前列腺癌的內(nèi)分泌治療課件

前列腺癌的內(nèi)分泌治療一．概論前列腺癌的內(nèi)分泌治療是前列腺癌治療的重要手段之一，被推薦為晚期前列腺癌的一線治療方法。它適用于進展期前列腺癌，進展期前列腺癌占臨床前列腺癌診斷的85~97%，內(nèi)分泌治療能明顯延長病人腫瘤的無進展期，存活期及總生存期。病人有效地緩解腫瘤所致的癥狀。前列腺癌的病人是否接受了內(nèi)分泌治療，對病人的3年生存期有明顯的影響。內(nèi)分泌治療適用于局部進展和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，即C期和D期，相當于TNM分期的T3、N0~3和M1期，還用于根治性手術(shù)和放療前后的輔助治療。南通男科二．內(nèi)分泌治療的機制前列腺癌的發(fā)病機制至今不完全明確，尤其是細胞因子，生長因子的作用更是不清楚。

目前較明顯的學說表明：86~98％的前列腺癌是一個激素依賴性的腫瘤，主要與雄性激素－睪酮的刺激有關(guān)。95%的睪酮由睪丸Leydig細胞產(chǎn)生，下丘腦產(chǎn)生黃體生成激素（LHRH）作用于垂體前葉而分泌黃體生成素（LH），在LH的刺激下睪丸Leydig細胞產(chǎn)生睪酮。前列腺內(nèi)分泌環(huán)境依賴于下丘腦-垂體-睪丸軸。

5%的睪酮由腎上腺皮質(zhì)的束狀帶和網(wǎng)狀帶在垂體產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的刺激下產(chǎn)生。

65歲以上男性，60%的雄性激素來源于睪丸，40%來源于腎上腺。三．雄激素的阻斷途徑手術(shù)去勢。藥物去勢。在靶細胞水平阻斷雄激素。5α-還原酶抑制。抗腎上腺分泌藥物。雄激素全阻斷（MAB）。四．內(nèi)分泌治療預期結(jié)果完全緩解：腫瘤消失，所有相關(guān)腫瘤標記均正常。部分緩解：原有腫瘤減少50%，無轉(zhuǎn)移灶，淋巴結(jié)不可觸及或影像學只是偶然發(fā)現(xiàn)。治療前、后PSA的最低水平，以及達到最低水平的時間是評估內(nèi)分泌治療是否有效的指標，但不能判斷是否有轉(zhuǎn)移。根據(jù)WHO的標準，腫瘤進展定義：a.原發(fā)腫瘤增大25%以上。b.新的腫瘤病灶出現(xiàn)。c.原發(fā)腫瘤縮小甚至消失，但又有新的腫瘤病灶出現(xiàn)。五．內(nèi)分泌治療的方法（一）外科去勢：雙睪丸切除為治療晚期前列腺癌的標準方法：a雙睪丸切除b雙睪丸被膜下切除c雙睪丸切除+睪丸假體植入（二）藥物去勢1．雌激素乙烯雌酚（DES）：1mg，每日3次（5mgDES相當于睪丸切除）。二磷酸乙烯雌酚：1000mg，每日1次（用于激素非依賴性前列腺癌）。作用機制作用于前列腺基質(zhì)，直接作用于前列腺癌細胞。通過在下丘腦水平的反饋調(diào)節(jié)，使LHRH和LH產(chǎn)生降低。不良反應小劑量DES以前列腺癌細胞無作用。心血管毒副作用。死亡率高，多發(fā)生在治療后1年內(nèi)。影響酯代謝，凝血系統(tǒng)及體液平衡。40%男性乳腺增生。2．LHRH擬似物（LHRHa）戈舍瑞林（諾雷德）：3.6mg，皮下注射，每月1次。作用機制正常生理情況下，LHRH以間隔約90分鐘的脈沖形式從男性的下丘腦釋放，與垂體細胞膜上的LHRH受體結(jié)合，引起LH釋放，LH再刺激睪丸Leydig細胞產(chǎn)生睪酮（T）。目前常用的LHRHa還有二種亮丙瑞林3.75mg，肌肉注射，每月一次。布舍瑞林，有注射和滴鼻劑二種：500μg，皮下注射，每日3次，共7天，后每日皮下注射200μg中用滴鼻制劑，每日滴6次，每次1滴。

（三）對靶細胞的雄激素阻斷1．抗雄激素：在靶細胞水平，通過競爭雄激素受體而達到抑制或阻斷雄激素分泌的目的。因醇類抗雄激素：醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）：100mg/d（美國尚未批準使用）。醋酸甲地孕酮4mg，每日2次。醋酸氫羥甲稀孕酮250mg，每日1次。甲孕酮（安宮黃體酮）100mg，每日3次，口服或150mg，肌肉注射，每周一次。醋酸氯地孕酮100mg，每日1次，三個月后50mg，每日1次。非固醇類（單純抗雄激素）抗雄激素。福至爾（緩退瘤、氟化胺）250mg，每日3次，口服，可阻止雄激素在靶細胞的吸入需定期復查肝功能及精子計數(shù)。不良反應：水潴留、惡心、嘔吐、腹瀉及男性乳腺增生，總發(fā)生率為87.5%。尼魯米特：300mg，每日1次，四周后150mg，每日1次，可出現(xiàn)視力調(diào)節(jié)障礙、戒酒樣作用，肝功能損害、ED。酮康唑：200~400mg，每日四次?？梢种乒檀寄さ暮铣杉耙种萍毎豍450依賴酶，配合氫化可的松使血漿PSA下降50%。康士得：50mg，每日1次，口服。150mg，每日1次，口服中達去勢水平?？膳c前列腺及腦垂體的雄激素受體結(jié)合與前列腺雄激素受體的親合力比福至爾強4倍。與腦垂體雄激素受體的親合力比福至爾強10倍。同時可競爭結(jié)合突變型及野生型受體。其半衰期長（5.8天），適合每日1次給藥水平，在第一次給藥后就可達到有效血液濃度，代謝雜質(zhì)少，但無生物后活性?？沙霈F(xiàn)男性乳腺增生、潮紅，沒有其他內(nèi)分泌作用。（五）抗腎上腺分泌藥物安體舒通：100mg，每日1次，口服。通過抑制腎上腺和睪丸微粒體細胞色素P450及17-羥化酶而抑制雄性激素的形成。適用于睪丸切除后的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。需嚴密觀察低血鉀的發(fā)生。氨基導眠能：500~1000mg，每日3次，口服?？勺柚鼓懝檀枷蛟邢┐纪霓D(zhuǎn)化而抑制睪丸及腎上腺合成產(chǎn)生雄激素，同時也可抑制醛固醇、皮質(zhì)醇及雌激素的合成，類似于腎上腺切除術(shù)。適用于內(nèi)分泌治療無效或復發(fā)性前列腺癌。副作用多，需慎用。（六）雄激素全阻斷（MAB-Maximal

AndrogenBlockade）。在前列腺癌的內(nèi)分泌治療中最重要的發(fā)現(xiàn)就是睪丸和腎上腺產(chǎn)生大致相等數(shù)量的雙氫睪酮（DHT），而雙氫睪酮是刺激正常的以及癌性前列腺細胞生長和產(chǎn)生功能有活性的雄性激素。MAB是指同時去除睪丸和腎上腺的雄激素作用，方法是患者在接受去勢治療（如：外科去勢或藥物去勢）的同時，給予抗雄激素治療，以達到理想的前列腺癌治療效果。LHRH類似物和抗雄素治療的聯(lián)合治療2．推薦方案雙睪丸切除+康士得50mg，每日1次，+保列治5mg，每日1次?？凳康?50mg，每日1次，連服5天；第6天，諾雷德3.6mg，皮下注射，每月1次，+康士德50mg，每日1次，+保列治5mg，每日1次。注意事項：在運用LHRHa制劑前，必須先使用抗雄激素藥物，防止患者進入急性加重期，使前列腺癌臨床癥狀一過性加劇，出現(xiàn)不可逆并發(fā)癥。警惕抗雄激素撤退綜合征（AAW-Antiadrogenwithdrawsyndrome）的出現(xiàn)經(jīng)MAB治療后，病人臨床癥狀及各項生化指標均可好轉(zhuǎn)，但一段時間后（1-2年內(nèi)）腫瘤發(fā)生進展，停止MAB后，約40%的病人臨床癥狀及各項生化指標又可獲得緩解（1年以上），這種現(xiàn)象即為抗雄性激素撤退綜合征。警惕是否為激素非依賴性前列腺癌或腫瘤的“逃逸”現(xiàn)象——前列腺癌是一種異質(zhì)性腫瘤，由激素依賴性和非依賴性細胞組成。雄激素阻滯可使用多數(shù)雄激素依賴性癌細胞死亡而表現(xiàn)出內(nèi)分泌治療的良好效果，但最終殘留的雄激素非依賴性細胞繼續(xù)生長而使用腫瘤復發(fā)。激素非依賴性前列腺癌的治療什么是雄激素非依賴性細胞？現(xiàn)有以下幾種解釋：①睪丸切除，只減少了前列腺內(nèi)60%的雄激素，40%來自腎上腺雄激素，癌細胞在低濃度雄激素環(huán)境下逐漸適應這種環(huán)境，變?yōu)閷π奂に夭幻舾?。②前列腺癌原來就存在對雄激素不敏感的克隆細胞。③前列腺基底細胞含有大量抗凋亡基因，BCI-2或突變型P53，這些基因均具有抗凋亡的功能。④雄激素受體（AR）發(fā)生突變，突變后受體對雄激素不敏感。⑤雄激素受體表達消失。一．內(nèi)分泌治療

酮康唑（P450依賴抑制劑）糖皮質(zhì)激素磷酸雌二醇氮芥5α-還原酶抑制劑二．生長因子抑制劑蘇拉明（Suraming）350mg/m2靜脈滴注，每日1次，當血漿中蘇拉明濃度達250~300mg/ml時停藥，