受體阻滯劑在冠心病中的應(yīng)用要點

受體阻滯劑在冠心病中的應(yīng)用要點第1頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四2

β阻滯劑自20世紀(jì)60年代以來已廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的各個領(lǐng)域，尤其心血管疾病的防治；在心力衰竭、高血壓、冠心病、心律失常等疾病中發(fā)揮著極其重要的作用，已成為應(yīng)用最廣泛的心血管病藥物之一。

前言第2頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四ThePureStudy2011Lancet納入17個國家（高、中高、中低、低收入水平），15萬人；我國由劉力生教授牽頭，納入4.6萬人；結(jié)果顯示-受體阻滯劑在高收入國家使用率最高（40.0%），在低收入國家使用率最低（9.7%），使用率與經(jīng)濟(jì)水平基本一致；我國使用率6.8%。第3頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四PURE研究：我國冠心病患者β受體阻滯劑

的使用率不足10%，遠(yuǎn)落后于歐美國家YusufS.,etal.Lancet,2011;378:1231–43PURE(ProspectiveUrbanRuralEpidemiological，前瞻性城市農(nóng)村流行病學(xué))研究，共納入153996例年齡在35-70歲之間，來自不同階層不同國家的城市農(nóng)村患者；通過電話訪問，評估治療心血管疾病的二級預(yù)防藥物及降壓藥物的使用水平；旨在探尋國家、社會、個人因素對藥物使用率的影響結(jié)果顯示，國家層次的因素(經(jīng)濟(jì)水平)對藥物使用率的影響大于個人層次(年齡、性別、教育程度、吸煙等)第4頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四中國心絞痛患者癥狀控制不容樂觀

中國CCSⅢ-Ⅳ的患者比例高達(dá)24.2%，每周心絞痛發(fā)作次數(shù)高達(dá)4.5，均高于其它國家一項國際流行病學(xué)研究，在中國、捷克、希臘、葡萄牙等國家，調(diào)研心絞痛的發(fā)作頻率、診斷技術(shù)和藥物治療等信息，入組了7074例患者，平均年齡63.3歲；其中入組中國心絞痛患者963例結(jié)果顯示，穩(wěn)定型心絞痛患者的管理沒有達(dá)到指南推薦標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)療保健和危險因素管理的提高將改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量EastaughJL,etal.FamilyPractice2005;22:

43–50.第5頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四冠心病與心率第6頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四哺乳動物心率的恒定性MouseLifeexpectancy,yearsBeats/LifetimeManHampsterRatMonkeyMamotCatDogGiratteHorseElephantWhaleWhaleLionAssTiger10060301052Beats/LifetimeWeight,KgManHampsterRatMonkeyMamotCatDogGiratteHorseElephantWhaleWhaleLionAssTiger10510410310211010-11021041061081010101210210410610810101012盡管個體壽命、體重和心率差別很大

哺乳動物一生的總心跳數(shù)目卻驚人的保持對數(shù)的恒定herbertJ,LevinsJACCVol.30,No.4October1997:1104–6第7頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第8頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四靜息心率加快導(dǎo)致與心絞痛相關(guān)的多種病理生理改變PalatiniP.ProgCardiovascDis.2009;52:46-60心率加快導(dǎo)致心血管疾病的主要機(jī)制心率↑血流動力學(xué)壓力↑舒張期↓機(jī)械負(fù)荷↑牽張應(yīng)力↑低水平切應(yīng)力↑血壓↑心臟做功↑動脈僵硬動脈粥樣硬化心肌耗氧↑第9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四心率加快導(dǎo)致心肌氧耗增加TanakaN,etal.JapaneseJournalofPhysiology.1990;40:503-521.心率一項動物實驗研究每分鐘心肌氧耗量與心率之間的關(guān)系，結(jié)果表明，隨著心率的增加，每分鐘的心肌氧耗量也呈線性增加。第10頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四心率加快導(dǎo)致炎癥因子增多Cardiovascularhealthstudy((心血管健康研究)分析了545名正常血糖的老年人炎癥因子與較高心率之間的關(guān)系。結(jié)果顯示：無論各種因素是否校正，心率增加導(dǎo)致CRP增加；年齡和性別校正后，心率增加導(dǎo)致CRP增加；相關(guān)變量校正后，心率增加導(dǎo)致纖維蛋白原增加。SteinPK,etal.JAm

GeriatrSoc.2008;56:315–321.林開敏，李衛(wèi)華.炎癥因子在冠心病事件中的臨床價值.心血管病學(xué)進(jìn)展.2007;28(1):81-84.CRP對促進(jìn)動脈粥樣硬化和上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)具有直接的影響，可作為預(yù)測冠心病事件的獨立因子。第11頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四MultivariatestepwiselinearregressionanalysisoftherelationsbetweenLAfunctionalparameters,anddemographicandbiochemistrydata第12頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四靜息心率加快增加動脈僵硬度253名高血壓患者（無明顯動脈粥樣硬化斑塊）或正常血壓者（無心腦血管疾病、腎臟疾?。┘{入了研究，分析主動脈、上肢動脈、下肢動脈三處的PWV（脈搏波傳導(dǎo)速度）與心率之間的相關(guān)性。SaCunhaR,etal.JHypertens.1997;15:1423-1430.心率與PWV之間存在正相關(guān)性：心率越快，動脈僵硬度越高β>0代表兩者之間具有正相關(guān)性；PWV越大，動脈僵硬度也越高。心率與PWV之間的相關(guān)性分析標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)βP值男性0.150.0001女性0.130.004第13頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四心率加快增加斑塊破裂風(fēng)險一項回顧性研究分析了血流動力學(xué)對斑塊破裂的影響。納入了106位過去6個月內(nèi)經(jīng)歷了2次冠脈造影患者的資料，研究顯示，心率超過80次/分增加了冠脈斑塊破裂的風(fēng)險。HeidlandUE,StrauerBE.Circulation.2001;104:1477-1482第14頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四靜息心率加快是健康人群未來發(fā)生冠心病的獨立風(fēng)險因素前瞻性的國家FINRISK研究中，納入了10519名男性和11334名女性30-59歲正常人，排除了已存在冠心病、心絞痛、心衰或接受降壓藥物治療患者，隨訪了6-27年。靜息心率每增加15次/分，冠心病事件發(fā)生和冠心病死亡風(fēng)險相應(yīng)增加。CooneyMT,etal.AmHeartJ2010;159:612-619多因素分析：心率每增加15次/分導(dǎo)致冠心病事件和死亡風(fēng)險增加HR(風(fēng)險比)HR(風(fēng)險比)風(fēng)險降低風(fēng)險增加風(fēng)險降低風(fēng)險增加男性女性第15頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四靜息心率加快增加冠心病患者的再住院率冠脈手術(shù)研究（CASS）是一項隨機(jī)、多中心的研究，對所有進(jìn)行過血管造影的可疑/已確診CAD患者予以了登記，該研究納入登記的24913名患者中位隨訪14.7年，評估靜息心率與未來發(fā)生心血管事件的相關(guān)性。DiazA,etal.EurHeartJ.2005;26:967–974.多因素COX回歸分析心率增加導(dǎo)致因心血管或急性心梗再入院的發(fā)生風(fēng)險（基準(zhǔn)心率≤62次/分）風(fēng)險降低風(fēng)險增加HR(風(fēng)險比)第16頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四靜息心率加快增加冠心病患者的死亡率Framingham研究是一項為期36年的研究，研究跟蹤隨訪4530名患者年齡35-74歲，收縮壓>=140mmHg或舒張壓>=90mmHg，不使用降壓藥物，統(tǒng)計患者死亡率。GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154.死亡率（每千人/2年）心血管疾病死亡率全因死亡率心率（bpm）心率＞84次/分組，與心率＜65次/分組比較，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。6050403020100<6565-7475-84>84冠心病死亡率第17頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四KollochJ.etal.EurHeartJ.2008;29:1327-34靜息心率每增加5bpm，不良終點事件發(fā)生風(fēng)險增加6%>95~≤1005020104030

060

0

3.5

4.0

4.53.0

2.5

2.01.5

1.0

0.5不良終點事件發(fā)生率(%)估計的風(fēng)險率終點事件（%）(全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中)風(fēng)險率隨訪時的平均心率(bpm)≤50>50~≤55>55~≤60>60~≤65>65~≤70>80~≤85>85~≤90>70~≤75>75~≤80>90~≤95>100INVEST研究:n=22，576TNT研究者采用數(shù)學(xué)模型對心率和危險比進(jìn)行計算，得到的最佳值為52.4次/分第18頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四GibbonsRJ,etal./~/media/Images/ACC/Science%20and%20Quality/Practice%20Guidelines/s/stable_clean.ashxFihnSD,etal.Circulation.DOI:10.1161/CIR.0b013e318277d6a0中華心血管病雜志.2007;35(4):295-304BassandJP,etal.EuropeanHeartJournal.2007;28:1598-1660.AndersonJL,,etal.Circulation.2007Aug14;116(7):e148-304.指南推薦冠心病患者的目標(biāo)靜息心率為50-60次/分冠心病類型指南名稱推薦β阻滯劑治療的目標(biāo)心率穩(wěn)定型心絞痛2002年ACC/AHA慢性穩(wěn)定性心絞痛診療指南55-60次/分2012年ACCF-AHA穩(wěn)定型缺血性心臟病的診斷和治療指南55-60次/分不穩(wěn)定型心絞痛非ST抬高心梗2007年中國不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南50-60次/分2007年ESC非ST段抬高型急性冠脈綜合征診療指南50-60次/分2007年ACC-AHA不穩(wěn)定性心絞痛和NSTEMI指南50-60次/分第19頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四β受體阻滯劑在冠心病患者中的

足劑量使用第20頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四

WeberMA.AmJCardiol.2002;89(suppl)27A–33A吳學(xué)思.中華內(nèi)科雜志.2006;45(7):601-602.心率加快預(yù)示交感興奮，交感興奮增加導(dǎo)致冠心病事件心率是代表交感激活的“窗口”

心率↑第21頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四心率加快——交感神經(jīng)過度激活的表現(xiàn)之一神經(jīng)系統(tǒng)疾病鑒別診斷學(xué).第二軍醫(yī)大學(xué)出版社;2008:56SIMONC.MALPAS..PhysiolRev.2010;90:513–557交感神經(jīng)過度激活，主要表現(xiàn)為心跳呼吸加快、血壓升高血糖升高、周圍血管舒縮障礙多汗、瞳孔擴(kuò)大、眼裂增寬眼球突出、眩暈、灼性神經(jīng)痛等通過監(jiān)測心率，可觀測到交感神經(jīng)活性的波動第22頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四心率加快只是交感神經(jīng)過度激活的一個標(biāo)志交感神經(jīng)過度激活是關(guān)鍵在控制心率的同時，需更加關(guān)注抑制交感神經(jīng)過度激活第23頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四交感神經(jīng)過度激活---在高血壓、冠心病、心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中的作用始終是第一位的，并早于RAAS激活兒茶酚胺對心血管系統(tǒng)的毒性作用早已確定并主要通過1受體通路介導(dǎo)β受體阻滯劑抑制交感神經(jīng)過度激活產(chǎn)生心血管保護(hù)作用

受體阻滯劑抑制交感神經(jīng)過度激活中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會.中華心血管病志.2009;37(3):195-209第24頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四NEJM發(fā)表臨床實踐文章，建議心絞痛患者可以直接起始95mg琥珀酸美托洛爾

NEnglJMed2005;352:2524-33.第25頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第七版Braunwald心臟病學(xué)推薦

心絞痛患者起始95mg美托洛爾緩釋片第七版Braunwald心臟病學(xué)第26頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四指南推薦美托洛爾使用劑量達(dá)200mg1.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會.中華心血管雜志.20073;35(3):195-206.2007中國慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南1只要無禁忌癥，β受體阻滯劑應(yīng)作為穩(wěn)定型心絞痛的初始治療藥物建議口服美托洛爾，常用劑量25-100mg

bid美托洛爾緩釋片，常用劑量50-200mg

qd第27頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四具有法律效力的用藥依據(jù)：基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，

藥品說明書推薦心絞痛患者起始95mg適應(yīng)癥推薦初始劑量劑量調(diào)整高血壓47.5-95mg

一天一次需要時可聯(lián)用其他高血壓藥物或增加劑量心絞痛95-190mg一天一次需要時可合用硝酸酯類藥物或增加劑量慢性心衰心功能II級23.75mg

一天一次至長期治療目

標(biāo)劑量190mg

一天一次心功能III-IV級11.875mg

一天一次倍他樂克?緩釋片一天一次口服，最好在早晨服用若需小劑量服用時，可沿片劑中央的刻痕掰開服用，但不能咀嚼或壓碎。第28頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四對于心絞痛患者，起始95mg琥珀酸美托洛爾

在國外積累了豐富的經(jīng)驗和證據(jù)1988年1999年1999年2011年2005年第29頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四足劑量應(yīng)用美托洛爾

可降低AMI出院患者長期死亡率美托洛爾劑量（mg/天）CardiovascularDrugsandTherapy2001;14:589–595瑞士某市1986-1987和1990-1991年順利出院的AMI患者，總共2161例患者，通過隨訪評估出院后5年死亡率，其中73%的患者出院時處方了β受體阻滯劑，59%使用美托洛爾，其中34%的患者使用了200mg，46%使用了100mg，20%使用了50mg或更低劑量。第30頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四美托洛爾緩釋片100mg降低穩(wěn)定型心絞痛患者

每周心絞痛發(fā)作次數(shù)84%，缺血發(fā)作78%一項隨機(jī)、雙盲、交叉研究，納入52例有穩(wěn)定型運動誘發(fā)心絞痛患者，采用0.2mgGTN聯(lián)合安慰劑o.d洗脫9天；第一階段，隨機(jī)給予氨氯地平5mg或美托洛爾緩釋片100mg/天，治療4周；第二階段給予氨氯地平5mg或美托洛爾緩釋片100mg/天，治療4周；采用24小時動態(tài)心電監(jiān)護(hù)評價患者的心肌缺血總負(fù)荷；評估美托洛爾緩釋片與氨氯地平穩(wěn)定性心絞痛患者缺血性總負(fù)荷的耐受性結(jié)果顯示，美托洛爾緩釋片改善缺血總負(fù)荷療顯著優(yōu)于氨氯地平KleinG,etal.JClinPharmTher.1997Oct-Dec;22(5-6):371-8..*P<0.005vs.安慰劑78%*P<0.001vs.安慰劑84%第31頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四美托洛爾緩釋片200mg

可提高穩(wěn)定型心絞痛患者運動耐量達(dá)38%SavonittoS,etal.JAmCollCardiol.1996Feb;27(2):311-6.*P<0.05vs.硝苯地平一項隨機(jī)、雙盲多中心的IMAGE研究，納入歐洲25個中心的249例慢性穩(wěn)定型心絞痛患者，在開始的前2周內(nèi)停止服用心血管藥物，心絞痛發(fā)作僅可舌下含服硝酸甘油；之后，患者開始隨機(jī)采用美托洛爾緩釋片200mgQD(n=128)和硝苯地平20mgBID(n=121)平行治療6周；6周后美托洛爾組隨機(jī)增加安慰劑(n=65)或硝苯地平(n=63)治療4周，硝苯地平組隨機(jī)增加美托洛爾(n=59)或安慰劑(n=62)治療4周；同時，第0周、第6周、第10周進(jìn)行相應(yīng)的運動測試；結(jié)果顯示，美托洛爾較硝苯地平能更有效增加穩(wěn)定型心絞痛患者的運動耐量38%運動耐量：運動到1mmST段壓低的時間第32頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四美托洛爾緩釋片有效改善

穩(wěn)定型心絞痛患者心肌缺血總負(fù)荷*BongersV;SabinGV.ClinDrugInvest:1999;17(12):103-110.一項隨機(jī)、雙盲、交叉研究，納入52例穩(wěn)定型心絞痛患者，采用2.5mg硝酸甘油t.i.d聯(lián)合安慰劑o.d洗脫9天；第一階段，隨機(jī)給予美托洛爾緩釋片95mg/天或酒石酸美托洛爾200mg/天治療4周；第二階段給予酒石酸美托洛爾200mg/天或美托洛爾緩釋片95mg/天，治療4周；采用24小時動態(tài)心電監(jiān)護(hù)，評價患者的心肌缺血總負(fù)荷；比較美托洛爾緩釋片與酒石酸美托洛爾對缺血性總負(fù)荷的耐受性結(jié)果顯示，美托洛爾緩釋片降低穩(wěn)定型心絞痛患者的缺血總負(fù)荷的療效優(yōu)于酒石酸美托洛爾*：ST段壓低數(shù)下降、最大ST段壓降低、ST段壓低數(shù)總時間減少、ST段壓低最大持續(xù)時間減少共同顯示心肌缺血總負(fù)荷降低第33頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四薈萃分析：β受體阻滯劑短期或長期治療均可降低心肌梗死后的死亡風(fēng)險研究對82項隨機(jī)研究（其中31項為長期隨訪）的薈萃分析表明，長期應(yīng)用β受體阻滯劑，AMI后的發(fā)病率和死亡率均顯著降低;β受體阻滯劑治療每年每百例患者可減少1.2例死亡,減少再梗死0.9次。FreemantleN,etal.BMJ;1999;318:1730-1737.長期治療（31項）短期治療（51項）第34頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四哥德堡研究證實，美托洛爾顯著降低

急性心?；颊?個月內(nèi)的死亡風(fēng)險高達(dá)36%HerlitzJ.,

etal.AmJCardiol.

1984Jun25;53(13):9D-14D.P=0.024P=0.017P=0.043時間/月累計死亡患者數(shù)36%31%23%開盲階段雙盲美托洛爾安慰劑一項隨機(jī)雙盲研究，納入1395名已確診或疑似急性心梗患者，入院后隨機(jī)分為安慰劑組(n=697)和美托洛爾組(n=698)治療；美托洛爾組入院后給予15mg美托洛爾，分3次靜注15min，之后48小時內(nèi)，口服美托洛爾50mgq6h，第3-90天，口服美托洛爾100mgbid，安慰劑同等治療；90天后所有患者均給予美托洛爾100mgbid，隨訪時間至少2年結(jié)果表明，早期使用美托洛爾可降低發(fā)生急性心梗后短期和長期的死亡風(fēng)險第35頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四薈萃分析：美托洛爾可降低

心?；颊?年內(nèi)的猝死風(fēng)險達(dá)40%1201008060402000123P=0.002隨訪時間/年累積死亡患者數(shù)（人）匯總5項（歌德堡美托洛爾、斯德哥爾摩研究、阿姆斯特丹研究、貝爾法斯特研究和Lopressor研究）采用美托洛爾治療研究的聚合數(shù)據(jù)分析，納入5474例心梗患者分別接受美托洛爾200mg/天，或安慰劑同等治療，隨訪時間均在3年以上結(jié)果顯示，心肌梗死后患者使用美托洛爾長期治療可顯著降低總體死亡風(fēng)險，尤其降低猝死風(fēng)險OlssonG,et.al.EurHeartJ.1992,Jan13(1)28-3240%美托洛爾(n=2753)安慰劑(n=2721)第36頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四β受體阻滯劑用于穩(wěn)定型心絞痛患者

指南推薦要點和臨床使用要點指南推薦要點：緩解癥狀、控制心率，改善預(yù)后。是穩(wěn)定性心絞痛、無癥狀心肌缺血、微血管心絞痛患者的一線治療藥物。除非有禁忌癥，初始治療即應(yīng)當(dāng)使用β受體阻滯劑，并長期堅持使用單獨應(yīng)用療效不佳時，合用鈣通道阻滯劑和硝酸酯類藥物。臨床使用要點：起始劑量：琥珀酸美托洛爾95mg-190mgqd需要時或可增加劑量用于初始治療并長期堅持使用2007年慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南琥珀酸美托洛爾中國說明書第37頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四β受體阻滯劑的劑量轉(zhuǎn)換第38頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四??平片50mg

血藥濃度Cmax和緩釋片200mg類似，此時對心率抑制作用都是最強(qiáng)且等效的；平片因為存在波峰和波谷，對心率抑制作用不穩(wěn)定，隨著服藥次數(shù)增加，AUC與緩釋片200mgqd越接近，對β1受體的阻滯效力越相同比較AUCCmax

Cmin幾何平均數(shù)比值

0.92

0.67

1.02

95%CI0.47-1.830.37-1.240.37-1.24倍他樂克?緩釋片200mg

qd與平片50mg

q6h比較

緩釋片200mg

qd的AUC與平片50mg

q6h相似2AUC：藥時曲線下面積,代表藥物的生物利用度（藥物在人體中被吸收利用的程度），AUC大則生物利用度高，反之則低。

1.Andersson

B,etal.

JCardiacFailure.2001;7:311-317.

2.

KarlsonBW,

et

al.Cardiology2014;127:73–82.第39頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四倍他樂克?緩釋片與平片的血藥濃度峰值比較

平片100mg

50mg

25mg

Cmax(nmol/L)

7221

2852

~1064緩釋片200mg100mg

50mg

Cmax(nmol/L)

2632

1173

7.Sandberg

A,

etal.J

ClinPharmacol.

1990;30:S2-S16.Andersson

B,

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P

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