糖尿病腎病中西醫(yī)治療研究進展-李平主任課件

內(nèi)容提要糖尿病腎病是CKD的第一殺手！第一頁，共53頁。糖尿病嚴重危害國民健康與經(jīng)濟發(fā)展InternationalDiabetesFederation.

IDFDiabetesAtlasupdateposter,6thedn.

Brussels,Belgium,2014.復(fù)旦大學公共衛(wèi)生學院,祝菁菁,等.中國衛(wèi)生經(jīng)濟，2013,32(4):32-34WHO.RobertC.Atkins,etal.BloodPurif2010;29:317–320JAMA.2013Sep4;310(9):948-592014年資料顯示全球有3.87億糖尿病患者；我國流行病學資料表明：2010年中國有1.14億糖尿病患者。世界衛(wèi)生組織預(yù)計2025年糖尿病將消耗我國40%的醫(yī)療衛(wèi)生資源。第二頁，共53頁。糖尿病并發(fā)癥防治面臨嚴峻的挑戰(zhàn)20年來唯獨DN致死率未見改善NewEnglandJMed,2014,370(16)

JInIMedRes，2009，37：1493-1500一旦出現(xiàn)臨床大量蛋白尿，DN進展至終末期腎病速度約為其他腎病的14倍！我國糖尿病人群中糖尿病腎病(DN)患病率約40%BMCFamilyPractice2014,15:8.中華內(nèi)科雜志，2012,51:18-23．中國慢性病預(yù)防與控制，2011，5：509-511第三頁，共53頁。糖尿病腎病防治面臨的挑戰(zhàn)NEnglJMed.2014,370(16):1514-23

20年來唯獨糖尿病腎病致死率未見改善！我國已成為糖尿病大國JAMA,2013,310(9):948-959糖尿病腎病為導致透析的第一位病因USRDS2013ADR晚期并發(fā)多器官損害第四頁，共53頁。內(nèi)容提要臨床如何診斷糖尿病腎病？第五頁，共53頁。美國糖尿病及慢性腎臟病臨床實踐指南

糖尿病腎臟病的篩查1型糖尿病患者在發(fā)病后5年開始篩查；2型糖尿病在確診后即開始篩查；篩查內(nèi)容尿白蛋白/肌酐血肌酐腎小球濾過率影響尿白蛋白的因素代謝紊亂：酮癥、高血糖血流動力學因素：運動、蛋白攝入、利尿劑、尿路感染KDOQIClinicalPracticeGuidelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidneyDis.2007Feb;49(2Suppl2):S12-154.第六頁，共53頁。糖尿病腎病的臨床診斷糖尿病腎病的早期診斷線索：①確診有糖尿?。?型或2型）。②腎小球濾過率增高、或有微量白蛋白尿（開始為間歇性，后來為持續(xù)性）。③臨床和實驗室檢查排除其他腎臟或尿路疾病。

糖尿病腎病的診斷依據(jù)為：①確診有糖尿病，1型糖尿病病程常超過10年，2型糖尿病罹病時間常超過5年。②微量白蛋白尿合并糖尿病視網(wǎng)膜病變。③持續(xù)、大量白蛋白尿。④臨床和實驗室檢查排除其他腎臟或尿路疾病。確診常需要腎活檢病理診斷。第七頁，共53頁。糖尿病腎病的Mogenson分期腎小球高濾過和腎臟肥大期，GFR增高，約150ml/min。無明顯的組織病理損害。正常白蛋白尿期。尿蛋白排泄率（UAE）<20ug/min或<30mg/24h；GFR增高或正常，約130-150ml/min；腎小球基底膜（GBM）開始增厚和系膜基質(zhì)增加。早期DN，微量白蛋白尿期。UAE≥20ug/min或≥30mg/24h；GFR大致正常約130ml/min；GBM增厚和系膜基質(zhì)增加明顯，部分小球結(jié)節(jié)性硬化。I期：II期：III期：其中I-III期為早期第八頁，共53頁。臨床DN，大量白蛋白尿期。UAE≥200ug/min或≥0.5g/24h；GFR明顯下降約60-130ml/min；結(jié)節(jié)性腎小球硬化，毛細血管腔閉塞，腎小球動脈硬化、玻璃樣變，腎小球部分荒廢。ESRD期（尿毒癥期）。GFR呈進行性下降，晚期<10ml/min；大量蛋白尿，腎小球廣泛硬化、荒廢。IV期：V期：糖尿病腎病的Mogenson分期第九頁，共53頁。糖尿病腎病的病理特征DN的基本病理特征是腎小球系膜基質(zhì)增多、基底膜增厚和腎小球硬化，早期表現(xiàn)為腎小球體積增大。

DN還常有腎小動脈透明樣變、腎小管間質(zhì)損害。免疫熒光檢查可見IgG呈節(jié)段性沿腎小球毛細血管襻、腎小囊基底膜、腎小管基底膜線樣沉積。電鏡檢查可見腎小球毛細血管基底膜增厚和系膜基質(zhì)增多。第十頁，共53頁。糖尿病腎病的病理分期——2010JASN第十一頁，共53頁。彌漫性糖尿病腎小球硬化癥，GBM增厚，系膜基質(zhì)增多第十二頁，共53頁。結(jié)節(jié)性糖尿病腎小球硬化癥，系膜基質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生，K-W結(jié)節(jié)形成第十三頁，共53頁。第十四頁，共53頁。

Nodularsclerosis(Kimmelstiel-Wilson’snodule)(Massontrichromestain)

normal

nodularsclerosis

Accumulationofincreasedmesangialmatrix第十五頁，共53頁。exudativelesion(withnodularsclerosis)

normal第十六頁，共53頁。糖尿病腎病免疫熒光與電鏡檢查免疫病理：血漿白蛋白、IgG以及其他球蛋白均可呈線狀沿GBM沉積。電鏡：GBM彌漫性均質(zhì)增厚，系膜基質(zhì)增多。第十七頁，共53頁。糖尿病腎小球硬化癥，IgG沿毛細血管壁線狀沉積第十八頁，共53頁。糖尿病腎小球硬化癥，系膜基質(zhì)增多，GBM均勻性增厚第十九頁，共53頁。Thickeningofthebasementmembrane

(DM-GBM)(normalGBM)

ExcessproductionoftypeIVcollagenbyepithelialcells

Degreeofthickening:Norelationtorenalfunction

(relatedtodurationperiodofhyperglycemia)

第二十頁，共53頁。糖尿病腎病在臨床上需與以下疾病鑒別第二十一頁，共53頁。原發(fā)性腎小球疾病第二十二頁，共53頁。高血壓腎損害第二十三頁，共53頁。淀粉樣腎病第二十四頁，共53頁。肥胖相關(guān)性腎病第二十五頁，共53頁。內(nèi)容提要如何治療糖尿病腎病？第二十六頁，共53頁。糖尿病合并CKD的治療及目標值控制血糖，HBA1C的目標值應(yīng)<7%控制血壓，血壓的目標值應(yīng)<130/80mmHg調(diào)節(jié)血脂，LDL-C的目標值應(yīng)<100mg/dL控制蛋白攝入，推薦攝入0.8g/kg/d控制體重，BMI目標值在2培養(yǎng)健康的生活方式（戒煙、運動、堅持服藥）第二十七頁，共53頁。有希望的新藥和老藥新用蛋白激酶C-β抑制物----ruboxistaurin氨基葡聚糖----舒洛地特糖基化代謝終產(chǎn)物形成抑制物----維生素B6抗纖維化治療----甲苯吡啶酮、抗CTGF抗體內(nèi)皮素拮抗劑----avosentan、SP301腎素直接抑制物----阿利吉侖醛固酮拮抗劑----螺內(nèi)酯、epleronone抗炎藥----己酮可可堿過氧化物酶增殖活化劑----羅格列酮、吡格列酮第二十八頁，共53頁。病例舉例第二十九頁，共53頁。病例舉例第三十頁，共53頁。病例特點第三十一頁，共53頁。腎活檢第三十二頁，共53頁。第三十三頁，共53頁。第三十四頁，共53頁。第三十五頁，共53頁。第三十六頁，共53頁。病例隨訪結(jié)果第三十七頁，共53頁。糖尿病腎病的治療要點第三十八頁，共53頁。內(nèi)容提要中醫(yī)中藥治療糖尿病腎病作用如何？第三十九頁，共53頁。糖腎方祝諶予時振聲呂仁和第四十頁，共53頁。糖腎方對STZ誘導糖尿病腎病大鼠的治療作用1.DNAMarker2.Sham3.Model4.HighdoseTSF5.LowdoseTSF6.MN第四十一頁，共53頁。糖腎方對自發(fā)性糖尿病腎病大鼠的治療作用第四十二頁，共53頁。randomizationPatientscreenSignedconsent2weeksrun-inTSFgroupPlacebogroupBasicwesternmedicinetreatment+TSFandBasicwesternmedicinetreatment+placeboExaminationspassedDataanalysis：Generallinearmodel&Mixedeffectlinearmodel糖腎方治療糖尿病腎病的多中心臨床試驗2:1Allocationconcealment:atthedrugdistributionprocedure第四十三頁，共53頁。protocoltime2007.6—2009.12centers6centersrandomizationStratifiedblockedrandomizationOutcomemessurementPrimaryoutcomeSecondaryoutcomeOthers24hoururinaryprotein,urinaryalbuminexcretionrateRenalfunctionandbloodlipidparametersTCMsyndromeandqualityoflifeDatabaseEpidataSingleinputStatisticalmethodsFASPPSSSMissingvalueimputationmeasurementdata:Generallinearmodel&MixedeffectlinearmodelNumerationdata：chisquaretest

orranksumtest臨床試驗方案第四十四頁，共53頁。192patientsscreened11excludedRandomizedn=181TSF,n=122例（stageⅢ,n=65,StageⅣ,n=57）Withdraw,n=13discontinue,n=113excludedVialationofprotocol：n=4Onlybaselineinformation,n=9analysisFAS：n=109（stageⅢ,n=59,stageⅣ,n=50）PPS：n=105（stageⅢ,n=58,stageⅣ,n=47）

Withdraw,n=7discontinue,n=26excludedVialationofprotocol：n=2Onlybaselineinformation,n=4PLA,n=59（stageⅢ,n=31,StageⅣ,n=28）analysisFAS：n=53（stageⅢ,n=27,stageⅣ,n=26）PPS：n=48（stageⅢ,n=25,stageⅣ,n=23）

病例納入流程TSF：TangshenFormulaPLA：placebo第四十五頁，共53頁。

基線水平分析

(1)第四十六頁，共53頁。Mainparameters：TherewerenosignificantdifferenceofthemainparametersbetweenTSFgroupandplacebogroup?；€水平分析(2)第四十七頁，共53頁。多中心臨床研究表明：糖腎方具有調(diào)節(jié)脂代謝紊亂、減少蛋白尿、保護腎功能的作用P=0.026P=0.0204糖腎方治療后血脂下降幅度

6家中心、隨機雙盲、安慰劑平行對照臨床試驗。注冊號：ChiCTR-TRC-10000843P=0.024第四十八頁，共53頁。49糖腎方改善了2型糖尿病動物脂代謝異常和肝腎損傷自發(fā)性2型糖尿病模型db/db小鼠自發(fā)性2型糖尿病模型OLETF大鼠LETOOLETF糖腎方組36周齡56周齡db/mdb/dbdb/db+糖腎方油紅OPASdb/mdb/dbdb/db+糖腎方db/dbdb/m蒙諾組36周齡56周齡腎小球硬化指數(shù)OLETFLETOLETO第四十九頁，共53頁。研究證實肌苷、腺苷、SAH和亞油酸含量是與糖尿病腎病患者腎功能進展密切相關(guān)的敏感性指標。以腺苷為例與對照組相比，糖腎方可以更好改善由于糖尿病腎病引起的體內(nèi)代謝紊亂，并向正常水平發(fā)展，表明糖腎方在保護和恢復(fù)腎功能方面具有優(yōu)于西藥的療效。中藥組對照組給藥前3個月6個月給藥前3個月6個月肌苷（mg/L）0.33±0.150.13±0.07*0.082±0.034**0.32±0.040.14±0.02*0.089±0.021*腺苷（mg/L）0.82±0.320.27±0.12**0.35±0.14*0.93±0.050.87±0.27△△0.72±0.13△SAH（g/L）10.12±2.735.03±0.76**4.86±0.93**8.15±0.875.67±0.69*5.06±0.55**亞油酸（mg/L）120.0±8.1120.9±14.2111.2±13.3120.0±8.1111.9±19.9132.1±27.1肌苷（m