血栓形成與抗栓治療

血栓形成與治療基礎(chǔ)山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院王營第一頁，共46頁。凝血系統(tǒng)組成:抗栓與促栓因子構(gòu)成血管壁：豐富的內(nèi)皮細胞（抗栓與促栓雙重作用）血漿蛋白：凝血因子（促栓作用），抗凝血酶（抗栓作用）血小板（促栓作用）功能：維持血液流動并止血防止血液流失。第二頁，共46頁。血管壁因素內(nèi)皮功能：單層內(nèi)皮細胞具有代謝功能和止血調(diào)節(jié)功能。正常情況下，抗凝、促纖溶、抑制血小板需要時，能迅速從抗栓表面轉(zhuǎn)化成促栓表面：膠原暴露、TF釋放、PAI、vWF。第三頁，共46頁。凝血因子直接參與凝血過程的有12個凝血因子，主要在肝臟、內(nèi)皮細胞、血小板及巨噬細胞內(nèi)合成。因子I：纖維蛋白原，因子Ⅱ：凝血酶原，因子Ⅲ：組織因子，因子IV：Ca2+。。第四頁，共46頁。血小板因素血小板激活劑：凝血酶；血小板釋放的ADP、TXA2、5-HT；膠原、vWF；剪切應(yīng)力等。血小板主要功能：聚集成白色血栓，初級止血。并釋放出相應(yīng)的活性物質(zhì)，促進血栓形成。并提供凝血反應(yīng)的磷脂表面。第五頁，共46頁。凝血過程凝血活酶形成：鈣離子、FXa、FV與PF3形成復(fù)合物。凝血酶原變成凝血酶。纖維蛋白形成。第六頁，共46頁。XIaXIIaIXaVIIa-III組織因子途徑抑制物抗凝血酶IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血與抗凝系統(tǒng)第七頁，共46頁。8纖溶系統(tǒng)（凝血系統(tǒng)的兄弟）的組成纖溶成分：纖溶酶原、纖溶酶原激活物（tPA、uPA）?？估w溶成分：纖溶酶抑制物α2-PI、α2-AP、PAI-1。

PAI-1抑制tPA、uPA。

α2-AP抑制纖溶酶。第八頁，共46頁。9凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)的關(guān)系凝血與纖溶是矛盾的兩個方面。凝血系統(tǒng)決定血栓是否形成。纖溶系統(tǒng)決定已經(jīng)形成的血栓是否存活。凝血因子與抗纖溶因素促進血栓形成?？鼓c促纖溶成分抑制血栓的形成。生理情況下，是一個和諧的樂章，病理情況下則產(chǎn)生血栓或出血。第九頁，共46頁。10注意二個概念：FDP與D-二聚體纖維蛋白/原在纖溶酶的作用下，降解為小片段，統(tǒng)稱FDP。只有交聯(lián)的纖維蛋白（共價鍵形式存在）在纖溶酶的作用下才能降解出D-二聚體。D-二聚體是血凝塊形成的敏感指標(biāo)。FDP具有抗凝和抗血小板功能。表示體內(nèi)纖溶亢進：高凝狀態(tài)，血栓形成，DIC等。第十頁，共46頁。體內(nèi)血栓形成三因素：血管壁，血液成分，血流速度動脈系統(tǒng)和靜脈系統(tǒng)血栓形成機制不同動脈系統(tǒng)血栓形成高度依賴血小板的激活第十一頁，共46頁。12血小板活化是形成動脈血栓形的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

動脈系統(tǒng)血流速度非?？?，高速流動的凝血因子無法直接黏附在內(nèi)皮破損處。但血小板具有在高速血流中黏附于內(nèi)皮破損處的能力，而凝血因子可以黏附在血小板磷脂表面。沒有血小板黏附和聚集所形成的反應(yīng)平臺，動脈血栓很難形成。因此抗血小板治療是動脈系統(tǒng)血栓預(yù)防和治療重要手段第十二頁，共46頁。13

ACS血小板的粘附、聚集是血栓形成的平臺斑塊破裂或內(nèi)皮損傷后暴露出膠原纖維等物質(zhì)，血小板可以黏附在膠原上，隨后活化并釋放二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2(TXA2)等物質(zhì)促使更多的血小板黏附和聚集，并最終形成血栓。第十三頁，共46頁。14

ACS急性期動脈血栓形成：周玉杰,葛均波,韓雅玲.防栓抗栓現(xiàn)代治療策略.人民衛(wèi)生出版社.2006.PollackCVJr,GoldbergAD.JEmergMed.2008;34(4):417-28.膠原暴露

組織因子血栓斑塊破裂內(nèi)皮損傷血管收縮血小板活化血小板粘附、聚集、釋放凝血酶IIa凝血酶原II凝血瀑布纖維蛋白原纖維蛋白PF3血流減慢血塊收縮堅固第十四頁，共46頁。ACS立即使用藥物:DAPT+抗凝抗血小板：入院后應(yīng)盡快開始雙聯(lián)抗血小板治療，聯(lián)合使用阿司匹林和一種P2Y12受體抑制劑（氯吡格雷、替格瑞洛等）。需要時給予負荷劑量。根據(jù)需要應(yīng)用血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑。根據(jù)危險分層、冠脈造影結(jié)果和病情需要調(diào)整抗血小板藥物治療?？鼓幬铮簾o明確禁忌，均推薦接受抗凝治療。根據(jù)缺血和/或出血風(fēng)險、療效和/或安全性選擇抗凝劑，使用時間一般不超過8天。如需聯(lián)合使用華法林和抗血小板藥物，應(yīng)監(jiān)測INR；并依據(jù)病情需要調(diào)整抗栓藥物。第十五頁，共46頁。急性期后斑塊愈合緩慢，ACS病理基礎(chǔ)長期存在NaghaviM,LibbyP,FalkE,etal.Circulation.2003;108(14):1664-72.VizioliL,MuscariS,MuscariA.IntJClinPract.2009;63(10):1509-15.ACS患者常伴有多個冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊，急性期后該病理基礎(chǔ)仍持續(xù)存在，有較高的再發(fā)風(fēng)險因此，ACS指南要求DAPT時間持續(xù)一年，一年后長期服用阿司匹林。預(yù)防動脈血栓長期服用抗血小板藥物至關(guān)重要第十六頁，共46頁。17凝血系統(tǒng)激活是靜脈血栓形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

靜脈血栓形成系由于血液高凝和淤血所致。血流緩慢和高凝狀態(tài)破壞了血液中凝血和抗凝因子間的平衡，觸發(fā)瀑布式凝血連鎖反應(yīng)，理論上講靜脈血栓形成對血小板的依賴程度很低，而臨床實踐也證實抗血小板治療并不能帶來明確的益處，因此靜脈系統(tǒng)血栓的防治以抗凝治療為主第十七頁，共46頁。FibrinPlateletsRBCs白血栓FibrinPlateletsRBCs紅血栓 動脈 靜脈動靜脈血栓的構(gòu)成

RBCs,redbloodcells.第十八頁，共46頁。19心腔內(nèi)血栓

心臟腔室內(nèi)附壁血栓的形成比較復(fù)雜，其血流剪切力介于動、靜脈系統(tǒng)之間，血栓形成對血小板的依賴也介于動脈系統(tǒng)和靜脈系統(tǒng)之間，總體而言更傾向于靜脈系統(tǒng)。因此，心臟附壁血栓的預(yù)防和治療以抗凝治療為主，房顫以及換瓣的病人也必須抗凝治療，目前對一些低?；颊哐ǖ念A(yù)防也不用抗血小板治療

第十九頁，共46頁。常用抗凝藥物作用機理第二十頁，共46頁。XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa

內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑）

外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑）修訂的凝血模式XIIa第二十一頁，共46頁。22Xa：凝血級聯(lián)通路中的關(guān)鍵步驟之一第二十二頁，共46頁。23IIa：凝血級聯(lián)通路中的關(guān)鍵步驟之二第二十三頁，共46頁。24抗凝治療的靶標(biāo)24抗血小板抗凝治療組織因子血漿凝血級聯(lián)反應(yīng)促凝血酶原凝血酶(IIa)纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集GPIIb/IIIa構(gòu)象激活膠原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制劑FactorXaAT直接凝血酶抑制劑比伐盧定普通肝素低分子肝素間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉血栓第二十四頁，共46頁。常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達肝素鈉只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁只有抗IIa活性口服Xa、IIa因子抑制劑：利伐沙班，達比加群其他：華法令抑制多個凝血因子第二十五頁，共46頁。26抗凝血酶III：最主要的生理抗凝物質(zhì)ATⅢ由肝細胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制劑。作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子，與活性中心的絲氨酸殘基以1:1形式結(jié)合為復(fù)合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝第二十六頁，共46頁。27

目前臨床上常用的肝素類藥物有普通肝素、低分子量肝素、比伐盧定和戊糖等，都是通過加快抗凝血酶III滅活凝血因子的速度而起到抗凝作用的，該類藥物的主要作用是抗Xa

和抗IIa

因子活性

抗凝血酶Ⅲ：肝素類藥物作用靶點第二十七頁，共46頁。28肝素對IIa因子滅活有賴于肝素-抗凝血酶和IIa因子三聯(lián)復(fù)合物的形成，此時肝素同時結(jié)合于抗凝血酶和因子IIa，要實現(xiàn)這種連接肝素至少要含有18個糖單位，其中起“橋梁”作用需要13個單糖，另需5個單糖作為識別片段。每個單糖平均分子量為300道爾頓（Da），因此分子量一定要達到5400Da以上才具有抗IIa活性肝素、低分子肝素、戊糖的區(qū)別第二十八頁，共46頁。HeparinMechanismsREFERENCE第二十九頁，共46頁。30普通肝素平均分子量15000Da（相當(dāng)于45個糖單位）。絕大多數(shù)分子在

5400Da以上，其抗Ⅹa與抗IIa活性之比約為1：1低分子肝素平均分子量為4000Da-5000Da（平均15個糖單位），分子量在5400Da以上的分子片段所占比例較小，一般情況下其抗Xa：抗IIa

活性約2～4：1戊糖（磺達肝睽鈉）的分子量只有1700Da左右，由于缺乏分子量在

5400Da以上的分子片段，因此只有抗Xa活性而沒有抗IIa活性肝素、低分子肝素、戊糖的區(qū)別第三十頁，共46頁。心臟介入治療時，在導(dǎo)管室抗凝如何選擇藥物？第三十一頁，共46頁。32XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa

內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑）

外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑）ACT與APTT反映藥物抑制接觸性血栓的能力XIIaACT：白陶土+全血APTT:白陶土+血漿第三十二頁，共46頁。33檢測是將抽出的血液放入裝有白陶土或硅藻土的試管中，觀察血液凝固時間的長短，其值即為ACT值。白陶土對于血液而言是一種異物ACT本質(zhì)上是一種非常準(zhǔn)確反映藥物預(yù)防接觸性血栓能力的方法，如果用白陶土刺激血液后不容易發(fā)生凝固，那么換做其他異物（如導(dǎo)管、導(dǎo)絲和玻璃管）刺激血液也同樣不容易發(fā)生凝固。因此一種藥物延長ACT的能力可直接反應(yīng)該藥物預(yù)防接觸性血栓的能力檢測接觸性血栓指標(biāo)--活化凝血時間(ACT)第三十三頁，共46頁。34只具有抗IIa活性的水蛭素或比伐盧定可明顯延長ACT第三十四頁，共46頁。35只具有抗Xa活性的戊糖不延長ACT第三十五頁，共46頁。36同時具有抗Xa與IIa活性的肝素可明顯延長ACT第三十六頁，共46頁。37普通肝素、依諾肝素和戊糖三種藥物的對比研究顯示，在抗Xa因子活性相同的情況下，延長ACT的能力來自于其對IIa因子的抑制程度。普通肝素和達肝素給予相同的抗Xa因子劑量，兩者對ACT的延長與其抗IIa因子活性成正相關(guān)因此，普通肝素、低分子肝素和戊糖等藥物延長ACT的能力主要取決于其對IIa因子的抑制能力普通肝素、依諾肝素和戊糖對ACT的影響第三十七頁，共46頁。38常用抗凝藥物預(yù)防接觸性血栓的能力普通肝素：有較強的抗IIa活性低分子肝素：法安明速碧林克塞有較弱的抗IIa活性戊糖：磺達肝素鈉無抗IIa活性水蛭素類：比伐盧丁有較強抗IIa活性第三十八頁，共46頁。39目前臨床上常用的靜脈抗凝藥物如普通肝素、低分子量肝素、戊糖和比伐盧定都有很好的防治自身性血栓的能力，但他們預(yù)防接觸性血栓的能力卻有巨大的差異。這取決于他們抑制IIa因子（凝血酶）的能力普通肝素具有很強的抑制IIa因子的能力，因此具有很強的預(yù)防接觸性血栓的能力，可以用在體外循環(huán)等強促凝（接觸性血栓）操作中低分子肝素抑制IIa因子的能力較普通肝素明顯降低，預(yù)防接觸性血栓的能力也顯著降低，不適用于體外循環(huán)等強促凝操作，但可用于冠心病介入治療等低促凝操作中磺達肝癸鈉是目前上市的唯一的戊糖，其具有非常優(yōu)秀的預(yù)防和治療動靜脈血栓（自身血栓）的能力，但由于磺達肝癸鈉不具備直接抑制IIa因子的能力，因而抑制接觸性血栓的能力較弱,不適合介入治療臨床意義第三十九頁，共46頁。靜脈血栓栓塞癥預(yù)防和治療心臟瓣膜病非瓣膜病心房顫動心腔內(nèi)血栓形成急性冠脈綜合癥抗凝藥物的臨床應(yīng)用第四十頁，共46頁。肝素類抗凝藥物的選擇臨床上常常以低分子肝素替代普通肝素，除非在導(dǎo)管室。低分子肝素中依諾肝素的地位不可替代，指南的首選，沒有依諾肝素時才考慮其他肝素。國產(chǎn)的低分子肝素結(jié)構(gòu)不明，有的無ACS適應(yīng)癥，使用中要慎重。第四十一頁，共46頁。

LMWHvsUFH9個大規(guī)模臨床隨機試驗直接比較了LMWH與UFH其中2個評估了達肝素，1個評估了那屈肝素，6個評估了依諾肝素第四十二頁，共46頁。

LMWHvsUFH已經(jīng)觀