吡柔比星乳腺癌臨床研究演示文稿

吡柔比星乳腺癌臨床研究演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四吡柔比星乳腺癌臨床研究現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史1950s1960s1960-1970s1979放線菌素D柔紅霉素/多柔比星首個(gè)證實(shí)有抗腫瘤活性的抗生素多柔比星有效治療一系列實(shí)體瘤和白血病，但心臟毒性與脫發(fā)較明顯表柔比星伊達(dá)比星療效與多柔比星相似，至少非劣效吡柔比星阿霉素的四氫吡喃衍生物MillerAAandSalewskiE.MedicalandPediatricOncololgy1994;22:261-268.現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四吡柔比星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.OOOOCH3OOHOHOOONH2HOCH3多柔比星分子式：C27H29O11N分子量：579.98ONH2HOCH3表柔比星分子式：C27H29NO11分子量：579.98吡柔比星分子式：C32H37NO12分子量：664.10共同的母環(huán)現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四吡柔比星的藥理作用半合成蒽環(huán)類抗癌藥進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)迅速嵌入DNA核酸堿基對(duì)間干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止mRNA合成抑制DNA聚合酶和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性干擾DNA合成因同時(shí)干擾DNA、mRNA合成，在細(xì)胞分裂的G2期阻斷細(xì)胞進(jìn)入G1期而干擾瘤細(xì)胞分裂、抑制腫瘤生長(zhǎng)，具有較強(qiáng)的抗癌活性。依比路產(chǎn)品說明書現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四吡柔比星的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)靜注后迅速吸收1，在體內(nèi)分布較快2，半衰期明顯低于阿霉素1組織分布廣、以脾、肺、腎組織濃度高，心臟內(nèi)較低1消除期，吡柔比星在細(xì)胞中的濃度是血漿的10倍3有選擇性作用于瘤細(xì)胞的作用1人靜注30mg/m2后血漿濃度迅速減少，6-8h后為11ng/ml左右16小時(shí)和9小時(shí)后代謝產(chǎn)物吡喃阿霉素醇和阿霉素醇達(dá)到血漿峰濃度3主要經(jīng)膽道從糞便排出21.依比路產(chǎn)品說明書.2.新編藥物學(xué)第17版,人民衛(wèi)生出版社2011年1月第17版PP743.3.MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四吡柔比星及其代謝產(chǎn)物在血漿和細(xì)胞中的濃度曲線MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.20001000100101濃度(ng/ml()0122436486072時(shí)間(小時(shí))吡柔比星醇(血漿)吡柔比星(細(xì)胞)阿霉素(血漿)阿霉素(細(xì)胞)吡柔比星(血漿)阿霉素醇(血漿)4例接受70mg/m2吡柔比星推注的患者血漿和組織細(xì)胞中吡柔比星及其代謝產(chǎn)物的濃度現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四主要內(nèi)容1藥物介紹2臨床前研究3臨床研究現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四吡柔比星：最初的臨床前研究發(fā)現(xiàn)MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.作者年份主要發(fā)現(xiàn)Umezawa1979較阿霉素改善白血病療效(老鼠模型)，急性心臟毒性更少Dantchev1979心臟毒性與脫發(fā)的發(fā)生率少于柔紅霉素、多柔比星和表柔比星Tsuruo1982對(duì)白血病、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和結(jié)腸腺癌38的作用與多柔比星相當(dāng)或更有效Kunimoto1983吸收快速，并在細(xì)胞核聚集，抑制DNA合成Tanaka1983抑制DNA聚合酶的反應(yīng)(體外試驗(yàn))Tapiero1984在弗蘭德白血病細(xì)胞中，吸收快于多柔比星和表柔比星，與細(xì)胞毒性相關(guān)現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四主要內(nèi)容1藥物介紹2臨床前研究3臨床研究現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四推薦的II期研究給藥方案35-50mg/m2q3w吡柔比星：I期臨床結(jié)果匯總最大耐受劑量55-66.6mg/m2劑量限制性毒性：白細(xì)胞減少發(fā)生時(shí)間：d14緩解時(shí)間：治療后21天其他不良事件的總體發(fā)生率輕微血小板減少貧血厭食惡心嘔吐脫發(fā)MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四吡柔比星：II期臨床結(jié)果–乳腺癌MillerAAandSalewskiE.MedicalandPediatricOncololgy1994;22:261-268.BCN既往化療(阿霉素)ORR(%)Abe19865638

(16)23Kleeberg199032925Scheithauer19907130(17)31Lenk1990141421Dittrich198919NR47Mathe19863229(16)28Kerbrat198837(10)43吡柔比星最早的II期研究(1982年)在日本開展，之后在歐洲和美國(guó)陸續(xù)進(jìn)行吡柔比星在日本的劑量通常為40mg/m2，在歐美的劑量通常為60-70mg/m2現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四吡柔比星：相關(guān)研究介紹乳腺癌早期乳腺癌輔助新輔助轉(zhuǎn)移性乳腺癌現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四輔助：CPFvs.CEF研究設(shè)計(jì)基線特征病理學(xué)診斷為非轉(zhuǎn)移性原發(fā)浸潤(rùn)性乳腺癌未接受新輔助治療ECOGPS1CPFCEFR環(huán)磷酰胺：500mg/m2吡柔比星：40mg/m25-FU：500mg/m2q3w×6環(huán)磷酰胺：500mg/m2

表柔比星：75-100mg/m25-FU：500mg/m2q3w×6手術(shù)后LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.CPF(n=233)CEF(n=623)P值淋巴結(jié)陽(yáng)性率(%)25.325.8NSER陽(yáng)性率(%)63.361.2NSHER2陽(yáng)性率20.026.20.069現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四輔助：CPFvs.CEF–RFS的分層分析每3周CPF方案的療效與標(biāo)準(zhǔn)CEF方案相似，可用于乳腺癌輔助治療LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.00.51.01.52.0CEF更好CPF更好PHR95%CI0.7481.228[0.551,2.291]0.3880.809[0.499,1.310]0.3320.753[0.425,1.336]0.8111.092[0.553,2.234]0.6460.857[0.444,1.656]0.6040.850[0.459,1.573]0.9530.982[0.532,1.810]0.2970.706[0.367,1.358]0.2890.717[0.388,1.325]0.7631.106[0.575,2.127]0.8721.055[0.548,2.034]0.4470.789[0.428,1.454]0.5200.843[0.502,1.417]0.9260.958[0.388,2.366]0.9611.021[0.451,2.310]0.4890.810[0.446,1.472]0.5620.876[0.561,1.369]年齡年輕年老月經(jīng)絕經(jīng)前絕經(jīng)后腫瘤大小≤2cm>2cm淋巴結(jié)陰性陽(yáng)性雌激素受體陰性陽(yáng)性孕激素受體陰性陽(yáng)性Her-2陰性陽(yáng)性亞型三陰性LuminalA

全組現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四輔助：CPFvs.CEF–RFS

&OS(中位隨訪41個(gè)月)LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.每3周CPF的療效與標(biāo)準(zhǔn)CEF相似，可用于乳腺癌輔助治療研究結(jié)論1.00.200122436486072時(shí)間(月)RFSCPF(n=233)CEF(n=623)P=0.561RFSOS1.00.200122436486072時(shí)間(月)OSCPF(n=233)CEF(n=623)P=0.783現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四輔助：FPCvs.FEC研究設(shè)計(jì)基線特征術(shù)后病理學(xué)診斷為乳腺癌KPS70肝腎、器官功能正常無轉(zhuǎn)移FPCFECR氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1吡柔比星：40mg/m2，d1環(huán)磷酰胺：500mg/m2d1q21-28d×6氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1表柔比星：50mg/m2，d1環(huán)磷酰胺：500mg/m2d1q21-28d×6主要終點(diǎn)：OSLiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC(n=322)FEC(n=363)中位年齡(范圍)(歲)48(26-77)48(25-65)絕經(jīng)：前/后(%)61/3964/36浸潤(rùn)性：導(dǎo)管癌/小葉癌(%)78/2273/27分級(jí)：I/II/III(%)2/51/473/45/52血管侵犯：+/-(%)79/2185/15病理大小(cm)2.5(0.5-6.0)3.0(0.5-7.0)淋巴結(jié)：+/-(%)62/3853/47現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四輔助：FPCvs.FEC–OS(中位隨訪71個(gè)月)LiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC(n=322)：5年88.7%FEC(n=363)：5年85.7%P=0.61481.000.750.500.250.00010002000300040005000時(shí)間(天)OS現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四輔助：FPCvs.FEC–不良事件LiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC方案安全，長(zhǎng)期生存率優(yōu)于FEC，可推薦作為中國(guó)乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療方案研究結(jié)論毒性(%)FPCFEC1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)白細(xì)胞減少8.912.7血小板減少0.30.3惡心,嘔吐1.77.711.618.53.6腹瀉9.21.0便秘12.00.3009.10.300口腔潰瘍00脫發(fā)01.9ALT升高0.30AST升高00BUN升高12.72.4000.3Cr升高12.73.1000.3現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四吡柔比星：相關(guān)研究介紹乳腺癌早期乳腺癌輔助新輔助轉(zhuǎn)移性乳腺癌現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四新輔助：多西他賽+表柔比星/吡柔比星研究設(shè)計(jì)研究結(jié)果II-III期乳腺癌就診前未接受過化療、放療及內(nèi)分泌治療排除合并心、腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病KPS70DE/DP2周期多西他賽：75mg/m2表柔比星：70-80mg/m2吡柔比星：50mg/m2q21d×2-6周期手術(shù)換方案繼續(xù)化療手術(shù)無效有效N=160DE/DP完成周期數(shù)：2/3/4/5/648/81/23/2/6接受手術(shù)(%)100手術(shù)：保乳/改良根治術(shù)27/133N=160DE/DP中位年齡(范圍)(歲)47(22-66)分期：IIA/IIB/IIIA/IIIB17/62/43/18/20ER&PR：+/-102/58HER2：+/-；TNBC43/117;36LiXR,etal.NatlMedJChina2009;89(2):87-92.現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四新輔助：多西他賽+表柔比星/吡柔比星–療效療效N=160ORR(%)90

CR(%)26PR(%)64SD(%)8PD(%)2PCR(%)7tpCR(%)2患者(%)P=0.5865吡柔比星的腫瘤臨床緩解情況與表柔比星相似，無顯著性差異LiXR,etal.NatlMedJChina2009;89(2):87-92.現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四新輔助：多西他賽+表柔比星/吡柔比星–毒性常見毒性反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少癥，脫發(fā)和惡心嘔吐脫發(fā)和骨髓抑制較重，基本上所有病例均需要應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療2例出現(xiàn)敗血癥無死亡病例LiXR,etal.NatlMedJChina2009;89(2):87-92.多西他賽聯(lián)合表柔比星或吡柔比星新輔助治療乳腺癌療效較好，耐受性可以接受研究結(jié)論現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四新輔助：DPCvs.TPC局部進(jìn)展期(IIB-IIIC)20-65歲初次治療無其他并發(fā)腫瘤ECOGPS2預(yù)期生存>12個(gè)月DPCTPCR多西他賽：75mg/m2吡柔比星：40mg/m2環(huán)磷酰胺：600mg/m2q21d×4紫杉醇：175mg/m2吡柔比星：40mg/m2環(huán)磷酰胺：600mg/m2q21d×4研究設(shè)計(jì)研究結(jié)果：原發(fā)病灶化療療效DPC(n=49)TPC(n=48)P值CR(%)28.610.40.045PR(%)63.356.30.934SD(%)16PD(%)2.02.00.988SuJ,etal.NatlMedJChina2011;91(26):1837-1841.現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四新輔助：DPCvs.TPC含吡柔比星新輔助化療：聯(lián)合多西他賽較聯(lián)合紫杉醇顯著提高pCR和區(qū)域淋巴結(jié)病理轉(zhuǎn)陰率患者(%)P=0.036P=0.028SuJ,etal.NatlMedJChina2011;91(26):1837-1841.現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四新輔助：DPCvs.TPCDPC(n=49)TPC(n=48)P值3/4級(jí)血液學(xué)毒性71.446.90.0313/4級(jí)惡心/嘔吐51.047.90.9182級(jí)以上肝損16水腫11相對(duì)于紫杉醇，多西他賽聯(lián)合吡柔比星和環(huán)磷酰胺治療局部進(jìn)展期乳腺癌的療效更顯著研究結(jié)論SuJ,etal.NatlMedJChina2011;91(26):1837-1841.現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四新輔助：TPCvs.TEC研究設(shè)計(jì)基線特征TPC(n=71)TEC(n=68)P值年齡：50/<50(歲)40/3136/320.688T：2/3/441/23/740/22/60.977N：0/1/212/36/2313/31/240.831TNM：II/III39/3237/310.951ER：+/-46/2542/260.712PR：+/-34/3730/380.656HER2：+/-14/5712/560.754ZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.原發(fā)性乳腺癌II-III期既往未接受過相關(guān)化療TPCTECR多西他賽：75mg/m2吡柔比星：40mg/m2環(huán)磷酰胺：500mg/m2q21d×4-6多西他賽：75mg/m2表柔比星：60mg/m2環(huán)磷酰胺：500mg/m2q21d×4-6現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四新輔助：TPCvs.TEC–療效TPC(n=71)TEC(n=68)P值病理完全緩解87>0.05臨床完全緩解2018>0.05臨床部分緩解4341>0.05病情穩(wěn)定89>0.05總有效率88.7%86.7%>0.05淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率74.6%76.4%>0.05手術(shù)切除率100%100%>0.05ZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四新輔助：TPCvs.TEC–DFS&OSZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.10080604020020406080時(shí)間(月)無病生存率(%)10080604020020406080時(shí)間(月)總生存率(%)TPC(n=71)：5年79%TEC(n=68)：5年78%P=0.323TPC(n=71)：5年85%TEC(n=68)：5年82%P=0.647DFSOS現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四新輔助：TPCvs.TEC–毒性ZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.不良反應(yīng)(%)TPC組(n=71)TEC組(n=68)P值白細(xì)胞下降無68I~II53.548.5III~IV36.642.6血小板減少18.317.60.919惡心、嘔吐46.566.20.019便秘12.711.80.870心臟毒性9.910.30.932脫發(fā)81.791.20.104肝腎功能異常11吡柔比星與表柔比星新輔助化療療效、毒性及遠(yuǎn)期療效方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可作為一線藥物研究結(jié)論現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四吡柔比星：相關(guān)研究介紹乳腺癌早期乳腺癌輔助新輔助轉(zhuǎn)移性乳腺癌現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四轉(zhuǎn)移性乳腺癌：CPFvs.CEF晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌CPFCEFR吡柔比星：30mg/m2d1,85-FU：500mg/m2d1,8環(huán)磷酰胺：100mg/dpod3-16q28d表柔比星：30mg/m2d1,85-FU：500mg/m2d1,8環(huán)磷酰胺：100mg/dpod3-16q28dCPF(n=44)CEF(n=34)P值ORR(%)3530NS中位OS(月)17.916.6NS3級(jí)脫發(fā)(n)417<0.01研究設(shè)計(jì)研究結(jié)果TominagaT,etal.BiomedPharmacother(France)1989;43:271-278.現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四轉(zhuǎn)移性乳腺癌：FPC研究設(shè)計(jì)劑量調(diào)整轉(zhuǎn)移性乳腺癌未有任何針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的化療雙側(cè)可測(cè)量病灶

ECOG(ZPS)3完整器官功能既往接受輔助化療的患者需未接受過蒽環(huán)類FPC5-FU：500mg/m2d1,8吡柔比星：50mg/m2d1環(huán)磷酰胺：500mg/m2d1q21d允許劑量調(diào)整DhingraK,etal.ClinCancerRes1995;1:691-697.程度藥物(mg/m2)-2-10+1+2環(huán)磷酰胺300400500550600吡柔比星30405055605-FU*300400500550600*第8天重復(fù)相同的劑量現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有37頁(yè)\編輯于星期四DhingraK,etal.ClinCancerRes1995;1:691-697.N=42可評(píng)價(jià)(%)95中位年齡(范圍)(歲)56(26~78)種族：白/黑/西(%)72/15/12絕經(jīng)狀態(tài)：前/后(%)30/70ZPS：0/1/2/3(%)20/37/35/8既往全身治療：無/內(nèi)分泌/免疫/化療(%)50/42/8/5既往胸壁放療：是/否(%)30/70轉(zhuǎn)移部位數(shù)：1-2/3-4/5(%)28/40/32轉(zhuǎn)移部位：內(nèi)臟/骨/軟組織(