我國藥物溶出檢測技術

我國藥物溶出檢測技術第1頁/共56頁一、溶出度檢查的目的和意義

二、我國溶出度檢測技術的研究概況

三、溶出度檢測方法的推廣應用

四、溶出度檢查法的發(fā)展前景第2頁/共56頁一、溶出度檢查的目的和意義第3頁/共56頁溶出的定義（中國藥典2005版）溶出度系指藥物從片劑，膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定溶出條件下溶出的速率和程度．混懸注射劑、微球劑、植入劑、藥物釋放支架、栓劑、霜劑及凝膠劑第4頁/共56頁溶出度的意義溶出度是一種控制藥物制劑質量的體處檢測方法。是以實驗為基礎，以溶液解為理論，采用數學計算模式統(tǒng)計處理藥物溶出的數據，用于研究固體制劑所含主藥的處方組成、主藥、輔料的性質、生產工藝等對制劑體外溶出量影響程度進行總體分析評價的一種重要手段，溶出度測定不僅可以進行處方篩先，而且還可以比較相同品種、相同劑型，不同生產廠家間質量的優(yōu)劣，并已逐漸成為評價固體口服制劑在體內生物利用度的重要方法。第5頁/共56頁二、我國溶出度檢測技術的研究概況

1998-2005年，在國內各種雜志上發(fā)表有關溶出度文章1000余篇，涉用到700多種藥物制劑，主要涉用到：１、新口服制劑處方和制劑工藝的篩選２、質量標準中溶出度方法的研究和建立３、常規(guī)質量控制４、研究、使用部門對同一品種不同來源的質量評價５、口服中成藥固體制劑溶出度的研究６、光導纖維在線檢測等第6頁/共56頁1、溶出度測定儀的研究光纖原位過程監(jiān)測儀的研制目前溶出度儀的主要配置和型式

籃法槳法小杯法槳碟法流通池法往復筒法圓筒法往復架法

第7頁/共56頁2000年后：溶出度光纖原位過程監(jiān)測儀隨著分析測試自動化和智能化的發(fā)展趨勢，出現了光纖溶出度原位過程監(jiān)測儀。目的克服目前溶出度測定儀器和檢測方法的不足①減少重復操作②提高檢測精密度③掌握和了解藥品溶出的真實過程④提高對口服固體制劑質量控制的科學性第8頁/共56頁溶出度光纖原位過程監(jiān)測儀

包括機械部分（溶出）、電器控制部分、光學及光譜分析部分、軟件部分等系統(tǒng)組成：（１）、控制部分：桓溫控制溫度范圍；升降、轉速控制；光源切換控制。（２）、氘燈：氘燈光源輻射（200-650nm）經聚焦系統(tǒng)進入石英光纖，到達浸入溶出杯固定位置的探頭。（３）、光纖：光譜范圍200-800nm,220nm的透過率≥80%。（４）、檢測：輻射經試液吸收，由特殊構造的探頭反射，經光纖到達CCD檢測．（５）、數據處理：信號由“藥物溶出度／釋放度試驗分析系統(tǒng)”軟件處理，實時顯示紫外吸收光譜、工作曲線、溶出曲線，參數提取和結果判斷、報告打印及存貯等功能。（６）、報告：提供藥物溶出／釋放的全部信息。第9頁/共56頁光纖探頭

不銹鋼主桿；熔融二氧化硅背面鍍鋁構成反射面；聚四氟乙烯光纖包層，具有耐熱、耐腐蝕等特性。每個探頭內裝一只溫度傳感器第10頁/共56頁國內：新疆富科思公司-新疆醫(yī)科大學儀器屬于國內自行研發(fā)、技術性能與國際同類產品相同第11頁/共56頁國外：德國PharmaTest公司光纖藥物溶出度過程監(jiān)測儀

第12頁/共56頁過程監(jiān)測第13頁/共56頁數據采集間隔1-20s，實現過程分析

①快速釋藥制劑溶出度測定：

例１鹽酸曲馬多片（50mg/片，籃法）藥典規(guī)定10’溶出≥80%.

實時曲線顯示６’時己全部溶出第14頁/共56頁②實時顯示溶出的全過程

例２甲硝唑口腔粘貼片（5mg/片）槳法連續(xù)測定４小時溶出曲線第15頁/共56頁③了解溶出真實情況

例３桂利嗪片（25mg，槳法）45’溶出≥70%。６’藥物已全部溶出第16頁/共56頁④比較籃法與槳法溶出過程的差異

由于藥物性質及流體運動不同，

兩種方法有顯著差異。例４：阿

魏酸鈉片（5mg）,籃法30’溶出≥標

示量80%。溶出曲線顯示，籃法液體

流動緩慢，溶出速度明顯低于槳法。第17頁/共56頁⑤考查改變溶媒對溶出度的影響

例５：地西泮片（2.5mg）籃法，鹽酸溶液（9-1000,800ml）,20’

溶出≥75%（左）。同時用蒸餾水做出介質（右）。前者12’全部溶出，以水作介質時，18’才全部溶出。第18頁/共56頁⑥研究制劑內在質量的一致性及工藝水平

例６吲哚美辛腸溶片（25mg）,45分鐘溶出≥標示量70%第19頁/共56頁應用光纖原位過程監(jiān)測儀的實例

水楊酸校正片-籃法

實時曲線從圖上可以看出水楊酸校正片以近似零級釋放的方式溶出，這是用以前檢測方法所不能直接觀測到的第20頁/共56頁水楊酸校正片-槳法

實時曲線

水楊酸校正片-槳法第21頁/共56頁

對格列喹酮片的溶出進行比較

－05年版的藥典溶出條件下的溶出曲線制藥公司Ａ（批號050623）第22頁/共56頁對格列喹酮片的溶出進行比較

·05年版藥典溶出條件下的溶出曲線

制藥公司Ｂ（批號050623）第23頁/共56頁２、溶出度檢測方法研究

１）、測定方法盡量采用ＵＶ法，減少ＨＰＬＣ法以降低檢驗成本大環(huán)內酯類抗生素：紅霉素、琥乙紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素的口服固體制劑，鑒于該類抗生素含有供電子的氮原子，故將由原來硫酸顯色法擬改為與茜素、紫色素等荷移試劑發(fā)生絡全反應，產生穩(wěn)定的在550nm左右有吸收的絡合物而可采用ＵＶ－可見光分光光度法測定其溶出量第24頁/共56頁２）溶出量的測定采用自身對照法中國藥典2005年版中不少口服抗生素品種溶出度檢查項下以研細的10片（粒、袋）的供試口平均片重或平均裝量作為00%標示量的對照品來測定供試品的溶出量優(yōu)點：（１）解決了多組分抗生素無化學對照品不能進行溶同度檢查的難點（２）可以排除輔料的干擾（３）可以降低檢驗成本（４）針對性強，有利于發(fā)現溶出度不合格的原因缺點：（１）對同品種不同批號的樣品進行溶同度測定時需制備各自的自身對照液（２）當主藥含量很低時，大量輔料會影響溶出量的測定（３）方法學的驗復雜第25頁/共56頁３）研究影響溶出度試驗結果的主要因素a、溶出試驗儀器本身物理參數因素

·槳葉、網籃的高度及其底端抖晃度

·轉桿與溶出杯的中心度、垂直度

·轉桿、槳葉、網籃的溶出干擾

·溶出杯的一致性及內壁質量

·水浴溫度、轉桿轉速

·儀器的水平度

·槳法、籃法的本身缺陷第26頁/共56頁b、相關試驗操作因素儀器工作環(huán)境（如振動、環(huán)境溫度變化、強光線照射等）溶出介質的脫氣程度取樣點高度不準確過濾不清濾膜吸附膠囊殼溶出介質蒸（揮）發(fā)轉籃籃體網孔改變轉籃干濕多次取樣介質體積變化第27頁/共56頁三、溶出度檢測方法的推廣應用

１、中成藥２、新劑型

１、中成藥１）中成藥的特點：成分復雜，有效成分不太明確，在大多數情況下，在體內起作用的不是某個單一成分，而是某幾個成分或某幾類組分２）中國藥典對中成藥的溶出度檢查要求：尚無第28頁/共56頁３）中成藥溶出度研究的概況

a、溶出度檢查的基本方法槳法、轉籃法、小杯法（不同方法有不同結果）

b、溶出介質的選擇水、不同濃度的鹽酸溶液、磷酸鹽、醋酸鹽緩沖液、表面活性劑或有機溶劑

c、溶出量的基本測定方法比色法、分光法、HPLC、GC定量對照品：單體、提取物、制劑自身對照第29頁/共56頁d、對中成藥溶出度影響因素研究１）劑型：片劑（薄膜、糖衣、分散）膠囊劑、丸劑、微丸劑、滴丸劑、栓劑、凝膠劑、同一品種相同或不同劑的溶出度相差數倍２）生產工藝：粉碎（微粉化的雙向作用）３）輔料：粘合劑、分散劑、矯味劑、緩釋劑第30頁/共56頁對中成藥溶出度研究的初結論１、溶出度檢查是中成藥研制過程中處方篩選、確定生產工藝和評價中成藥固體制劑質量的重要手段，優(yōu)于目前的崩解度質控指標２、鑒于中成藥的特殊性，溶出介質、檢測指標、溶出指標、檢測方法和對照物質的選擇將成為今后各個中成藥溶出度研究的主要內容３、用制劑本身作為對照物是一個簡宜可行的研究手段第31頁/共56頁

（３）脈沖制劑

２、新劑型質量考察Ａ．鹽酸維拉帕米脈沖片體外釋放試驗：180分鐘后突然釋放第32頁/共56頁B.法莫替丁脈沖膠囊

右上圖膠囊結構右中圖體外累積釋放曲線右下圖人口服后藥-時曲線第33頁/共56頁Ｃ．磷酸川芎嗪脈沖膠囊

心絞痛是晝夜節(jié)律性心血管疾病，其發(fā)作頻率的最高是段是睡后６小時左右，因此需要進行時辰治療．鈣通道體外釋放槳法50r/min,純化水，釋放曲線見右圖，317分鐘后開始脈沖釋放。第34頁/共56頁四、溶出度檢查的應用前景重點：１、按照生物藥劑學分類法，對于屬于Ｉ類（高溶解性、高滲透性）藥品可免除生物等效性；可用于對仿制藥的質量評價２、對于口服新藥制劑，及需再評價的固體口服制劑，通過體內外相關性的比較研究，建立科學的體外溶出度測定法，以控制產品質量第35頁/共56頁第一類ＣlassI高溶解（HighSolubility）高滲透性（HighPermeability）

第二類ＣlassII低溶解性（ＬowSolubility）高滲透性（HighPermeability）第三類ＣlassIII高溶解性（HighSolubility）低滲透性（LowPermeability）第四類ＣlassIV低溶解性（LowSolubility）低滲透性（LowPermeability）第36頁/共56頁溶解性分類依據當相當于最高劑量的藥物能夠在250ml或更少體積的水溶性介質（Ph1.0-7.5）中溶解，那么這個藥物就屬于高溶解性藥物第37頁/共56頁滲透性分類依據如果一個口服制劑在人體內的吸收程度大于90%（相對于靜脈制劑或給藥劑量），那么這個藥物具有很高的滲透性。第38頁/共56頁溶出度分類依據

·快速溶出的藥物（籃法100轉／分或槳法

50轉／分，不超過900ml的0.1mo/Ｌ的鹽酸溶液、Ｐh=4.5或6.8的緩沖液）

30分鐘內的溶出量不低于85％。第39頁/共56頁

人體內消化道各器官的變化范圍消化道各器官變化范圍胃

PH1.2-7.6

表面張力（dyne/cm2）35-50

胃液體積（ml）5-200

十二指腸

PH3.1-6.7

收縮壓（mmHg）＜3-30

小腸ＰＨ膽汁酸（mM）0-17

液體流速(ml/min)0-2第40頁/共56頁轉籃法和槳法以及轉速是模擬胃部和小腸的蠕動．

消化道內的體液，可通常采用以下四種溶出介質來涵蓋：（１）PH=1.2的溶液；（２）PH=4.0醋酸鹽緩沖液；（３）PH＝6.8磷酸鹽緩沖液。（４）水第41頁/共56頁１、走出目前我國對于仿制藥體內外比較的誤區(qū)Ａ.體外溶出度（１）由于尚無法定的參比制劑目錄故目前生產單位往往選用國內某藥廠產品作為參比制劑（２）有些生產單位即使選用國外制劑作為參比制劑，但在比較溶出度試驗時，一般都選用較易溶出的試難條件，以表示兩者“一致”（３）進行比較時，通常只比較一種溶出介質，而未采用四種介質同時進行比較（４）把溶出度檢查看成對固體口服制劑的一個例行公事檢查即“片子壓好了，一定要擬定出一個溶出條件把主成分溶出來”而不是“為能符合一個嚴格的溶出度試驗條件，深入地研究制劑工藝”第42頁/共56頁Ｂ.體內生物等效性試驗（１）由于沒有強制性要求，參比制劑一般均選用國內某一廠家生產的已上市產品，易于“生物等效”?。ǎ玻┦茉囌呔x用健康、體質非常良好的年輕男性（18-22歲），易于與參比制劑“一致”第43頁/共56頁Ｃ.上藥典時或標準轉正時

一般原則：照顧絕大多數企業(yè)目前生產的產品合格，擬定出較為寬松的溶出度試驗條件來！

（如藥典中卡馬西平片——槳法、150轉、0.1mol/L鹽酸溶液1000ml、60min、65%）第44頁/共56頁2、開展溶出度研究的基點a.為何病人服藥后會有不同療效？b.為何不同廠家生產的同一制劑、甚至同一廠家生產的不同批號，病人服藥后會有不同療效？

即同一品種對一部分患者有效（如體內環(huán)境正常者），而對另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），有可能系因該藥品僅在一種體內環(huán)境下（中胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內環(huán)境下崩解、溶出都很差，生物利用度低，由此導致有效性低，為此必須開展第45頁/共56頁內容：全面、細致、深入的體外溶出度試驗研究。目的：保證口服固體制劑對于不同患者均能具有較高的生物利用度；使不同企業(yè)生產的同一藥品均能具有相同的生物等效性。手段：采用目前技術手段，通過對溶出度試驗的嚴格要求，對藥品的全面質量、有效性及安全性重新進行評估。結果：推動藥品生產企業(yè)對制劑工藝全面、詳盡的研究。第46頁/共56頁一個優(yōu)質藥品，在采用一定的溶液出裝置和轉達速條件一（這些參數也需進行詳盡的研究和論證），在四種溶出介質中均應有一定的溶出，這樣就可基本保證該藥品用于人體時，可在各種體內環(huán)境下，均有一定的溶出或釋放，即對于任何體質的患者均有一定的療效。第47頁/共56頁３、溶出度檢查的應用前景

溶出度試驗條件設定得當，則可有效地建立起與體內的相關性，進而推斷出體內是否生物等效

如設定得寬松（如槳法、1000轉；或只進行一種介質的研究），則雖可得到較好的、一致的溶出曲線，但對于某些全質虛弱者、或是某些胃酸缺乏者，則可能生物利用度就很差，亦即建立不起與體內的相關性，也無法評價生物等效性第48頁/共56頁以前，我們通常認為某藥品體內外