正性肌力藥物研究進(jìn)展

心衰為各種心臟病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率、死亡率高，己成為21世紀(jì)最重要的心血管病癥之一。心力衰竭是心臟病治療最后的戰(zhàn)場(chǎng)。

——EugeneBraunwald第一頁，共69頁。心力衰竭患病率全球已有超過2600萬心力衰竭患者，并且患者數(shù)量在持續(xù)增加《中國(guó)心血管病報(bào)告2013》指出，我國(guó)心力衰竭現(xiàn)患人數(shù)450萬我國(guó)2003年全國(guó)心衰患病率調(diào)查顯示，我國(guó)慢性心衰患病率為0.9%我國(guó)2009年較大規(guī)模的地區(qū)性(遼寧省農(nóng)村地區(qū))慢性心衰患病率調(diào)查顯示，我國(guó)慢性心衰患病率已達(dá)到1.61%AmbrosyAP,etal.JAmCollCardiol2014;63:1123–33.《中國(guó)心血管病報(bào)告2013》顧東風(fēng),等.中華心血管病雜志.2003.31(1):3-6.孫小強(qiáng),等.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志.2009.29(11):1000-2Lloyd-JonesDMetal.Circulation2002;106:3068–72全球數(shù)據(jù)顯示，在40歲以上的人群中，每5個(gè)人就有1個(gè)人在其后半生會(huì)患心衰第二頁，共69頁。心力衰竭的定義心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動(dòng)耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段。

第三頁，共69頁。中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014第四頁，共69頁。歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性和慢性心衰的診斷和治療指南2012、2016美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)及美國(guó)心臟病學(xué)院基金聯(lián)合推出ACCF/AHA心衰治療指南2013、2016歐洲心臟學(xué)會(huì)心力衰竭委員會(huì)、歐洲急診治療學(xué)會(huì)和流行病學(xué)急診治療學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的急性心衰院前和院內(nèi)早期管理共識(shí)2015中華醫(yī)學(xué)會(huì)公布的中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014近年來發(fā)表的重要心衰指南第五頁，共69頁。急性心衰處理流程中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014第六頁，共69頁。歐洲心臟學(xué)會(huì)心力衰竭委員會(huì)、歐洲急診治療學(xué)會(huì)和流行病學(xué)急診治療學(xué)會(huì)聯(lián)合制定

《急性心衰院前和院內(nèi)早期管理共識(shí)》2015年5月21日《歐洲心臟雜志》第七頁，共69頁。利尿劑：當(dāng)病人入院的時(shí)候，醫(yī)生應(yīng)首先判斷病人是否存在容量負(fù)荷，并以此調(diào)整利尿劑的劑量及聯(lián)用其他種類的利尿劑血管舒張藥和硝酸鹽類藥：血管緊張藥并未在全世界范圍內(nèi)廣泛地使用，僅20-25%的急性心衰病人在急診時(shí)使用了血管舒張藥或者硝酸鹽類藥，該比例有待進(jìn)一步提高。新指南推薦，患有急性心衰且血壓高于110mmHg的病人均存在用藥指征強(qiáng)心藥：在過去的幾年里，兒茶酚胺類藥（腎上腺素、多巴酚丁胺和去甲腎上腺素）的不良影響已經(jīng)陸續(xù)在文獻(xiàn)中有報(bào)道。僅在出現(xiàn)明顯的心輸出量下降征象時(shí)，才推薦考慮這些藥物。除此之外，不推薦此類升高死亡率的藥物常規(guī)治療新指南建議優(yōu)化現(xiàn)有藥物治療方案包括利尿劑、血管舒張藥和強(qiáng)心藥第八頁，共69頁。正性肌力藥的適應(yīng)癥及其評(píng)估I級(jí)推薦：心源性休克的患者暫時(shí)經(jīng)靜脈給予正性肌力藥維持體循環(huán)灌注和保護(hù)終末器官的功能，以便過渡到接受明確的治療（例如：冠脈血運(yùn)重建，機(jī)械循環(huán)支持和心臟移植），或?yàn)榧m正誘發(fā)心臟的病因贏得時(shí)間。IIa級(jí)推薦：心衰進(jìn)展期的患者經(jīng)指南導(dǎo)向的藥物治療和裝置治療仍然無改善，擬行機(jī)械循環(huán)支持和心臟移植，持續(xù)給予正性肌力藥，作為過渡治療。2013ACCF/AHA美國(guó)心力衰竭管理指南第九頁，共69頁。IIb級(jí)推薦：嚴(yán)重收縮性心衰患者存在低血壓和低心排量，為了維持體循環(huán)灌注，保護(hù)終末器官功能，短期持續(xù)靜脈注射正性肌力藥也是合理的。IIb級(jí)推薦：頑固性心衰患者盡管接受優(yōu)化的指南導(dǎo)向的藥物治療和裝置治療，病情仍進(jìn)展，無法接受機(jī)械循環(huán)支持或心臟移植，長(zhǎng)期持續(xù)靜脈注射正性肌力藥可以考慮作為替代療法。正性肌力藥的適應(yīng)癥及其評(píng)估2013ACCF/AHA美國(guó)心力衰竭管理指南第十頁，共69頁。

StevensonLW,etal.Circulation.2003,108:492-497正性肌力藥物的作用靶點(diǎn)地高辛β激動(dòng)劑PDE抑制劑第十一頁，共69頁。正性肌力血管擴(kuò)張作用

心肌保護(hù)作用理想的正性肌力藥降低死亡率改善預(yù)后第十二頁，共69頁。鈣增敏劑--左西孟旦（悅文）【商品名】悅文【藥品名稱】左西孟旦注射液【英文名】LevosimandanInjection【適應(yīng)癥】急性失代償心力衰竭【規(guī)格】5ml：12.5mg【有效期】24個(gè)月2010年：齊魯制藥中國(guó)首家上市

第十三頁，共69頁。與傳統(tǒng)正性肌力藥物有何不同鈣增敏劑臨床應(yīng)用及進(jìn)展第十四頁，共69頁。傳統(tǒng)正性肌力藥物存在的問題洋地黃類多巴胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑安全范圍小不能提高遠(yuǎn)期生存率不能改善心室舒張功能急性心衰使用，極易耐受不能長(zhǎng)期用藥易誘發(fā)惡性心律失常，長(zhǎng)期應(yīng)用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷環(huán)化酶抑制磷酸二酯酶第十五頁，共69頁。傳統(tǒng)正性肌力藥物Ca2+內(nèi)流增加Ca2+內(nèi)流增加增加死亡率增加心肌耗氧誘發(fā)惡性心律失常影響心肌舒張第十六頁，共69頁。

收縮蛋白：肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌鈣蛋白（Tnc：與鈣離子結(jié)合；TnI：抑制肌動(dòng)-肌球蛋白；TnT：起鏈接作用)正常心肌收縮和舒張的分子基礎(chǔ)肌球蛋白肌動(dòng)蛋白原肌球蛋白橫橋肌鈣蛋白第十七頁，共69頁。肌球蛋白肌動(dòng)蛋白肌鈣蛋白肌動(dòng)蛋白作用位點(diǎn)暴露，與肌球蛋白頭部接觸，形成橫橋，同時(shí)Ca2+激活肌球蛋白頭部ATP酶，水解ATP功能第十八頁，共69頁。左西孟旦機(jī)制--Ca2+增敏作用左西孟旦直接與肌動(dòng)蛋白上的肌鈣蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端結(jié)合，加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，促進(jìn)橫橋與細(xì)肌絲的結(jié)合，增加心肌收縮力第十九頁，共69頁。

當(dāng)收縮期細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高時(shí),此藥與cTnC結(jié)合，而當(dāng)舒張期Ca2+濃度下降時(shí)，藥物從cTnC上解離下來，即所謂“選擇性收縮期Ca2+增敏作用”，因此其在增加

心肌收縮力的同時(shí)不影響舒張功能左西孟旦Ca2+增敏作用為Ca2+

濃度依賴性舒張期胞漿內(nèi)Ca2+濃度從

降低至第二十頁，共69頁。

增加心肌收縮力的同時(shí)不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，因此，左西孟旦不引起因細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載導(dǎo)致的心律失常不需要增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)能，因而不引起心肌耗氧量增加和交感神經(jīng)激活左西孟旦：Ca2+增敏作用第二十一頁，共69頁。ATP敏感性鉀通道1983年Noma首次報(bào)道，其特征是通道活性隨胞內(nèi)ATP濃度升高而被顯著抑制,因此將其命名為ATP敏感性鉀通道(KATP）是一組將細(xì)胞膜電活動(dòng)與細(xì)胞代謝聯(lián)系在一起的重要通道，在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能中起關(guān)鍵作用廣泛分布在心臟、骨骼肌、胰腺β細(xì)胞、動(dòng)脈平滑肌、腦神經(jīng)元、腎臟等Nature,1983Sep8-14;305(5930):147-8，生理學(xué).第八版,人衛(wèi)出版社，20第二十二頁，共69頁。

KATP通道第二十三頁，共69頁。擴(kuò)血管開放血管平滑肌細(xì)胞膜KATP通道

左西孟旦通過開放了血管平滑肌上ATP敏感的K通道（KATP）而擴(kuò)張血管第二十四頁，共69頁。

T型鈣通道主要分布在微血管，左西孟旦擴(kuò)張心外膜冠狀動(dòng)脈的同時(shí)也擴(kuò)張心肌內(nèi)阻力血管，增加冠脈血流量，降低冠脈循環(huán)阻力，這是KATP開放的獨(dú)特作用KATP開放劑具有擴(kuò)張微血管的獨(dú)特作用鈣通道鈣通道第二十五頁，共69頁。左西孟旦對(duì)人冠狀動(dòng)脈、左室壁張力和心肌氧攝取的作用第二十六頁，共69頁。

10例冠心病患者進(jìn)行左、右心導(dǎo)管檢查左西孟旦24ug/kg10分鐘內(nèi)靜脈注射定量冠脈造影基線和用藥30分鐘后檢測(cè)冠脈血流（冠脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲）、血流動(dòng)力學(xué)和超聲心動(dòng)圖MichaelsAD,etal.Circulation,.2005,111:1504-1509左西孟旦對(duì)人冠狀循環(huán)的調(diào)節(jié)作用第二十七頁，共69頁。冠脈血流增加45%冠脈阻力減低36%冠脈內(nèi)徑增加10%-11%對(duì)冠脈的影響心肌氧攝取減低9%MichaelsAD,etal.Circulation,.2005,111:1504-1509第二十八頁，共69頁。線粒體膜上的KATP通道開放的作用通道開放，K+內(nèi)流膜內(nèi)外電勢(shì)差Ca2+內(nèi)流動(dòng)力下降Ca2+內(nèi)流減少線粒體內(nèi)滲透壓升高水內(nèi)流線粒體舒張基質(zhì)腫脹維持線粒體功能Ca2+X線粒體KATP開放心臟保護(hù)第二十九頁，共69頁。線粒體KATP通道開放有心肌保護(hù)作用心肌保護(hù)心肌缺血預(yù)處理樣的保護(hù)作用抑制心肌細(xì)胞凋亡第三十頁，共69頁。左西孟旦分子機(jī)制和臨床意義專家共識(shí)2012第三十一頁，共69頁。左西孟旦的作用機(jī)制小結(jié)EuropeanHeartJournal(2006)27,1908–1920

雙重機(jī)制顯著改善心衰患者血流動(dòng)力學(xué)和緩解臨床癥狀不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度不影響心臟舒張功能不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)不增加心肌耗氧量開放平滑肌細(xì)胞膜ATP敏感性K通道而擴(kuò)張血管，減輕心臟的前后負(fù)荷，擴(kuò)張微血管，降低冠脈循環(huán)阻力，增加冠脈血流量開放線粒體膜ATP敏感性K通道保護(hù)心肌Ca2+濃度依賴性結(jié)合TnC

增強(qiáng)心肌收縮激活A(yù)TP敏感性K+通道

擴(kuò)張血管、保護(hù)心肌第三十二頁，共69頁。與傳統(tǒng)正性肌力藥物有何不同對(duì)死亡率的影響鈣增敏劑臨床應(yīng)用及進(jìn)展第三十三頁，共69頁。正性肌力藥物和血管收縮藥物對(duì)重癥患者死亡率的影響最近20年的177項(xiàng)研究，28280例患者BrJAnaesth.

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Nov;115(5):656-75.doi:10.1093/bja/aev284.第三十四頁，共69頁。研究背景正性肌力藥物和血管收縮藥物可改善重癥患者心臟參數(shù)和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但增加心律失常，增加心肌耗氧量和心肌缺血，以及代謝改變已有一些RCT研究、觀察性研究和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在心衰患者，正性肌力藥物可能降低存活率，特別是對(duì)心臟外科手術(shù)的患者我們?nèi)考{入RCT研究，評(píng)價(jià)正性肌力藥物和血管收縮藥物治療對(duì)成人重癥患者死亡率的影響B(tài)rJAnaesth.

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Nov;115(5):656-75.doi:10.1093/bja/aev284.第三十五頁，共69頁。兒茶酚胺類（多巴胺、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素、腎上腺素、苯腎上腺素、麻黃素、多培沙明）磷酸二酯酶抑制劑（米力農(nóng)、氨力農(nóng)、依諾昔酮）血管加壓素地高辛左西孟旦亞甲藍(lán)研究用藥（177項(xiàng)研究）BrJAnaesth.

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Nov;115(5):656-75.doi:10.1093/bja/aev284.第三十六頁，共69頁。研究結(jié)果：對(duì)死亡率的影響B(tài)rJAnaesth.

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Nov;115(5):656-75.doi:10.1093/bja/aev284.第三十七頁，共69頁。討論左西孟旦是唯一明顯增加生存率的正性肌力藥物BrJAnaesth.

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Nov;115(5):656-75.doi:10.1093/bja/aev284.第三十八頁，共69頁。左西孟旦治療心衰死亡率薈萃分析GongB,etal.JCardiothoracVascAnesth.2015Mar26[Epubaheadofprint]共納入25項(xiàng)研究5349例患者，比較左西孟旦與多巴酚丁胺和安慰劑對(duì)患者死亡率的影響（≤30天定義為早期死亡、30天-≤6個(gè)月定義為中期死亡、>6個(gè)月定義為晚期死亡）第三十九頁，共69頁。左西孟旦顯著降低總體死亡率16%（17.1%vs）與多巴酚丁胺比較，左西孟旦降低最后一次隨訪時(shí)的死亡率14%（RR,0.86;95%CI,0.76-0.97;P=0.02)）與安慰劑比較，左西孟旦降低長(zhǎng)期死亡率66%（RR,0.34;95%CI,0.15-0.76;p=0.009）第四十頁，共69頁。與傳統(tǒng)正性肌力藥物有何不同對(duì)死亡率的影響對(duì)急性心梗合并心衰患者的應(yīng)用鈣增敏劑臨床應(yīng)用及進(jìn)展第四十一頁，共69頁。RUSSLAN研究

研究?jī)?nèi)容 評(píng)價(jià)左西孟旦治療急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和療效，多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究研究分組

AMI5天內(nèi)540例患者隨機(jī)分為左西孟旦組402例（4種不同劑量左西孟旦0.1-0.4μg/kg/min），安慰組102例研究終點(diǎn)一級(jí)終點(diǎn)：低血壓或心肌缺血事件二級(jí)終點(diǎn)：心衰惡化死亡風(fēng)險(xiǎn)，全因死亡（14天死亡和回顧性分析180天死亡）EurHeartJ,2002;23:1422–1432第四十二頁，共69頁。研究結(jié)果-左西孟旦降低14天死亡率

EurHeartJ,2002;23:1422–1432第四十三頁，共69頁。EurJHeartFail.

2013May;15(5):565-72.doi:10.1093/eurjhf/hfs215.Epub2013Jan2.評(píng)估左西孟旦對(duì)STEMI合并心衰患者改善心肌頓抑及心功能的作用第四十四頁，共69頁。STMI患者PCI后應(yīng)用左西孟旦 ---改善缺血心肌的收縮力 ---耐受性好 ---未增加心律失常

第四十五頁，共69頁。與傳統(tǒng)正性肌力藥物有何不同對(duì)死亡率的影響對(duì)急性心梗合并心衰患者的應(yīng)用對(duì)進(jìn)展性心衰間斷重復(fù)用藥的評(píng)價(jià)鈣增敏劑臨床應(yīng)用及進(jìn)展第四十六頁，共69頁。共納入7項(xiàng)研究438例射血分?jǐn)?shù)<35%、紐約心功能III或IV的患者最新薈萃分析重復(fù)或間斷使用左西孟旦治療進(jìn)展性心衰IntJCardiol.

2016Jan1;202:138-43.doi:10.1016/j.ijcard.2015.08.188.Epub

2015

Aug28.第四十七頁，共69頁。最新薈萃分析

重復(fù)或間斷使用左西孟旦治療進(jìn)展性心衰

IntJCardiol.

2016Jan1;202:138-43.doi:10.1016/j.ijcard.2015.08.188.Epub

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Aug28.第四十八頁，共69頁。重復(fù)或間斷使用左西孟旦顯著降低死亡率IntJCardiol.

2016Jan1;202:138-43.doi:10.1016/j.ijcard.2015.08.188.Epub

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Aug28.第四十九頁，共69頁。間斷重復(fù)使用左西孟旦治療慢性進(jìn)展性心衰專家共識(shí)2014來自15個(gè)國(guó)家的30位專家，在復(fù)習(xí)和討論了現(xiàn)有資料的基礎(chǔ)上，對(duì)左西孟旦間斷重復(fù)應(yīng)用的患者、劑量和監(jiān)測(cè)方法進(jìn)行了推薦2014InternationalJournalofCardiology174(2014)360–367第五十頁，共69頁。間斷重復(fù)應(yīng)用左西孟旦的適應(yīng)癥嚴(yán)重的收縮性心衰（LVEF≤35%）和/或NYHAIIIb–IV和/或INTERMACSlevels4,5,6（4級(jí)或4級(jí)以上，相當(dāng)于紐約心臟學(xué)會(huì)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)）和/或在過去1年內(nèi)住院或急癥室≥2次所有上述患者均經(jīng)過最佳心衰治療InternationalJournalofCardiology174(2014)360–367第五十一頁，共69頁。間斷重復(fù)使用左西孟旦的劑量與方法根據(jù)患者的情況及對(duì)治療的反應(yīng)，推薦0.05μg/kg/min-0.2μg/kg/min，維持6h-24h,每2-4周一次?？蓮男┝块_始，逐漸增加至推薦劑量目前認(rèn)為，只有在需要左西孟旦立刻發(fā)揮作用以及收縮壓在

100mmHg以上時(shí)才給負(fù)荷量推薦第一次使用左西孟旦應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)并監(jiān)測(cè)血壓和心率用左西孟旦之前和用藥時(shí)避免低血鉀和低容量InternationalJournalofCardiology174(2014)360–367第五十二頁，共69頁。與傳統(tǒng)正性肌力藥物有何不同對(duì)死亡率的影響對(duì)急性心梗合并心衰患者的應(yīng)用對(duì)進(jìn)展性心衰間斷重復(fù)用藥的評(píng)價(jià)對(duì)重癥患者的腎臟保護(hù)鈣增敏劑臨床應(yīng)用及進(jìn)展第五十三頁，共69頁。左西孟旦對(duì)重癥伴有急性腎衰危險(xiǎn)患者的作用--隨機(jī)研究的薈萃分析HeartLungVessel.

2015;7(1):35-46.第五十四頁，共69頁。心衰、心外科手術(shù)、膿毒血癥等重癥患者常合并腎功能損傷，具有很高的發(fā)病率和死亡率腎功能損傷顯著影響心衰患者的預(yù)后已有研究證實(shí)，左西孟旦可增加心搏量和腎血流量，對(duì)腎臟、肺、肝臟、胃腸道粘膜、腦和血管內(nèi)皮均有作用本研究的目的是在急性腎衰或有急性腎衰危險(xiǎn)的重癥患者中評(píng)價(jià)左西孟旦的作用主要終點(diǎn)為接受腎臟替代治療的例數(shù)，以及發(fā)生急性腎損傷的例數(shù)背景與方法HeartLungVessel.

2015;7(1):35-46.第五十五頁，共69頁。入選研究共納入33項(xiàng)研究3879例患者（左西孟旦組2014例，對(duì)照組1855例）15項(xiàng)是失代償性心衰，15項(xiàng)是心臟外科手術(shù)（2項(xiàng)為小兒科），2項(xiàng)為膿毒血癥，1項(xiàng)為血管外科對(duì)照組中13項(xiàng)研究為安慰劑對(duì)照，10項(xiàng)為多巴酚丁胺對(duì)照HeartLungVessel.

2015;7(1):35-46.第五十六頁，共69頁。左西孟旦顯著減少腎臟替代治療48%左西孟旦可顯著減少重癥患者的腎臟替代治48%左西孟旦減少急性腎損傷發(fā)生率減低21%（7.1%vs9.4%,P=0.048）圍術(shù)期患者左西孟旦減少急性腎損傷發(fā)生率40%（9.5%vs17%,p=0.005）HeartLungVessel.

2015;7(1):35-46.第五十七頁，共69頁。左西孟旦腎臟保護(hù)作用專家共識(shí)2013CardiovascDrugsTher.2013Dec;27(6):581-90.來自15個(gè)歐洲國(guó)家的25名專家對(duì)左西孟旦的腎臟保護(hù)作用進(jìn)行分析，達(dá)成共識(shí)第五十八頁，共69頁。左西孟旦腎臟保護(hù)機(jī)制-臨床前研究腎臟缺血再灌注損傷中左西孟旦的線粒體膜K-ATP開放作用及NO通過抗氧化應(yīng)激、抗凋亡作用減少再灌注損傷膿毒血癥模型中腎臟保護(hù)主要來自血液動(dòng)力學(xué)改善改善腎血流對(duì)腎臟、肺、肝臟、胃腸道粘膜、腦和血管內(nèi)皮均有作用CardiovascDrugsTher.2013Dec;27(6):581-90.第五十九頁，共69頁。左西孟旦腎臟保護(hù)-臨床研究證據(jù)CardiovascDrugsTher.2013Dec;27(6):581-90.在心衰、外科手術(shù)、膿毒癥患者中左西孟旦具有腎臟保護(hù)作用第六十頁，共69頁。正性肌力藥在指南中的推薦第六十一頁，共69頁。正性肌力藥物使用推薦2013ACCF/AHAHeartFailureGuideline適用于低心排