塞那肽在降低HbA1c

方面與甘精胰島素相同現(xiàn)在是55頁\一共有68頁\編輯于星期三艾塞那肽治療伴體重下降用二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療的2型糖尿病患者加用艾塞那肽治療30周：可降低體重1.6-2.8kg在超過3年的延伸期研究中，艾塞那肽治療可引起體重進行性下降平均體重降低5.3kg在與甘精胰島素及雙相門冬胰島素的對照試驗中，艾塞那肽引起體重下降（胰島素則引起體重增加）艾塞那肽vs甘精胰島素：-2.3kgvs+1.8kg現(xiàn)在是56頁\一共有68頁\編輯于星期三57SummaryofExenatideSafetyData艾塞那肽最常見的不良反應為輕到中度的胃腸道反應，在治療初期最為常見。艾塞那肽治療低血糖發(fā)生率低和二甲雙胍合用時，艾塞那肽不增加低血糖風險。和磺脲類藥物合用時可能會增加低血糖風險。通常通過降低磺脲類藥物劑量可以避免風險現(xiàn)在是57頁\一共有68頁\編輯于星期三內(nèi)容提要糖尿病治療中的困境腸促胰素效應、激素及以GLP-1為基礎(chǔ)的治療艾塞那肽臨床注冊試驗及與胰島素比較試驗ADA/EASD治療方案與艾塞那肽現(xiàn)在是58頁\一共有68頁\編輯于星期三ADA/EASD關(guān)于2型糖尿病的共識聲明診斷:生活方式+二甲雙胍生活方式+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式+二甲雙胍+磺脲類生活方式+二甲雙胍+強化胰島素第一步第二步第三步生活方式+二甲雙胍+吡格列酮(無低血糖/有水腫(心衰)/骨丟失)第一級:有很多尋證醫(yī)學支持的核心治療第二級:尋證醫(yī)學證據(jù)較少的核心治療生活方式+二甲雙胍+GLP-1受體激動劑b(無低血糖/可降低體重/惡心/嘔吐)生活方式+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a生活方式+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素CHF=congestiveheartfailureNathanDM,etal.DiabetesCare2009;32:193-203.現(xiàn)在是59頁\一共有68頁\編輯于星期三*當艾塞那肽與磺脲類合用時，會增高低血糖風險ADA/EASD治療標準艾塞那肽HbA1c控制持續(xù)控制HbA1c體重改變能夠降低體重低血糖風險低血糖風險低*胰島素分泌能力葡萄糖依賴的胰島素分泌心血管風險因子需要更多對心血管長期保護作用的研究安全性/耐受性主要的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、抖動、頭暈、頭痛、消化不良等，惡心主要見于使用早期，多數(shù)隨時間延長而逐漸消失使用方