第,章調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥;抗心絞痛藥

第二十七章調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥

Lipid-modulatingandAntiatheroscleroticDrugs

現(xiàn)在是1頁\一共有71頁\編輯于星期四動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）由于動脈內膜積聚的脂質外觀呈黃色粥樣，動脈管壁增厚變硬、失去彈性和官腔狹窄。是心腦血管疾病的主要病理學基礎，防治動脈粥樣硬化是防治心腦血管病的重要措施?，F(xiàn)在是2頁\一共有71頁\編輯于星期四高血脂、高血壓、吸煙、高血糖等內皮損傷Pt聚集、血栓形成血漿成分改變單核細胞、淋巴細胞激活平滑肌細胞移行增生淋巴循環(huán)泡沫細胞脂蛋白變性HDL異常纖維肌性內膜增生粥樣硬化灶動脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死【AS的發(fā)病機制】現(xiàn)在是3頁\一共有71頁\編輯于星期四

AS病因遺傳、肥胖、糖尿病，高血壓、吸煙、高脂血癥。

高脂血癥（血脂紊亂）：主要原因之一，高脂血癥對發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊是關鍵性的，斑塊增長可以妨礙血流，可導致血管阻塞及心肌梗死。用于防治動脈粥樣硬化的藥物主要有調血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥現(xiàn)在是4頁\一共有71頁\編輯于星期四防治動脈粥樣硬化的藥物調血脂藥抗氧化劑多烯脂肪酸黏多糖和多糖類現(xiàn)在是5頁\一共有71頁\編輯于星期四第一節(jié)調血脂藥降低TC和LDL的藥物：他汀類、膽汁酸結合樹脂降低TG和VLDL的藥物：貝特類、煙酸降低LP(a)的藥物現(xiàn)在是6頁\一共有71頁\編輯于星期四甘油三酯（triglyceride,TG）膽固醇（cholesterol,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游離脂肪酸(freefattyacid,FAA)特點：不溶于水血脂、載脂蛋白和脂蛋白載脂蛋白（apolipoprotein,Apo)：A,B,C,D,E+脂蛋白（溶于血漿運輸和代謝）膽固醇酯（CE）游離膽固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低

現(xiàn)在是7頁\一共有71頁\編輯于星期四血漿脂質代謝紊亂或高密度脂蛋白（HDL）濃度＜正常都稱為血漿脂質代謝紊亂極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）濃度＞正常濃度現(xiàn)在是8頁\一共有71頁\編輯于星期四高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白變化血脂變化ⅠCM↑TC↑↑TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑現(xiàn)在是9頁\一共有71頁\編輯于星期四

一、主要降低TC和LDL的藥物他汀類膽汁酸結合樹脂現(xiàn)在是10頁\一共有71頁\編輯于星期四一、他汀類

（

HMG-CoA還原酶抑制劑）

常用藥物有：

洛伐他?。╨ovastatin）；辛伐他?。╯imvastatin）；普伐他?。╬ravastatin）；氟伐他?。╢luvastatin）；阿伐他?。╝torvastatin）人工合成

現(xiàn)在是11頁\一共有71頁\編輯于星期四【藥理作用】1．調血脂作用及作用機制他汀類有明顯的調血脂作用對LDL－C的降低作用最強，TC次之降TG作用很弱調血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現(xiàn)．明顯療效，4～6周達高峰HDL－C略有升高。

現(xiàn)在是12頁\一共有71頁\編輯于星期四他汀類抑制HMG－CoA還原酶的活性

HMG－CoAHMG－CoA還原酶MVACh合成statins（－）血漿Ch細胞表面LDL受體數(shù)量和活性血漿LDL和TC升高HDL羥甲基戊二酸單酰輔酶A甲羥戊酸調血脂機制現(xiàn)在是13頁\一共有71頁\編輯于星期四

2．非調血脂作用

改善血管內皮功能，提高血管內皮對擴血管物質的反應性抑制血管平滑肌細胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進VSMCs凋亡減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小現(xiàn)在是14頁\一共有71頁\編輯于星期四

主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血癥也用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高Ch血癥【臨床應用】

現(xiàn)在是15頁\一共有71頁\編輯于星期四還可用于

腎病綜合征、血管成形術后再狹窄預防心腦血管急性事件緩解器官移植后的排異反應治療骨質疏松癥現(xiàn)在是16頁\一共有71頁\編輯于星期四【不良反應及注意事項】不良反應較少而輕大劑量應用時患者偶可出現(xiàn)胃腸反應、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時性反應偶見有無癥狀性轉氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停藥后即恢復正常偶有橫紋肌溶解癥，與煙酸類、紅霉素、環(huán)孢素合用可加重不良反應，應引起重視現(xiàn)在是17頁\一共有71頁\編輯于星期四

【藥物相互作用】

與膽汁酸結合樹脂類合用，可增強降低血清TC及LDL-C的效應，與貝特類或煙酸聯(lián)合應用可增強降低TG的效應；與環(huán)孢素或大環(huán)內酯類抗生素等合用，能增加肌病的危險性。與香豆素類抗凝藥同時應用，使凝血酶原時間延長。

現(xiàn)在是18頁\一共有71頁\編輯于星期四

(二)膽汁酸結合樹脂

考來烯胺（消膽胺，cholestyramine）考來替泊（降膽寧，colestipol）

【藥理作用】此類藥物進入腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復利用，從而大量消耗Ch，使血漿TC和LDL-C水平降低調血脂作用呈明顯的劑量依賴關系，對LDL-C的降低作用最強，TC次之，降TG作用很弱降低TC和LDL的藥物現(xiàn)在是19頁\一共有71頁\編輯于星期四現(xiàn)在是20頁\一共有71頁\編輯于星期四現(xiàn)在是21頁\一共有71頁\編輯于星期四【臨床應用】適用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂蛋白血癥對純合子家族性高Ch血癥無效對Ⅱb型高脂蛋白血癥者，應與降TG和VLDL的藥物配合應用?，F(xiàn)在是22頁\一共有71頁\編輯于星期四不良反應少數(shù)人用后可能有便秘、腹脹、食欲減退等，一般在兩周后可消失偶可出現(xiàn)短時的轉氨酶升高、高氯酸血癥等可干擾脂溶性維生素吸收現(xiàn)在是23頁\一共有71頁\編輯于星期四二、主要降低TG及VLDL的藥物貝特類煙酸現(xiàn)在是24頁\一共有71頁\編輯于星期四(一)貝特類目前常用的貝特類：吉非貝齊（gemfibrazil）苯扎貝特（benzafibrate）非諾貝特（fenofibrate）【藥理作用】貝特類既有調血脂作用也有非調脂作用。能降低血漿TG、VLDL－C、TC、LDL－C；能升高HDL－C。但是各種貝特類的作用強度不同，吉非貝齊、非諾貝特和苯扎貝特較強非調脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的效應降低TG和VLDL的藥物現(xiàn)在是25頁\一共有71頁\編輯于星期四【貝特類調血脂作用機制】

*抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進入肝合成TG及VLDL*增強LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝*增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進膽固醇轉運*促進LDL顆粒的清除?，F(xiàn)在是26頁\一共有71頁\編輯于星期四【臨床應用】

用于原發(fā)性高TG血癥對Ill型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效

亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥現(xiàn)在是27頁\一共有71頁\編輯于星期四(二)煙酸(nicotinicacid)【藥理作用】煙酸為維生素B族之一，大劑量煙酸能降低血清TG，預防動脈粥樣硬化煙酸降低血漿TG和VLDL降低LDL作用慢而弱，用藥5～7日生效，3～5周達Emax；與膽汁酸結合樹脂合用，作用增強升高血漿HDL最近認為煙酸是少有的降低LP(a)的藥物降低TG和VLDL的藥物現(xiàn)在是28頁\一共有71頁\編輯于星期四【臨床應用及不良反應】廣譜調血脂藥，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低VLDL。對于有嚴重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長期應用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少總死亡率。煙酸治療開始時，因煙酸擴張血管常致面紅和皮膚瘙癢?，F(xiàn)在是29頁\一共有71頁\編輯于星期四三、降低Lp（a）的藥物脂蛋白（a）(Lp（a）)是血漿中一種特殊的脂蛋白，其理化性質和組成與LDL有很大的共同性流行病學調查證明，血漿LP（a）升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，也是PTCA后再狹窄的危險因素降低血漿LP（a）水平，已經成為防治AS研究的熱點降低TG和VLDL的藥物現(xiàn)在是30頁\一共有71頁\編輯于星期四第二節(jié)抗氧化劑

氧自由基（oxygenfreeradical）在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用已經證明Ox-LDL影響動脈粥樣硬化病變發(fā)生和發(fā)展的多個過程LP（a）和VLDL也可被氧化而加速動脈粥樣硬化；具抗動脈粥樣硬化效應的HDL也可被氧化，轉化為致動脈粥樣硬化因素。因此，防止氧自由基氧化修飾脂蛋白，已成為阻止動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要措施現(xiàn)在是31頁\一共有71頁\編輯于星期四

普羅布考（丙丁酚，Probucol）

【藥理作用】為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(為vitE的5-6倍)能抑制HMG－COA還原酶，使Ch合成減少能增加LDL的清除，降低血漿LDL－C水平，對VLDL、TG影響較少提高HDL數(shù)量和活性，增加HDL的轉運效率，使Ch逆轉運清除加快?，F(xiàn)在是32頁\一共有71頁\編輯于星期四【作用機制】

普羅布考的抗動脈粥樣硬化作用可能是抗氧化和調血脂作用的綜合結果。1．抗氧化作用2．調血脂作用：降低血漿TC和LDL-C3．對動脈粥樣硬化病變的影響【臨床應用】用于各型高Ch血癥對繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血癥也有效。有報道普羅布考可預防PTCA后的再狹窄。抑制OX－LDL的生成及其引起的一系列病變過程可降低冠心病發(fā)病率可使動脈粥樣硬化病變停止發(fā)展或消退可緩解心絞痛,改善缺血性心電圖現(xiàn)在是33頁\一共有71頁\編輯于星期四第三節(jié)多烯脂肪酸類多烯脂肪酸類（Polyenoicfattyacids）又稱多不飽和脂肪酸類(PUFAs）EPADHA現(xiàn)在是34頁\一共有71頁\編輯于星期四一、n－3型多烯脂肪酸

二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）二十二碳六烯酸（docosahe。enolcacid,DHA）1．調血脂作用降低TG及VLDL－TG的作用較強升高HDL－C，明顯升高HDL2

apoAⅠ／apoAⅡ比值明顯加大DHA能降低TC和LDL－C，而EPA作用弱現(xiàn)在是35頁\一共有71頁\編輯于星期四2．非調血脂作用抗血小板聚集、抗血栓形成和擴張血管的作用抑制VSMCS的增殖和遷移增加紅細胞的可塑性，改善微循環(huán)對動脈粥樣硬化早期的多種炎性反應細胞因子的表達呈明顯的抑制作用現(xiàn)在是36頁\一共有71頁\編輯于星期四【臨床應用】適用于高TG性高脂血癥。對心肌梗死患者的預后有明顯改善亦可用于糖尿病并發(fā)高脂血癥現(xiàn)在是37頁\一共有71頁\編輯于星期四二、n-6型多烯脂肪酸

主要來源于植物油，有亞油酸（linoleicacid,LA)和γ-亞麻酸（γ-linolenicacid,γ-LNA）。常用月見草油（eveningprimroseoil）和亞油酸（linoleicacid）。用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用較弱。

現(xiàn)在是38頁\一共有71頁\編輯于星期四第四節(jié)黏多糖和多糖類臨床應用

低分子量肝素和天然類肝素

缺血性心腦血管疾病典型代表為肝素，肝素具有多方面抗動脈粥樣硬化效應：（1）降低TC，LDL，TG，VLDL；升高HDL（2）保護動脈內皮細胞（3）抑制白細胞向血管內皮細胞黏附、抑制炎癥反應（4）阻滯VSMCs的增殖遷移（5）促微血管生成（6）抗血栓形成現(xiàn)在是39頁\一共有71頁\編輯于星期四第二十八章抗心絞痛藥DrugsUsedforAnginaPectoris現(xiàn)在是40頁\一共有71頁\編輯于星期四心絞痛

anginalpectoris概念：是一種冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的、短暫的缺血與缺氧綜合征。現(xiàn)在是41頁\一共有71頁\編輯于星期四臨床表現(xiàn)：表現(xiàn)為胸骨后部或左前胸出現(xiàn)陣發(fā)性絞痛，悶痛或壓榨性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。發(fā)作一般持續(xù)數(shù)分鐘，很少超過10~15min，休息或用藥物治療后常可緩解?，F(xiàn)在是42頁\一共有71頁\編輯于星期四臨床分型勞累性心絞痛：穩(wěn)定型、初發(fā)型、惡化型自發(fā)性心絞痛：臥位型、變異型、中間綜合征和梗死后心絞痛混合性心絞痛：為勞累性和自發(fā)性心絞痛混合出現(xiàn)

現(xiàn)在是43頁\一共有71頁\編輯于星期四病因及病理機制冠脈痙攣冠脈粥樣硬化或血栓冠脈狹窄心肌缺血缺氧心肌耗氧量增加心室肌張力增加心肌收縮力增加心率無氧代謝產物乳酸、丙酮酸、組胺、k+等聚積，刺激神經末梢

心絞痛現(xiàn)在是44頁\一共有71頁\編輯于星期四室內壓室內容積心肌供氧與需氧的關系冠脈血流

心肌收縮力心率心室壁張力Arrhythmias心肌缺血心絞痛LVDysfunctionO2demandO2supply灌注壓血流量側支循環(huán)現(xiàn)在是45頁\一共有71頁\編輯于星期四現(xiàn)在是46頁\一共有71頁\編輯于星期四抗心絞痛藥物硝酸酯類及亞硝酸酯類：

硝酸甘油硝酸異山梨酯硝酸戊四醇酯單硝酸異戊酯β受體阻斷藥：普萘洛爾等鈣通道阻斷藥：硝苯地平等其它現(xiàn)在是47頁\一共有71頁\編輯于星期四硝酸異山梨酯IsosorbideDinitrate硝酸戊四醇酯PentaerithritylTetranitrate單硝酸異戊酯sorbidenitrate均為高脂溶性硝酸多元酯,-O-NO2發(fā)揮療效的關鍵部分。一、硝酸酯類硝酸甘油，Nitroglycerin現(xiàn)在是48頁\一共有71頁\編輯于星期四硝酸甘油

硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯類的代表藥，是防治心絞痛最常用的藥物。【體內過程】首關效應顯著,口服生物利用度僅為8％;

1.舌下含服：口腔黏膜吸收—生物利用度80%(口服8%),且可避免“首過效應”；2.經皮膚吸收：2%軟膏或貼膜劑睡前涂抹?，F(xiàn)在是49頁\一共有71頁\編輯于星期四

硝酸甘油Nitroglycerin【藥理作用】1)擴張靜脈(容量血管),降低前負荷：心室容積,心肌壁張力↓—前負荷↓—心肌耗氧量↓1.降低心肌耗氧量：舒張全身靜脈和動脈；2)舒張動脈(阻力血管)，降低后負荷：外周阻力↓心臟作功↓—后負荷↓—心肌耗氧量↓3)低血壓時:反射性心率↑,心肌收縮力↑—耗氧量↑

治療量時---總耗氧量↓現(xiàn)在是50頁\一共有71頁\編輯于星期四硝酸甘油Nitroglycerin2．擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)血液灌注促使血液從輸送血管經側枝更多地流到缺血區(qū)現(xiàn)在是51頁\一共有71頁\編輯于星期四3降低左室充盈壓，增加心內膜供血回心血量左室舒張末壓力，左室肌壁張力心內膜血管阻力心外膜流向心內膜缺血區(qū)↑現(xiàn)在是52頁\一共有71頁\編輯于星期四現(xiàn)在是53頁\一共有71頁\編輯于星期四4．保護缺血的心肌細胞，減輕缺血損傷硝酸甘油釋放NO，促進內源性PGI2，降鈣素基因相關肽等物質的生成和釋放，保護心肌，減輕心肌缺血損傷，縮小心梗范圍，改善左室重構，還能增強心肌電穩(wěn)定性，減少心肌缺血并發(fā)癥。現(xiàn)在是54頁\一共有71頁\編輯于星期四進入細胞釋出NO2-加H+還原

NO與巰基反應硝基硫醇類(S-nitrosothiols)中間產物鳥苷酸環(huán)化酶

cGMP生成

細胞內游離鈣濃度,依賴cGMP的蛋白激酶

抑制收縮蛋白血管擴張。硝酸甘油Nitroglycerin【作用機制】NO供體藥物(NitricOxideDonors)現(xiàn)在是55頁\一共有71頁\編輯于星期四硝酸甘油Nitroglycerin【臨床應用】各型心絞痛：穩(wěn)定型（首選）,發(fā)作頻繁，靜滴；急性心肌梗塞：早期應用CHF：急性（靜脈給藥），慢性（長效制劑+強心藥）現(xiàn)在是56頁\一共有71頁\編輯于星期四1.過度擴張血管：面部潮紅,反射性心率;腦血管擴張,顱內壓,搏動性頭痛，體位性低血壓,暈厥；眼內血管擴張,眼內壓,青光眼禁用。2.高鐵血紅蛋白血癥：NO2-

血紅蛋白氧化高鐵血紅蛋白攜氧能力下降表現(xiàn)為嘔吐和發(fā)紺；2)靜注亞甲藍(美藍)解救高鐵血紅蛋白還原為血紅蛋白；【不良反應及耐受性】硝酸甘油Nitroglycerin現(xiàn)在是57頁\一共有71頁\編輯于星期四1）連續(xù)服用2~3周后即可出現(xiàn)；2）本類藥物存在交叉耐受性；3）耐受性機制：硝酸酯類在細胞內生成NO過程中

巰基(SH基)氧化SH基消耗,含量減少4）間歇給藥法:停藥1~2周,使耐受性消退；長效類制劑：6~8小時/日無藥作用間隙硝酸甘油Nitroglycerin

3.耐受性：現(xiàn)在是58頁\一共有71頁\編輯于星期四普萘洛爾(propranolol)、美托洛爾(metoprolol)阿替洛爾（atenolol）、拉貝洛爾（labetalol）第三節(jié)β受體阻斷藥β受體阻斷藥可使心絞痛病人心絞痛發(fā)作次數(shù)減少、改善缺血性心電圖、增加患者運動耐量、減少心肌耗氧量、改善缺血區(qū)代謝，縮小心肌梗死范圍現(xiàn)在是59頁\一共有71頁\編輯于星期四【藥理作用】1.降低心肌耗氧量：

1)心肌收縮力,心率,血壓心肌耗氧量；2)心室容積,心室射血時間延長心肌耗氧量—總效應仍是心肌耗氧量緩解心絞痛。2.改善心肌缺血區(qū)供血：

1)心肌耗氧量非缺血區(qū)血管阻力血液流向已失代償性擴張的缺血區(qū)缺血區(qū)血流量；2)心率心舒張期相對心內膜區(qū)血流量現(xiàn)在是60頁\一共有71頁\編輯于星期四【臨床應用】1.對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定性心絞痛;2.變異性心絞痛不宜應用：-受體阻斷受體相對占優(yōu)勢易致冠狀動脈收縮；3.對心肌梗塞亦有效:但心肌收縮力,慎用。4.-受體阻斷藥和硝酸酯類合用：選作用時間相近的藥物優(yōu)點：減慢心率缺點：心室容積增大-受體阻斷藥propranolol

現(xiàn)在是61頁\一共有71頁\編輯于星期四

★硝酸甘油與普萘洛爾合用可增效，原因

①兩藥均可降低心肌耗氧量；②普萘洛爾可糾正硝酸甘油反射性引起的心率加快；③硝酸甘油可糾正普萘洛爾引起的心室容積增大；現(xiàn)在是62頁\一共有71頁\編輯于星期四【不良反應及禁忌】1.心力衰竭：負性肌力,心室壁張力；2.支氣管擴張癥；3.變異性心絞痛；4.久用驟停：反跳現(xiàn)象；5.慎或禁與維拉帕米合用：---負性頻率,負性肌力。-受體阻斷藥propranolol現(xiàn)在是63頁\一共有71頁\編輯于星期四第3節(jié)鈣拮抗藥常用于抗心絞痛的藥物：硝苯地平（nifedipine，心痛定）維拉帕米（verapamil，異博定）地爾硫（diltiazem，硫氮卓酮）普尼拉明（prenylamine，心可定）現(xiàn)在是64頁\一共有71頁\編輯于星期四【抗心絞痛作用及機制】1.降低心肌耗氧量：抑制Ca2+內流心肌收縮力↓,心率↓;血管擴張血壓↓心耗氧量↓2.舒張冠狀血管：擴張冠脈中較大的輸送血管及小阻力血管增加缺血區(qū)灌注;特別對于處于痙攣狀態(tài)的血管有明顯的解痙作用，同時改善側枝循環(huán)3.保護缺血心肌細胞:抑制Ca2+內流減輕心肌細胞內“Ca2+超載”保護作用。4.抑制血小板聚集現(xiàn)在是65頁\一共有71頁