中醫(yī)藥防治動(dòng)脈粥樣硬化與相關(guān)疾病探討與實(shí)踐2016

動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）以血管平滑肌細(xì)胞增生和脂質(zhì)在粥樣硬化斑塊沉積為特征，是心腦血管疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，防治動(dòng)脈粥樣硬化則是防治心腦血管病的重要措施。AS的發(fā)生是由損傷、炎癥、免疫功能障礙等綜合作用的結(jié)果。中醫(yī)對AS防治，在于發(fā)揮中醫(yī)藥全面調(diào)節(jié)機(jī)體機(jī)能和多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)干預(yù)的優(yōu)勢，通過調(diào)血脂、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮功能、抗血小板黏附聚集、抗血栓及抗血管中膜平滑肌細(xì)胞（SMC）增殖等，全面干預(yù)AS的發(fā)生與發(fā)展，同時(shí)又可防治AS的相關(guān)疾?。耗X卒中、冠心病等。第一頁，共41頁。AS在心血管疾病中的作用危險(xiǎn)因素（高血壓,

血脂異常,…

動(dòng)脈粥樣硬化冠狀動(dòng)脈斑塊形成

MI心衰左室功能紊亂心肌重構(gòu)內(nèi)皮功能紊亂

死亡斑塊破裂腦卒中第二頁，共41頁。高血脂、高血壓、吸煙等內(nèi)皮損傷Pt聚集、血栓形成血漿成分通透性增加單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活平滑肌細(xì)胞移行增生淋巴循環(huán)泡沫細(xì)胞脂蛋白變性HDL異常纖維肌性內(nèi)膜增生粥樣硬化灶動(dòng)脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死【AS的發(fā)病機(jī)制】第三頁，共41頁。中醫(yī)對動(dòng)脈粥樣硬化的認(rèn)識As是本虛標(biāo)實(shí)之癥，臟腑氣虛為本，痰、瘀、毒為標(biāo)。肝脾腎三臟虛損，功能失調(diào)是As發(fā)生的根本痰濕、血瘀、氣滯、瘀毒內(nèi)阻是As的病機(jī)關(guān)鍵第四頁，共41頁。AS的中醫(yī)病因病機(jī)的探討脾虛不運(yùn)腎氣虛衰肝氣虛衰瘀血內(nèi)阻痰濁內(nèi)生濕熱內(nèi)蘊(yùn)毒邪致病臟腑病理因素陜西中醫(yī),2007,28(12):1655-1657第五頁，共41頁。脾不健運(yùn)高梁厚味氣痰證瘀證痰瘀兼證氣機(jī)不暢氣虛血瘀脂蛋白代謝紊亂TC.TG.LDL升高脂質(zhì)浸潤，凝血纖溶系統(tǒng)改變，血粘度增高，血小板活化，內(nèi)皮損傷，炎癥血栓形成血管壁細(xì)胞增生粥樣斑塊年齡、環(huán)境、情志等內(nèi)外因素高脂血癥As第六頁，共41頁。痰（致病因子）毒痰（病理產(chǎn)物）運(yùn)化臟腑功能失調(diào)虛滯逆氣機(jī)瘀脈絡(luò)第七頁，共41頁。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制脂代謝紊亂學(xué)說-----1973~1994

HDL-LDL陰陽平衡失調(diào)

內(nèi)皮功能障礙學(xué)說--1993~2005

NO-ET凝血-血管舒縮陰陽平衡失調(diào)

慢性炎癥學(xué)說-------1999~2005

炎癥-抗炎癥自主神經(jīng)陰陽平衡失調(diào)

第八頁，共41頁。LDLLDL內(nèi)皮細(xì)胞管腔單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞內(nèi)膜氧化修飾

LDL細(xì)胞增殖、退化RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR-A高脂血癥細(xì)胞因子動(dòng)脈粥樣硬化形成過程第九頁，共41頁。中醫(yī)藥防治動(dòng)脈粥樣硬化調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝保護(hù)血管內(nèi)皮功能抑制平滑肌細(xì)胞增殖抗炎癥反應(yīng)多成分多環(huán)節(jié)整體綜合作用第十頁，共41頁。中藥調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝抑制膽固醇在腸道吸收和促進(jìn)其排出

何首烏、草決明、虎杖、絞股藍(lán)、姜黃抑制膽固醇生物合成

蜂膠、當(dāng)歸、澤瀉

對低密度脂蛋白的影響

山楂、山楂黃酮、決明子對甘油三酯代謝的影響

黃連、黃芩、大黃、大蒜、銀杏葉對高密度脂蛋白的影響

丹參、黃精、枸杞、蟲草第十一頁，共41頁。中藥調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝降膽固醇為主的中藥：蒲黃、澤瀉、人參、五加皮、靈芝、當(dāng)歸、川芎、山楂、沙棘、荷葉、薤白、大豆、陳皮、半夏、懷牛膝、柴胡、漏蘆等。降甘油三酯為主的中藥：大黃、絞股藍(lán)、何首烏、銀杏葉、女貞子、三七、枸杞、冬蟲夏草、桑寄生、葛根、水蛭、茶葉、大蒜、姜黃、虎杖、決明子、馬齒莧、月見草等。第十二頁，共41頁。血脂康血脂康調(diào)整血脂對冠心病二級預(yù)防的研究（CCSPS）

主要終點(diǎn)事件-冠心病死亡

危險(xiǎn)性↓31.0%p=0.0048冠心病死亡包括:

致死性AMI

冠心病猝死其它CHD死亡第十三頁，共41頁。

降低冠心病事件危險(xiǎn)45.1%

降低次要事件危險(xiǎn)31.1%

降低總死亡危險(xiǎn)33.0%

降低冠心病死亡危險(xiǎn)31.0%

降低急性心肌梗死事件危險(xiǎn)56.0%

降低PCI/CABG需求33.3%

綜合調(diào)脂療效確切毒副作用小、安全性高耐受性好

血脂康第十四頁，共41頁。血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)血管通透性維持血管壁的完整性釋放血管活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管舒縮狀態(tài)調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移調(diào)節(jié)凝血與抗凝之間的動(dòng)態(tài)平衡，維持血液流動(dòng)性抗白細(xì)胞粘附修飾（氧化）轉(zhuǎn)移入動(dòng)脈壁的脂蛋白能力下降第十五頁，共41頁。LDLLDL

內(nèi)皮功能動(dòng)態(tài)平衡-疾病

NO

hasanumberof

anti-atherosclerosis/inflammationproperties

ET

hasanumberof

Pro-atherosclerosis/inflammationpropertiesNavabMetal.JClinInvest1991;88:2039-2046.Topol:Textbook.2003;P5-15EndotheliumVesselLumenIntimaMonocyteModifiedLDLMCP-1ICAM-1VCAM-1

單核細(xì)胞趨化蛋白-1細(xì)胞間粘附分子-1血管細(xì)胞黏附分子-1ModifiedLDLareProinflammatoryNONONONONOETAnti-ASPro-ASET第十六頁，共41頁。中藥保護(hù)血管內(nèi)皮功能血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是AS發(fā)生的始動(dòng)機(jī)制機(jī)體抗氧化MDA

SOD清除自由基脂質(zhì)過氧化物L(fēng)PO積聚大蒜素首烏赤芍降低LPO半枝蓮總黃酮茵陳五苓散提高SOD活性能力下降血管內(nèi)皮損傷第十七頁，共41頁。中藥抑制VSMC增殖平滑肌細(xì)胞（VSMC）增生內(nèi)膜下遷移吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞是As形成的主要環(huán)節(jié)葛根素可促進(jìn)VSMC凋亡，其機(jī)理可能與促進(jìn)VSMC的GRP94基因表達(dá)有關(guān)三七總皂甙可呈濃度依賴性地抑制VSMC的增殖并可抑制高脂血清對VSMC的促增殖作用，提示三七總皂甙的抗AS作用可能是通過抑制VSMC異常增殖實(shí)現(xiàn)的第十八頁，共41頁。動(dòng)脈粥樣硬化是血管壁炎癥性疾病

G?ranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.動(dòng)脈粥樣硬化早期病變免疫細(xì)胞占優(yōu)勢炎癥效應(yīng)分子加速動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展炎癥激活能夠引起急性冠脈綜合征VSMC

migrationFoam-cell

formationAdherenceand

aggregationof

plateletsAdherenceand

entryofleukocytesT-cell

activation第十九頁，共41頁。中藥抗炎癥反應(yīng)小檗堿通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1的結(jié)合,減少還氧化酶-2的表達(dá),通過核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號通路抑制IL-6,TNF-α的產(chǎn)生?；⒄溶湛山档虯POE基因缺陷小鼠hs-CRP水平。第二十頁，共41頁。LibbyP.Lancet.

1996;348:S4-S7.血管中膜–T淋巴結(jié)–巨噬細(xì)胞

泡沫細(xì)胞(組織因子+)–活化的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞(HLA-DR+)–正常中層膜SMC纖維帽內(nèi)皮脂核內(nèi)腔穩(wěn)定易損斑塊第二十一頁，共41頁?；钛舛局兴幙笰poE基因缺陷小鼠斑塊的研究減少APOE基因缺陷小鼠斑塊面積與管腔面積比值、脂質(zhì)成分與斑塊面積比值。增加斑塊的纖維帽厚度，抑制巨噬細(xì)胞在APOE-小鼠斑塊內(nèi)的表達(dá)。增加VSMC在APOE基因缺陷小鼠斑塊內(nèi)的表達(dá)，抑制VSMC增生。抑制TNF－α在APOE-小鼠斑塊內(nèi)的表達(dá)，降低MMP-1在APOE-小鼠斑塊內(nèi)的表達(dá)。保護(hù)VEC、增加斑塊內(nèi)膠原成分和穩(wěn)定斑塊的作用。第二十二頁，共41頁。治則方藥的研究

健脾益氣補(bǔ)益肝腎活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)消食化痰通脈化濁第二十三頁，共41頁。治則方藥的研究健脾益氣類：人參、黃芪、黨參等；益肝腎類:何首烏、女貞子、黃精等。養(yǎng)血活血化瘀類：丹參、水蛭、當(dāng)歸、川芎、蒲黃消食化痰、軟堅(jiān)散結(jié)化濁類：山楂、澤瀉、漏蘆。補(bǔ)益腎氣、活血化瘀類：仙茅根、杜仲、仙靈脾、黃芪、田七、葛根。清熱解毒類：馬齒莧、黃芩、黃連、穿心蓮等。第二十四頁，共41頁。連豆清脈方對動(dòng)脈粥樣硬化患者動(dòng)脈僵硬度指標(biāo)的干預(yù)作用60例AS患者，隨機(jī)分為中藥組和對照組，兩組患者均進(jìn)行生活方式干預(yù)和規(guī)范化的西醫(yī)治療，中藥組加用連豆清脈方。分別觀察中藥組和對照組治療前后及各組間患者動(dòng)脈僵硬度指標(biāo)的干預(yù)作用。在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上,連豆清脈方可以進(jìn)一步降低脈搏波速（PWV）及其校正指數(shù)(BaPWVi)

、提高踝臂指數(shù)（ABI),改善AS。在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上,連豆清脈方可降低冠心病患者LDL-C濃度和血漿致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(AIP),增加LDL-C顆粒直徑,并進(jìn)一步降低高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP),具有抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗炎癥作用。遼寧中醫(yī)雜志,2010,37(4):580-581時(shí)珍國醫(yī)國藥,2010,21(9):2196-2198中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,30(4)361-363第二十五頁，共41頁。連豆清脈方的組成

連翹、黃連、野料豆、赤芍、萊菔子等第二十六頁，共41頁。連豆清脈方對冠心病患者血漿致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(AIP)和高敏反應(yīng)蛋白中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,30(4)361-363PBL（外周血白細(xì)胞）第二十七頁，共41頁。連豆清脈方對冠心病患者內(nèi)皮素1和一氧化氮及白介素6和白介素10的干預(yù)JTCM（《中醫(yī)雜志》英文版）,2011

,31(9)LiandouQingmaiRecipe(連豆清脈方)candeclineIL-6,IL-10andET-1levels,andraiseNOlevelinpatientswithcoronaryheartdiseaseonthebasisofstandardtreatment.soastoinhibitendothelialinflammatoryresponse,improvevascularendothelialfunction,withstrongeranti-ASaction;Andvascularendotheliallesionisrelatedwithinflammatoryresponse.第二十八頁，共41頁。降防保心膠囊對原發(fā)性高血壓患者

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的調(diào)節(jié)作用方法：原發(fā)性高血壓患者62例隨機(jī)分為對照組30例和中藥干預(yù)組32例，分別采用標(biāo)準(zhǔn)治療和加用降防保心膠囊（口服每次3粒，每日3次）治療3個(gè)月。觀察治療前后各組血壓和外周血中一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、內(nèi)皮素(ET-1)和血管緊張素II(AngII)水平的變化。治療后的NO、NOS、iNOS水平和、NO/ET-1比值，中藥干預(yù)組均顯著高于對照組。降防保心膠囊具有糾正高血壓患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，在預(yù)防和遏制高血壓引起的血管病變、降低與高血壓有關(guān)的心腦血管意外方面可能具有潛在的重要作用。中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(19):245-248第二十九頁，共41頁。降防保心膠囊：

當(dāng)歸、川芎、赤芍、地黃、降香、漢防已、葛根、香附等組成第三十頁，共41頁。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與基質(zhì)金屬蛋白酶

UA的發(fā)生與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性和繼發(fā)血栓形成密切相關(guān)，冠脈斑塊中的巨噬細(xì)胞可分泌多種基質(zhì)金屬蛋白酶，其可致對斑塊纖維帽的降解或誘導(dǎo)破裂，其中MMP-9與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性尤為相關(guān)。因此動(dòng)態(tài)檢測MMP-9水平有助于判斷治療效果和預(yù)后。第三十一頁，共41頁。枳實(shí)薤白桂枝湯將UA患者隨機(jī)分成治療組33例、對照組31例，對照組采用《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷和治療指南》的規(guī)范化藥物治療方案；治療組在對照組治療方案的基礎(chǔ)上加用枳實(shí)薤白桂枝湯。療程4周。參照《冠心病心絞痛療效評定標(biāo)準(zhǔn)》，評價(jià)兩組UA患者治療后的臨床療效。測定、分析兩組UA患者治療前后血清MMP-9、MMP-9基因表達(dá)、Hcy、hs-CRP的水平。中國中醫(yī)急癥,2011,20(3):462-463等第三十二頁，共41頁。枳實(shí)薤白桂枝湯加服枳實(shí)薤白桂枝湯（仲景原方）組，其心絞痛療效優(yōu)于對照組。（治療組為90%，對照組的73.3%）枳實(shí)薤白桂枝湯組與對照組相比，能夠進(jìn)一步地降低血清MMP-9的活性水平。治療后外周血MMP-9基因表達(dá)水平，枳實(shí)薤白桂枝湯組明顯低于對照組。枳實(shí)薤白桂枝湯治療UA的作用機(jī)制，可能與降低UA患者外周血MMP-9基因表達(dá)水平，進(jìn)而降低血清MMP-9活性，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊有關(guān)。與對照組相比，枳實(shí)薤白桂枝湯組能夠顯著降低UA患者Hcy和hs-CRP的水平。枳實(shí)薤白桂枝湯治療UA的作用機(jī)制可能與降低Hcy和hs-CRP的水平有關(guān)。第三十三頁，共41頁。溫中補(bǔ)氣方（人參湯）將虛寒證UA患者隨機(jī)分成治療組32例、對照組31例，對照組采用《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷和治療指南》的規(guī)范化藥物治療方案；治療組在對照組治療方案的基礎(chǔ)上加用溫中補(bǔ)氣方（人參湯）。參照《冠心病心絞痛療效評定標(biāo)準(zhǔn)》，評價(jià)兩組UA患者治療后的臨床療效。測定、分析兩組UA患者治療前后血清MMP-9、MMP-9基因表達(dá)、Hcy、hs-CRP的水平。第三十四頁，共41頁。溫中補(bǔ)氣方（人參湯）加服溫中補(bǔ)氣方（即仲景人參湯改人參為黨參）組，其心絞痛療效優(yōu)于對照組。（治療組為92.6%，對照組的74.2%）溫中補(bǔ)氣方組與對照組相比，能夠進(jìn)一步地降低血清MMP-9的活性水平。治療后外周血MMP-9基因表達(dá)水平，溫中補(bǔ)氣方組明顯低于對照組。溫中補(bǔ)氣方干預(yù)UA患者的機(jī)制，可能通過下調(diào)MMP-9基因的表達(dá)，降低血清MMP-9水平，調(diào)節(jié)血脂，從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊的作用。第三十五頁，共41頁。交泰調(diào)脈方【組方】丹參9~15g、楮實(shí)子6~12g、黃連3~9g、肉桂1~5g【功效】調(diào)暢血脈，交通心腎，寧心安神【主治】動(dòng)脈硬化、血脂異常、糖耐量異常、心臟早博、冠心病、高血壓性心臟病、缺血性腦血管病等證屬心腎不交、血脈痹阻者，癥見心悸怔忡、失眠多夢、胸悶胸痛、心煩不安、頭暈?zāi)垦?、耳鳴健忘等?！居梅ā克?，每日一帖，分早、晚餐半小時(shí)后溫服。江蘇中醫(yī)藥雜志,2008第三十六頁，共41頁。交泰調(diào)脈方心屬火，主血脈，藏神，位居于上；腎屬水，主藏精，生髓，位居于下。心火下交于腎，以溫腎陽，腎水上承于心，以養(yǎng)心陰，心腎交通，水火既濟(jì)，則生理平衡。心主血脈而任物，腎精生髓而充腦，故若