心外科圍手術期抗凝與凝血

心外科圍手術期抗凝與凝血第1頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四 Bleeding Thrombosis

BalanceAnti-coagulationCoagulation第2頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四凝血因子：血漿和組織中直接參與血凝的物質。組織因子穩(wěn)定因子血漿凝血活酶成分血漿凝血活酶前質第3頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四凝血酶原凝血酶穩(wěn)定的纖維蛋白ⅩⅢCa2+

Ⅻ

Ⅻa膠原HKKPK纖維蛋白原纖維蛋白單體凝血酶原激活物接觸激活酶性激活ⅩⅩaⅤaPL+Ca2+

ⅪⅪaⅨaⅧaPL+Ca2+

ⅨⅩⅦTF

ⅦaCa2+

ⅫaⅩaⅨCa2+傳統(tǒng)通路選擇通路內源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)

凝血示意圖第4頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四生理性抗凝物質主要是抗凝血酶Ⅲ

抗凝血酶Ⅲ是肝臟合成的絲氨酸蛋白酶抑制物。因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、Ⅹa、Ⅻa的活性中心均含有絲氨酸殘基。抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸殘基與這些酶活性中心的絲氨酸殘基結合封閉活性中心使之失活。

第5頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四第6頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四常用抗凝血藥物肝素低分子肝素華法林第7頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

肝素Heparin

增強抗凝血酶III的作用不通過胎盤，可用于孕婦第8頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四肝素特發(fā)性血小板減少癥（HIT）

肝素在某些病人可以誘發(fā)特發(fā)性血小板減少癥，可能是由于產生抗血小板抗體的原因。

由于免疫引起血小板聚集、沉淀、并伴有血栓栓塞現(xiàn)象，引起血小板數(shù)量下降,這些血栓由血小板和纖維蛋白組成,稱為“白血栓（whiteclots）”。

一般在停用肝素后數(shù)天恢復,重新給予時可再發(fā)生。第9頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四肝素反跳（heparinrebound）魚精蛋白的半衰期較肝素短,肝素-魚精蛋白復合物可以分離。儲留在組織或內皮細胞中的肝素也可以重新釋放入血。導致血液內重新出現(xiàn)肝素?？墒褂眯┝眶~精蛋白拮抗。

第10頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

低分子肝素（LMWH)

（Lowmolecularweighthaparins)對血小板功能影響小，不引起血小板數(shù)目減少不必檢測APTT，可門診使用第11頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

維生素K拮抗劑-華法林華法林屬香豆素類口服抗凝血藥,抑制維生素K在肝臟內合成凝血因子Ⅱ、Ⅳ、Ⅶ、Ⅹ由于需體內已合成的凝血酶原和凝血因子相對耗竭后才能發(fā)揮抗凝血作用,故起效較慢。主要用于心臟瓣膜置換術后抗凝治療。也可用于心臟瓣膜病尤其是合并有慢性房顫者,預防血栓形成和栓塞后治療，血栓性疾病如肺栓塞和靜脈栓塞等抗凝治療。

國產：2.5mg進口：3mg第12頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

瓣膜外科術后抗凝治療血液與人造瓣膜表面材料的接觸

瓣膜部位非生理血流動力學

凝血反應人造瓣膜血栓瓣膜功能障礙

血栓脫落形成血栓第13頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四應用圣猶達藥物性雙葉瓣的患者如果不進行預防性抗凝治療,主動脈瓣置換者栓塞或血栓形成的發(fā)生率為12%/年,二尖瓣置換者栓塞或血栓形成的發(fā)生率為22%/年SteinPD,AlpertJS,BusseyHI,etal.Antithrombotictherapyinpatientswithmechanicalandbiologicalprostheticheartvalves[J].Chest,2001,119(1Suppl):220s-227s.第14頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四換瓣術后抗凝治療方案：單一使用華法林，簡單易行肝素與華法林交叉聯(lián)用華法林與抗血小板藥物聯(lián)用美國對ＭＥＤＬＩＮＥ中的和手工檢索的從1966年至2008年的相關文獻進行了Ｍｅｔａ分析，認為在華法林中加入小劑量的阿司匹林降低了系統(tǒng)性血栓栓塞的發(fā)生率和死亡率，同時也降低了大出血率1，也有文獻報道華法林加潘生丁100ｍｇ／ｄ能顯著減少栓塞發(fā)生率，同時不增加出血率。1.ＤａｖｉｄＭａｓｓｅｌ，ＦＲＣＰＣ，ＳｔｅｐｈｅｎＨ．．ＲｉｓｋｓａｎｄＢｅｎｅｆｉｔｓｏｆＡｄｄｉｎｇＡｎｔｉ－ＰｌａｔｅｌｅｔＴｈｅｒａｐｙｔｏＷａｒｆａｒｉｎＡｍｏｎｇＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＰｒｏｓｔｈｅｔｉｃＨｅａｒｔＶａｌｖｅｓ：ＡＭｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００8，３７：５６９第15頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

抗凝強度監(jiān)測

１、PT是抗凝治療最常用的監(jiān)測指標，它能反映三種維生素K依賴凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的減少，但不夠精確。２、INR標準模型在1982年被采用，計算公式為

INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶反應性）第16頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四目前歐美一些機構開始使用定量檢測方法：凝血酶原濃度，血漿凝血酶原片段濃度，華法林血藥濃度…價格比較昂貴，有其它局限性第17頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四歐美國家開始應用便攜式凝血監(jiān)測儀，自我監(jiān)測INR國外大量研究證明便攜式凝血監(jiān)測儀有較高的準確性、可靠性及安全性,在提高患者監(jiān)測依從性的同時可有效降低出血栓塞發(fā)生率由于便攜式凝血監(jiān)測儀及試劑價格較高,目前國內在臨床尚未廣泛應用,但隨著這一技術的日益成熟和成本的降低,自我監(jiān)測有著廣闊的應用前景第18頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四ACC/AHA最新指南推薦機械瓣AVR和生物瓣INR2.0-3.0機械瓣MVR和DVRINR2.5-3.5對同時合并有動脈粥樣硬化疾病病史的機械心臟瓣膜的患者,如果沒有高危出血因素(如胃腸道出血史或年齡>80歲等),建議在長期華法林治療基礎上加用低劑量阿司匹林(50~100mg/d)對盡管INR達標仍發(fā)生體循環(huán)栓塞的機械心臟瓣膜患者,可在華法林的基礎上加用阿司匹林(50~100mg/d)和(或)上調華法林劑量以達到更高的目標INR第19頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四與抗凝治療有關的出血副作用是換瓣術最常見的危及生命的并發(fā)癥，出血是中國人抗凝治療后最常見、最重要的并發(fā)癥。國外報道出血率每年1.0%~5.0%,致命大出血率達每年0.5%~1.1%,國內達到每年3.7%~10.4%

國內栓塞發(fā)生率為0.3%~1.48%患者年,低于歐美國家文獻報道的2.0%~3.8%患者年Hylek，Go，ChangY，etal．SingerDE．EffectoftheintensityoforalanticogulationonstrokeseverityandmortalityinatrialfibrillationNEngJMed，2003，349：10-19

徐志云，張寶仁，朱家麟，等．國產側傾碟瓣二尖瓣替換１０年以上隨訪．中華胸心血管外科雜志，2005，0３：１３５第20頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四根據東方人特點，國內多數(shù)報道指出，機械瓣術后抗凝引起的岀血發(fā)生率明顯高于血栓栓塞的發(fā)生率，因而提出了更低強度的抗凝標準第21頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四北京阜外醫(yī)院推薦我國機械瓣術后的抗凝強度

AVR1.8-2.3MVR、DVR2.0-2.5INR第22頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四第23頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四生物瓣置換術后的抗凝通常華法林術后3個月，INR2.0左右但左房擴大明顯，左房血栓，既往有血栓栓塞史應延長至6個月術后如存在房顫，主張終生抗凝，INR控制在1.5左右對于老年，有岀血傾向者，可單用阿司匹林抗凝第24頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四國內趙強1等通過對220例生物瓣術后患者服用華法林和阿司匹林抗凝的療效進行比較，得出結論：生物瓣置換術后，不用華法林抗凝治療，用抗血小板藥物阿司匹林治療并不增加死亡率和抗凝并發(fā)癥發(fā)生率。1.趙強，徐德民，孫勇新，等．生物瓣替換術后華法林和阿司匹林抗凝的療效比較.中華胸心血管外科雜志，2006，04：135-138第25頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

抗凝劑量的調整

抗凝不足：如INR低于目標值，可酌情增加1/4片，如持續(xù)發(fā)生明顯的不足，應考慮患者服用期間有無嘔吐，腹瀉以及患者的依從性，考慮患者飲食以及有無同時服用其他藥物，必要時可換用不同的批號的藥個別患者華法林用藥過高，INR仍低于術后的最低要求，則可以維持華法林加用阿司匹林或者潘生丁第26頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四抗凝過度：INR稍高，可降低1/4片，再復查INR>4.0,可停用華法林1天,然后減量INR>5.0可停用華發(fā)林2-3天，然后減量INR>8.0或者有岀血征象者可靜脈注射VK1或者新鮮冰凍血漿輸入第27頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四動脈粥樣硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*動脈硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌癥暴力死亡愛滋病死亡數(shù)(x106)Murrayetal.Lancet2007;349:1269-1276.0246810121416*世界8個發(fā)達和發(fā)展中地區(qū)第28頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四動脈粥樣硬化血栓形成

—具共同病理基礎的進展性過程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死臨床無癥狀年齡增長不穩(wěn)定性心絞痛第29頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑塊破裂微血管阻塞栓子形成冠脈微栓塞腦血管微栓塞第30頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

動脈粥樣硬化斑塊及其表面損傷

血管內膜下基底膠原纖維暴露

血小板黏附、激活、聚集反應

激活凝血系統(tǒng)血栓形成

日益增多的證據表明，血小板在動脈硬化的發(fā)病、血栓形成（尤其是動脈血栓）過程中起重要作用第31頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

損傷

血小板黏附

激活抗凝血酶磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸

ATPCAMP5’AMPTXA2

凝血酶膠原腎上腺素ADPGPⅡb/Ⅲa激活

血小板聚集血栓形成第32頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四血小板激活通道血小板GPⅡb/Ⅲa激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結合位點ADP凝血酶血小板第33頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四抗血小板藥可延長血栓性疾病患者縮短了的血小板生存期，在動脈粥樣硬化的抗栓療法中居重要地位，其療效已得到國際各中心大量臨床肯定。第34頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四抗血小板藥物血栓素A2抑制劑阿司匹林磷酸二酯酶抑制劑潘生丁ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得）血小板纖維蛋白原受體拮抗劑糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑—阿昔單抗第35頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

抗血小板藥物的作用點

損傷

血小板黏附

激活抗凝血酶阿司匹林(1)

磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸雙嘧達莫（2）

噻氯匹啶（3）

ATPCAMP5’AMP

氯吡格雷

TXA2

凝血酶膠原腎上腺素ADPGPⅡb/Ⅲa激活

GPⅡb/Ⅲa抑制劑（阿昔單抗)（4）血小板聚集血栓形成第36頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四阿司匹林

(Aspirin)

1.阿司匹林是最常用的抗血小板藥物。

2.口服后吸收迅速，大部分在小腸，小部分在胃吸收。

3.主要不良反應是對胃粘膜有刺激作用，有消化道潰瘍者禁用。腸溶型已普及。

4.阿司匹林抵抗：5%-10%的患者服用常規(guī)劑量的阿司匹林，不能起到完全的抗血小板作用，患者仍然發(fā)生血栓栓塞事件或不能產生預期抑制血小板聚集的作用。用法：阿司匹林：50mg~300mgqd.第37頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四雙嘧達莫（Dipyridamoll）潘生丁

抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，抑制血小板聚集冠脈竊血：潘生丁試驗

用法：25—100mgTid第38頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得力抗栓)1.嚴重的副作用是骨髓抑制，中性粒細胞減少和血小板減少性紫癜。2.目前已被氯吡格雷（波立維）取代。第39頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

氯吡格雷（Clopidogrel，波立維）

1.吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸藥物影響2.具有不可逆的血小板抑制作用。3.波立維與心血管病人任何經常處方藥物沒有明顯的不良藥物-藥物相互作用;

4.胃腸道反應明顯低于阿司匹林用法:75mgqd第40頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受體拮抗藥

1.阻斷了血小板聚集的最后通路，抗血小板作用強，起效快，不良反應少。2.是目前抗血小板藥物研究的新靶點。3.具有代表性的是阿昔單抗，為靜脈制劑，使用相對不方便，口服藥物正在研制中。第41頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四冠狀動脈搭橋術是治療缺血性心臟病最為切實可行的一種治療方法隱靜脈移植物仍然占所有移植物的70%以上高達15%的靜脈移植物在術后一年內發(fā)生閉塞。術后一年到六年的移植物磨損率是每年1%到2%，六年到十年上升到4%，十年以后堵塞率達到50%進行性動脈粥樣硬化則被認為是CABG一年后旁路血管阻塞的主要因素。血小板在這個過程中，起著非常重要的作用。第42頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四ACC/AHACABG治療指南手術前停用阿司匹林和氯吡格雷5-7天，改用低分子肝素皮下注射，術前12小時停用低分子肝素手術后盡早抗血小板治療（拔除氣管插管后），臨床上我們一般在拔除心包縱隔引流管之后CPB術后可單獨使用阿司匹林抗凝，Off-pump術后建議采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗凝阿司匹林建議終生服用，氯吡格雷服用半年至一年。第43頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四研究顯示CABG后患者聯(lián)合應用阿司匹林（100mg/d和氯吡格雷（75mg/d），風險/獲益比降低，術后引流量及心包填塞發(fā)生率均無明顯增加，圍手術期心肌梗死發(fā)生率明顯下降1在阿司匹林的基礎上加用第二個抗血小板藥物

(如氯吡格雷或一種GPIIb/IIIa拮抗劑)帶來額外的更多獲益21.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;345:494–502.第44頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四妊娠期間的抗凝治療妊娠可對母體產生兩種危險：

1.心臟負荷過重

2.母體血液高凝狀態(tài)妊娠最佳時機以換瓣術后2～3年為宜。第45頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四目前已有的抗凝方法：整個妊娠期肝素抗凝（很少用）分娩或剖宮產前12小時停藥，分娩后24小時開始抗凝治療。整個妊娠期華法令、肝素抗凝分娩（或剖宮產）前1-2周停藥改為肝素抗凝產后24小時恢復華法林抗凝治療肝素、華法令、肝素抗凝妊娠早期（<12w）應用肝素抗凝后改為華法令抗凝分娩前1-2周后停藥改用肝素抗凝分娩后24小時開始華法令抗凝第46頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四妊娠期間抗凝存在爭議：華法林服用方便，但可通過胎盤，引起胎兒眼、鼻畸形、視神經萎縮、小頭、點彩樣