注射用紫杉醇白蛋白結(jié)合型ABRAXANE

靶向藥物定義：根據(jù)病變或靶（腫瘤）組織、細(xì)胞、分子的生物學(xué)特征差異，研發(fā)具有命中目標(biāo)的藥物分子統(tǒng)稱為靶向(治療)藥物相關(guān)機(jī)制：靶向藥物通過阻斷腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，控制細(xì)胞基因表達(dá)的改變，而產(chǎn)生抑制或殺死腫瘤細(xì)胞特點(diǎn)：專屬性強(qiáng)，副作用??；風(fēng)險(xiǎn)大，機(jī)制尚待明確，價(jià)格高按藥物作用位置和方式不同分類：1、作用于腫瘤細(xì)胞的表皮生長因子（EGF）的藥物：Herceptin等；2、作用于血管細(xì)胞的血管表皮生長因子（VEGF）

的藥物：Avastin等；3、抗體引導(dǎo)藥物運(yùn)送到腫瘤細(xì)胞周圍，高效力殺死腫瘤細(xì)胞，如：Mylotarg（麥羅塔-惠氏）等

現(xiàn)在是1頁\一共有37頁\編輯于星期二

靶向制劑定義：靶向制劑屬于第四代藥物制劑，系指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。俗稱導(dǎo)彈藥物歷史：靶向制劑的概念是EhrlichP在1906年提出，至今已100多年。上世紀(jì)70年代末80年代初，相關(guān)人員即開始較全面地研究。特點(diǎn)：最大限度提高治療效果，減少全身性的毒副作用，尤其適用于癌癥化療。成本高，風(fēng)險(xiǎn)低（療效明確）現(xiàn)在是2頁\一共有37頁\編輯于星期二納米技術(shù)在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用

藥物納米載體：是以納米顆粒（幾十至幾百納米）作為藥物載體，將藥物治療分子包裹在納米顆粒之中或吸附在其表面，通過靶向分子與細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，在細(xì)胞攝取作用下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，實(shí)現(xiàn)安全有效的靶向藥物輸送和基因治療。研究發(fā)現(xiàn)，納米顆粒由于有足夠小的納米尺寸，從而能夠從高通透性的腫瘤血管中滲出(EPR效應(yīng))，進(jìn)入腫瘤組織，集中在腫瘤細(xì)胞周圍。通過納米技術(shù)開發(fā)具有靶向性、多種功能的藥物傳輸體系，有助于實(shí)現(xiàn)腫瘤的靶向治療，并將毒副作用降低到較低的水平。從臨床治療角度而言，實(shí)現(xiàn)腫瘤的低毒性治療具有劃時(shí)代的意義。

現(xiàn)在是3頁\一共有37頁\編輯于星期二

重要納米載體脂質(zhì)體：磷脂+膽固醇（脂質(zhì)體阿霉素）白蛋白納米粒：人血清白蛋白為載體（內(nèi)源性、提高免疫功能等）☆注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）Abraxane高分子膠束：具有雙親分子特征（全合成或天然材料修飾）脂質(zhì)納米粒：脂質(zhì)材料為載體（來源廣泛、價(jià)廉易得）其他：納米乳、納米囊、納米球等現(xiàn)在是4頁\一共有37頁\編輯于星期二任何化療藥要起到治療作用都必須能夠離開血循環(huán)到達(dá)腫瘤組織及進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)Abraxane?

主藥成分是紫杉醇，配方改變主要是影響藥物的分布,實(shí)現(xiàn)靶向轉(zhuǎn)運(yùn)，讓更多的藥物能聚集在腫瘤組織中并進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)Abraxane?獨(dú)特轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制使藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高度聚集現(xiàn)在是5頁\一共有37頁\編輯于星期二ABRAXANE?轉(zhuǎn)運(yùn)途徑血漿中的白蛋白-藥物復(fù)合物離開血循環(huán)到達(dá)腫瘤組織主要通過兩個(gè)途徑經(jīng)過內(nèi)皮細(xì)胞間隙（IntercellularJunction)漏出（EPR效應(yīng)）大量激活腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的GP60受體，經(jīng)過細(xì)胞膜上移動(dòng)小泡胞膜窖蛋白Caveolin）的作用進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)（VesiclesTrafficking），將白蛋白-藥物-GP60受體從細(xì)胞膜一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜另一側(cè)（Transcytosis）的腫瘤組織間質(zhì)在腫瘤組織間質(zhì)，白蛋白-藥物-GP60受體與位于腫瘤細(xì)胞表面的SPARC結(jié)合白蛋白-藥物-GP60受體-SPARC通過非溶酶體機(jī)制被內(nèi)吞(internalized)入腫瘤細(xì)胞現(xiàn)在是6頁\一共有37頁\編輯于星期二ABRAXANE如何實(shí)現(xiàn)靶向作用的？白蛋白結(jié)合納米技術(shù)靜脈輸注后納米顆粒大量進(jìn)入腫瘤組織間質(zhì)通過EPR效應(yīng)滲出血管—細(xì)胞旁通道利用GP60介導(dǎo)的胞膜窖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)腫瘤組織分泌的SPARC與白蛋白-藥物-GP60受體復(fù)合物大量結(jié)合后內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，釋放出的活性成分紫杉醇發(fā)揮細(xì)胞毒作用殺死腫瘤細(xì)胞現(xiàn)在是7頁\一共有37頁\編輯于星期二納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇?轉(zhuǎn)運(yùn)及在腫瘤內(nèi)聚集的推薦機(jī)制。白蛋白/藥物復(fù)合物與gp60受體結(jié)合以及小凹蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)能夠使納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇?跨越內(nèi)皮屏障這一過程簡單化。在腫瘤間質(zhì)組織中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與SPARC結(jié)合后經(jīng)由非溶酶體通路迅速被攝入至腫瘤細(xì)胞8。NabTechnology--ABRAXANE?的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)腫瘤間質(zhì)組織gp60受體腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞紅細(xì)胞腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞表面SPARCgp60胞吞的Alb-藥物復(fù)合物表面SPARC/Alb-藥物復(fù)合物gp60/Alb藥物復(fù)合物腫瘤血管白蛋白-藥物復(fù)合物內(nèi)吞的SPARC/Alb-藥物復(fù)合物白蛋白-藥物復(fù)合物Gp60受體小凹蛋白SPARC白蛋白-藥物聚集8.CarverLA,SchnitzerJE:NatRevCancer.3:571-81,2003.現(xiàn)在是8頁\一共有37頁\編輯于星期二AlbuminMeansize130nmPaclitaxelInjectionintocirculationTumorbloodvesselendothelialcellsPaclitaxelAlbuminSPARCTumorinterstitiumgp60receptorsAlbumintranscytosisbygp60andcaveolaeDissociationintoindividualalbumin-boundpaclitaxelcomplexesatconcentrationbelowthresholdAlbumin-paclitaxelcomplexAlbumin-paclitaxelaccumulationwithSPARCbindingSPARCTumorcellsPaclitaxel-inducedtumorcellapoptosisCaveolaeandvesicles作用機(jī)制nabTechnology平臺(tái)1.由gp60和窖蛋白介導(dǎo)的跨細(xì)胞作用2.白蛋白-紫杉醇復(fù)合物和SPARC在腫瘤細(xì)胞表面結(jié)合現(xiàn)在是9頁\一共有37頁\編輯于星期二聚氧乙烯蓖麻油抑制Caveolin介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用Abraxane紫杉醇穿過量是Taxel的4.2倍，速度是taxel的4.7倍-methylcyclodextrin-甲基環(huán)糊精使囊泡崩解，抑制納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇?的轉(zhuǎn)運(yùn)Taxol(Cremophor)nab-paclitaxelnab+b-methylcyclodextrin4.2XGreaterTransportofNab-Paclitaxel現(xiàn)在是10頁\一共有37頁\編輯于星期二NEM圖5A.NEM抑制紫杉醇的胞轉(zhuǎn)作用紫杉醇胞轉(zhuǎn)量(底層小室Em527)圖5B.兔多克隆抗體通過與gp60受體結(jié)合抑制紫杉醇的胞轉(zhuǎn)作用-Ab+Ab時(shí)間(小時(shí))時(shí)間(小時(shí))HMVEC/ABI-0070mM1mM5mM10mMGP60受體和囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)抑制物抑制Nab-紫杉醇的轉(zhuǎn)運(yùn)NEM—泡狀轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制物Ab–gp60受體的抗體現(xiàn)在是11頁\一共有37頁\編輯于星期二SPARC和腫瘤的關(guān)系腫瘤細(xì)胞分泌見于多種惡性腫瘤中

乳腺癌 頭頸部癌 食道癌 肺癌 惡性黑色素瘤 肝細(xì)胞肝癌 膀胱癌 前列腺癌和腫瘤預(yù)后有關(guān)，SPARC含量越高，預(yù)后越差SecretedProteinthatisAcidicandRichinCysteine富含半胱胺酸酸性分泌型蛋白現(xiàn)在是12頁\一共有37頁\編輯于星期二

BreastTumorSectionstainedforSPARC,20XNormalBreastTissuestainedforSPARC,20XSPARC在乳癌腫瘤細(xì)胞高表達(dá)現(xiàn)在是13頁\一共有37頁\編輯于星期二瘤體體積(mm3)PC3生理鹽水對(duì)照組PC3納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇組?PC3/SP生理鹽水對(duì)照組PC3/SP納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇組?SPARC過表達(dá)PC3/SP異種移植瘤比親代PC3系瘤對(duì)納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇?反應(yīng)更敏感。SPARC過表達(dá)腫瘤對(duì)ABRAXANE?更敏感現(xiàn)在是14頁\一共有37頁\編輯于星期二納米粒白蛋白結(jié)合型紫杉醇(ABI-007)相對(duì)于泰素在乳腺腫瘤內(nèi)分布增加可能與SPARC表達(dá)有關(guān)現(xiàn)在是15頁\一共有37頁\編輯于星期二納米微粒白蛋白結(jié)合技術(shù)提高腫瘤內(nèi)藥物濃度紫杉醇(nCi/g)MX-1人乳腺癌異種移植性腫瘤內(nèi)藥物濃度增加Abraxan?(20mg/kg)Taxol?(20mg/kg)白蛋白結(jié)合技術(shù)(Abraxan?；130nm)通過白蛋白受體(gp60)介導(dǎo)的跨內(nèi)皮、胞吞作用這種新型的作用機(jī)制提高藥物對(duì)腫瘤的滲透，還能夠通過白蛋白介導(dǎo)的與SPARC結(jié)合而提高藥物在腫瘤部位的聚集較其它藥物高33%；現(xiàn)在是16頁\一共有37頁\編輯于星期二Fig4.MX-1細(xì)胞的SPARC表達(dá)。在發(fā)生乳腺上皮癌變(MX-1)的組織能較正常乳腺上皮(HMEC)檢測(cè)到更多的SPARC。盡管大多數(shù)SPARC在細(xì)胞內(nèi)，通過聚焦顯微鏡和非透化性細(xì)胞的表面染色的觀察，發(fā)現(xiàn)大量SPARC在細(xì)胞表面。箭頭表示表面相關(guān)SPARC。HMECMX-1MX-1SPARC表面染色

MX-1細(xì)胞的SPARC表達(dá)MX-1SPARC共焦現(xiàn)在是17頁\一共有37頁\編輯于星期二AlbuminSPARCTissueCo-LocalizationIntracellularCo-LocalizationSPARC與白蛋白的關(guān)系

在MX-1乳癌組織中SPARC與白蛋白呈現(xiàn)共位點(diǎn)Dataonfile:AmericanBioScience,Inc現(xiàn)在是18頁\一共有37頁\編輯于星期二研究結(jié)論SPARC在人類乳腺癌組織和人乳腺癌異體移植腫瘤(MX-1)中過度表達(dá)；SPARC在正常人或鼠組織中不表達(dá)；MX-1人類乳腺癌異種移植腫瘤中，SPARC與白蛋白發(fā)生局部相互作用；SPARC在MX-1腫瘤細(xì)胞表面和內(nèi)部均能表達(dá)；培養(yǎng)的MX-1腫瘤細(xì)胞通過非溶酶體通路和細(xì)胞內(nèi)SPARC局部作用迅速內(nèi)吞白蛋白；培養(yǎng)的正常細(xì)胞(HUVEC、HMCEC和HMEC)表現(xiàn)為較弱的SPARC染色；總之，SPARC在白蛋白聚集于乳腺癌組織和細(xì)胞中發(fā)揮著重要的作用，可能為白蛋白結(jié)合型藥物提供重要的藥物作用靶點(diǎn)，如Abraxane?(ABI-007，納米微粒白蛋白結(jié)合紫杉醇)；以上數(shù)據(jù)以及gp60介導(dǎo)的跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)，可能能夠?qū)braxane?在腫瘤部位聚集程度較Taxol?高以及療效優(yōu)于Taxol?作出解釋?，F(xiàn)在是19頁\一共有37頁\編輯于星期二根據(jù)HER2和SPARC狀況，白蛋白結(jié)合型紫杉醇相對(duì)于多西他賽對(duì)各種異種移植腫瘤療效改善的研究現(xiàn)在是20頁\一共有37頁\編輯于星期二研究背景和研究目的在一項(xiàng)對(duì)非腫瘤無胸腺小鼠劑量探索的臨床前研究中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Abraxan?)的最大治療劑量(MTD)被確定為120-240mg/kg，而多西他賽(泰素帝，Taxotere?)被確定15mg/kg;人類表皮生長因子受體-2(HER2)在很多惡性腫瘤中的過度表達(dá)能夠提高腫瘤的存活期并對(duì)紫杉醇產(chǎn)生抵抗;本研究在5個(gè)異種移植腫瘤模型中證實(shí)：白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Abraxan?)較多西他賽(泰素帝，Taxotere?)療效提高。現(xiàn)在是21頁\一共有37頁\編輯于星期二Abraxane?和Taxotere?對(duì)HER2陽性異種移植腫瘤的療效

(HT29結(jié)腸癌)移植后天數(shù)移植后天數(shù)Fig1.對(duì)HER2陽性HT29異種移植腫瘤的療效。Abraxan?(亞-MTD)的兩個(gè)劑量水平(Abraxan?120mg/kg，p<0.001；Abraxan?50mg/kg，p=0.0057)均較Texotere?(15mg/kg，MTD)具有更好的療效。對(duì)照組Abraxan?50mg/kgq4d×3Abraxan?120mg/kgq4d×3Texotere?15mg/kgq4d×3對(duì)照組Abraxan?50mg/kgq4d×3Abraxan?120mg/kgq4d×3Texotere?15mg/kgq4d×3HT29HER2，得分=2ABHT29SPARC，得分=4+瘤體體積(mm3)重量損失(%)CD現(xiàn)在是22頁\一共有37頁\編輯于星期二Abraxane?和Taxotere?對(duì)HER2陽性異種移植腫瘤的療效

(PC3前列腺癌)移植后天數(shù)Fig2.對(duì)HER2陽性PC3異種移植腫瘤的療效。Abraxan?(亞-MTD)與Texotere?(15mg/kg，MTD)等效(p=ns)；Abraxan?(50mg/kg)療效低于Texotere?(15mg/kg)(p<0.001)。移植后天數(shù)對(duì)照組Abraxan?50mg/kgq4d×3Abraxan?120mg/kgq4d×3Texotere?15mg/kgq4d×3對(duì)照組Abraxan?50mg/kgq4d×3Abraxan?120mg/kgq4d×3Texotere?15mg/kgq4d×3瘤體體積(mm3)重量損失(%)ABCDPC3HER2，得分=2PC3SPARC，得分=3現(xiàn)在是23頁\一共有37頁\編輯于星期二

Fig3.對(duì)HER2陽性MDA-MB-231異種移植的療效腫瘤。Abraxan?(亞-MTD)的兩個(gè)劑量水平(Abraxan?120mg/kg，p<0.0001；Abraxan?50mg/kg，p<0.0001)均較Texotere?(15mg/kg，MTD)l療效差。移植后天數(shù)移植后天數(shù)ABCD瘤體體積(mm3)重量損失(%)對(duì)照組Abraxan?50mg/kgq4d×3Abraxan?120mg/kgq4d×3Texotere?15mg/kgq4d×3對(duì)照組Abraxan?50mg/kgq4d×3Abraxan?120mg/kgq4d×3Texotere?15mg/kgq4d×3結(jié)果：Abraxan?和Texotere?對(duì)HER2陽性異種移植腫瘤的療效

(MDA-MB-231乳腺癌)MDA-MB-231HER2，得分=3MDA-MB-231SPARC，得分=2現(xiàn)在是24頁\一共有37頁\編輯于星期二Abraxane?和Taxotere?對(duì)HER2陰性異種移植腫瘤的療效

(LX-1肺癌)Fig4.對(duì)HER2陰性LX-1異種移植腫瘤的療效。Abraxan?(亞-MTD)的兩個(gè)劑量水平(Abraxan?120mg/kg，p<0.0001；Abraxan?50mg/kg，p=0.0001)均較Texotere?(15mg/kg，MTD)療效好。移植后天數(shù)移植后天數(shù)ABCD瘤體體積(mm3)重量損失(%)對(duì)照組Abraxan?50mg/kgq4d×3Abraxan?120mg/kgq4d×3Texotere?15mg/kgq4d×3對(duì)照組Abraxan?50mg/kgq4d×3Abraxan?120mg/kgq4d×3Texotere?15mg/kgq4d×3LX-1HER2，得分=0LX-1SPARC，得分=0現(xiàn)在是25頁\一共有37頁\編輯于星期二Abraxan?和Texotere?對(duì)HER2陰性異種移植腫瘤的療效

(MX-1乳腺癌)Fig5.對(duì)HER2陰性MX-1異種移植腫瘤的療效。同等劑量水平Abraxan?較Texotere?療效好，p<0.0001，ANOVA分析。采用此方案兩種藥物均無毒性。ABCD瘤體體積(mm3)重量損失(%)移植后天數(shù)移植后天數(shù)PBSAbi-00715mg/kg(wkly×3)Texotere?15mg/kg(wkly×3)PBSAbi-00715mg/kg(wkly×3)Texotere?15mg/kg(wkly×3)MX-1HER2，得分=0MX-1SPARC，得分=2現(xiàn)在是26頁\一共有37頁\編輯于星期二HER2/SPARC狀況和相關(guān)療效總結(jié)Fig7.染色得分和腫瘤療效數(shù)據(jù)的總結(jié)。左圖顯示了5種類型腫瘤HER2和SPARC狀況，右圖顯示了Abraxan?和的Texotere?相對(duì)療效。利用15mg/kgTexotere?和120mg/kgAbraxan?(15mg/kgAbraxan?用于MX-1型腫瘤)的數(shù)據(jù)來計(jì)算相對(duì)療效(使用Texotere?的瘤體體積/使用Abraxan?的瘤體體積)。染色得分HER2SPARCHER2negHER2posHER2negHER2pos相對(duì)療效現(xiàn)在是27頁\一共有37頁\編輯于星期二研究結(jié)論在4/5異種移植腫瘤模型中，Abraxan?(120mg/kg)與Texotere?(15mg/kg)等效或具有更好的療效；除LX-1肺癌外，所有類型的腫瘤SPARC染色陽性強(qiáng)度為以下順序(由高到低)：HT29>pC3>MX-1=MDA-MB-231>LX-1；對(duì)于HER2陰性腫瘤(LX-1肺癌，MX-1乳腺癌)，Abraxan?較Texotere?療效更好；對(duì)于HER2陽性腫瘤(HT29結(jié)腸癌，PC3前列腺癌，MDA-MB-231乳腺癌)，隨著SPARC表達(dá)的增加，Abraxan?的療效較Texotere?也增加。現(xiàn)在是28頁\一共有37頁\編輯于星期二紫杉醇含量比例(ABX/Taxol)MX-1荷瘤裸鼠接受20mg/kgAbraxane或Taxol(每組織N=5，用藥后1小時(shí))等劑量Abraxane與Taxol在荷瘤裸鼠組織分布的比較P<.008foralltissues0.00.51.01.5腫瘤

肌肉心臟腎臟肺脾臟血液正常組織現(xiàn)在是29頁\一共有37頁\編輯于星期二MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受等劑量Abraxane與Taxol（30mg/kg）療效比較現(xiàn)在是30頁\一共有37頁\編輯于星期二等毒性劑量Abraxane與Taxol對(duì)不同荷瘤裸鼠的療效比較

(每組N=5，IVqdx5days)LungProstateOvarianDesaiN,YaoZ,Soon-ShiongP,etal.Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose(MTD)ofnanoparticlepaclitaxel(ABI-007)andTaxolin5humantumorxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel[abstract].ProcAmSocClinOncol.2002;21:116a.Abstract462.現(xiàn)在是31頁\一共有37頁\編輯于星期二溶劑對(duì)化療藥物的影響tenTije,etal.ClinPharmacokinet2003;42:665-685;GelderblomH,etal.EurJCancer2001;37:1590-1598;VerweijJ,etal.AnnOncol1994;6:495-505;BattafaranoDF,etal.Cancer.1995;76:110-115;DroriS,etal.EurJBiochem.1995;228:1020-1029.延長輸注時(shí)間需要特殊管道系統(tǒng)激素預(yù)處理生長因子支持延長感覺神經(jīng)病變時(shí)間增加液體潴留改變生物利用度可能導(dǎo)致抗腫瘤活性缺乏量效關(guān)系影響合用藥物的療效對(duì)治療的影響降低療效溶劑包裹紫杉類藥物增加毒性超敏反應(yīng)加重骨髓抑制神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)顆粒釋放及脫髓鞘改變使用不方便需要常規(guī)支持治療(激素預(yù)處理，等)溶劑造成的塑料容器滲漏現(xiàn)在是32頁\一共有37頁\編輯于星期二Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803iv,靜脈給藥CA012研究設(shè)計(jì)隨機(jī)分組

(1:1)

n=460注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)260mg/m2靜脈滴注30分鐘每3周給藥一次

無標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理紫杉醇175mg/m2靜脈滴注3小時(shí)每3周給藥一次

標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理：地塞米松、抗組胺藥物和H2受體拮抗劑現(xiàn)在是33頁\一共有37頁\編輯于星期二研究者評(píng)價(jià)療效優(yōu)于對(duì)照組獨(dú)立評(píng)價(jià)委員會(huì)確認(rèn)了更好的總有效率

Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803白蛋白紫杉醇泰素?229225n總有效率(±95%CI)978913213617617517618233.2%42.3%18.7%27.0%26.5%13.2%34.1%18.3%33.5%18.7%P=0.001P=0.029P=0.006P=0.002P=0.002現(xiàn)在是34頁\一共有37頁\編輯于星期二比較白蛋白結(jié)合型紫杉醇和多西他賽

(A,B,C對(duì)比D)每周與每3周白蛋白結(jié)合型紫杉醇

(B,C對(duì)比A)低劑量與高劑量每周方案白蛋白結(jié)合型紫杉醇(B對(duì)比C)ArmA:白蛋白結(jié)合型紫杉醇300mg/m2

，每3周使用ArmB:白蛋白結(jié)合型紫杉醇

100mg/m2

每周，4周中用藥3周ArmC:白蛋白結(jié)合型紫杉醇

150mg/m2

每周