病毒性肝炎的規(guī)范化診斷及治療新進展規(guī)培

（優(yōu)選）病毒性肝炎的規(guī)范化診斷及治療新進展規(guī)培1現(xiàn)在是1頁\一共有70頁\編輯于星期四病毒性肝炎的診斷臨床診斷病原診斷病理診斷2現(xiàn)在是2頁\一共有70頁\編輯于星期四臨床診斷急性病毒性肝炎(黃疸型/無黃疸型)慢性病毒性肝炎（輕/中/重）重型病毒性肝炎（肝衰竭：急/亞急/慢加急/慢）肝硬化(代償/失代償)淤膽性肝炎（急/慢）3現(xiàn)在是3頁\一共有70頁\編輯于星期四Hepatitis-DiseaseTerminologyAcutehepatitis Short-termhepatitis,duringwhichthebody’simmunesystemclearsthevirusfromthebodywithin6monthsChronichepatitis Long-termhepatitis,inwhichtheinfectionpersistsbeyond6monthsbecausethebody’simmunesystemcannotclearthevirusfromthebody4現(xiàn)在是4頁\一共有70頁\編輯于星期四

病毒狀態(tài)成人嬰幼兒

急性清除90%10%慢性攜帶10%90%5現(xiàn)在是5頁\一共有70頁\編輯于星期四

幾個臨床有關的問題重型肝炎的診斷標準：肝衰竭診療指南肝衰竭及其并發(fā)癥的處理慢重肝與慢肝重度的鑒別6現(xiàn)在是6頁\一共有70頁\編輯于星期四Hoofnagle1994;Linnenetal.1996TypesofHepatitis（病原診斷）

Hepatitis HowDoYouAcquireIt? A Oralviacontaminatedfoodorwater B Blood/bodyfluidsandmother-to-child C Blood/bodyfluidsandmother-to-child D Blood/bodyfluids(onlyfoundwithhepatitisBvirus) E Oralviacontaminatedwater G Blood

7現(xiàn)在是7頁\一共有70頁\編輯于星期四HepatitisB-DiagnosisTerminologyHBVDNA GeneticmaterialofthehepatitisBvirusHBeAg ViralproteinproducedwhenvirusreplicatesALT/AST Liverenzymes(proteins)-detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamagedHistology Livertissuesampleseenunderthemicroscopetoassessliverdamage8現(xiàn)在是8頁\一共有70頁\編輯于星期四

1234HBsAg++++HBsAb----HBeAg+-+-HBeAb-+-+HBcAb++++HBVDNA+--+

臨床意義？？？？9現(xiàn)在是9頁\一共有70頁\編輯于星期四HepatitisC-DiagnosisTerminologyHCVRNA GeneticmaterialofthehepatitisCvirusALT/ASTLiverenzymes(proteins)-detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamagedHistology Livertissuesampleseenunderthemicroscopetoassessliverdamage10現(xiàn)在是10頁\一共有70頁\編輯于星期四RapidDiagnosisKitAvailable11現(xiàn)在是11頁\一共有70頁\編輯于星期四IMXAxSYM液相雜交

12現(xiàn)在是12頁\一共有70頁\編輯于星期四病理診斷急性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎：分型重型病毒性肝炎：分型13現(xiàn)在是13頁\一共有70頁\編輯于星期四HealthyLiverHepaticFibrosisCirrhosisLiverCancer14現(xiàn)在是14頁\一共有70頁\編輯于星期四Healthy

LiverLiverFibrosisCirrhosisLiverCancer15現(xiàn)在是15頁\一共有70頁\編輯于星期四病毒性肝炎的規(guī)范化治療保肝治療免疫調節(jié)治療抗病毒治療16現(xiàn)在是16頁\一共有70頁\編輯于星期四

保肝藥物維生素及一般護肝藥以降酶為主的藥物以退黃為主的藥物以改善蛋白代謝為主的藥物以改善脂肪代謝為主的藥物促肝細胞再生藥物改善微循環(huán)藥物抗纖維化藥物防治肝性腦病藥物降門脈壓藥物中成藥……17現(xiàn)在是17頁\一共有70頁\編輯于星期四免疫調節(jié)類藥物免疫抑制劑：激素免疫增強劑：Tα1

胸腺五肽、胸腺肽多糖類其它：IL-2、轉移因子等18現(xiàn)在是18頁\一共有70頁\編輯于星期四乙型肝炎抗病毒治療19現(xiàn)在是19頁\一共有70頁\編輯于星期四乙型肝炎病毒感染及復制過程cccDNA是病毒復發(fā)的根源如何檢測cccDNA如何清除cccDNA20現(xiàn)在是20頁\一共有70頁\編輯于星期四“指南”中總體目標最大限度地長期抑制或消除HBV

減輕病變防止并發(fā)癥提高生活質量抑制？還是清除？清除病毒的關鍵是清除肝內cccDNA21現(xiàn)在是21頁\一共有70頁\編輯于星期四病毒復制水平和肝硬化發(fā)展22現(xiàn)在是22頁\一共有70頁\編輯于星期四持續(xù)高HBV載量，乙肝肝癌的發(fā)生率最高基線HBVDNA≥104copies/mL(n=1376)BaselineHBVDNA,copies/mL<104≥105≥105≥105Follow-upHBVDNA,copies/mL--<104104to<105≥105AdjustedRR(95%CI)1.0(reference)3.6(1.7-7.6)6.9(3.4-13.8)9.1(5.8-14.1)PValue--<.001<.001<.00102.0x1034.0x1036.0x1038.0x1031.0x1041.2x10414735882873010,108HCCIncidenceRatePer100,000Chen,etal.JHepatol.2005:42(Suppl2):16.23現(xiàn)在是23頁\一共有70頁\編輯于星期四抗病毒治療階段目標1.血清HBVDNA測不出;2.血清HBVDNA測不出;HBeAg轉換3.血清HBVDNA測不出;HBsAg轉換4.血清HBVDNA測不出;肝內cccDNA消失24現(xiàn)在是24頁\一共有70頁\編輯于星期四抗病毒治療后血清轉換病情仍然進展Lam治療組隨訪3.8+/-1.4年應答者發(fā)生肝硬變肝癌等2%

未應答10%；IFN治療組隨訪6+/-2.7年應答者發(fā)生肝硬變肝癌等5%

未應答16%

末治者18%25現(xiàn)在是25頁\一共有70頁\編輯于星期四那項指標和cccDNA相平行？26現(xiàn)在是26頁\一共有70頁\編輯于星期四隱匿性肝炎血清HBsAg陰性并不能說明cccDNA己清除,病情仍然不斷進展。可以發(fā)展為肝硬化及肝癌。27現(xiàn)在是27頁\一共有70頁\編輯于星期四HBsAg血清轉換肝內仍可殘存cccDNA28現(xiàn)在是28頁\一共有70頁\編輯于星期四cccDNA能被清除嗎？目前沒有任何直接作用于的藥物,但有些核酸類似物(Lam,ADV,ETV)通過抑制病毒的轉錄可以降低cccDNA水平.人體的先天免疫分子及特異性免疫細胞可以清除cccDNA,但不廣易獲得有效的適度的多特異性細胞免疫，低效的持續(xù)免疫應答可以引起肝損害.采用不同作用機理的藥物聯(lián)合治療可能是唯一途徑。29現(xiàn)在是29頁\一共有70頁\編輯于星期四抗病毒藥物有哪些？打針：干擾素吃藥：核苷（酸）類似物30現(xiàn)在是30頁\一共有70頁\編輯于星期四干擾素長效干擾素：派羅欣180ugihqw,6-12月普通干擾素：賽若金，因特芬等

5Mihqod,12月31現(xiàn)在是31頁\一共有70頁\編輯于星期四干擾素1的優(yōu)缺點1：中國慢性乙型肝炎防治指南

療程固定

HBeAg/HBeAb轉換較高

HBsAg可能陰轉

需注射，冷藏，使用欠方便流感樣癥狀、骨髓抑制等副作用不適用于肝硬化失代償患者32現(xiàn)在是32頁\一共有70頁\編輯于星期四影響干擾素療效的因素病程患者免疫狀況：ALT2-10倍（正常值）HBVDNA載量HBV基因變異患者肝細胞基因表達差異。。。。33現(xiàn)在是33頁\一共有70頁\編輯于星期四

IFN-α治療慢乙肝無應答機制：

病毒：HBV基因型、HBV基因突變、病毒對IFN誘導信號轉導途徑的干擾作用、病毒的逃逸機制等

宿主：基因表達差異、宿主遺傳多態(tài)性（SNPs）、與IFN治療有關的基因及細胞因子34現(xiàn)在是34頁\一共有70頁\編輯于星期四

Preactivationoftheinterferonsignalinginliveriscorrelatedwithnon-responsetointerferonalphatherapyinpatientschronicallyinfectedwithhepatitisBvirus

--XiaoC,QinB*,etal.JournalofViralHepatitis.2012Feb;19(2):e1-e1035現(xiàn)在是35頁\一共有70頁\編輯于星期四--XiaoC,QinB*,etal.JournalofViralHepatitis.2012Feb;19(2):e1-e1036現(xiàn)在是36頁\一共有70頁\編輯于星期四--YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigestiveDiseasesandSciences.2012May15；DOI10.1007/s10620-012-2169-537現(xiàn)在是37頁\一共有70頁\編輯于星期四--YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigestiveDiseasesandSciences.2012May15；DOI10.1007/s10620-012-2169-538現(xiàn)在是38頁\一共有70頁\編輯于星期四個體化治療是未來發(fā)展的方向評估患者的基線狀態(tài)評估治療應答，判斷治療結局根據(jù)治療應答調整治療方案個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益促進實現(xiàn)清除HBsAg這一最接近治愈的目標

39現(xiàn)在是39頁\一共有70頁\編輯于星期四10年來口服抗病毒藥物在中國陸續(xù)問世拉米夫定上市1999200520052007阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定40現(xiàn)在是40頁\一共有70頁\編輯于星期四核苷類似物優(yōu)缺點口服，方便耐藥副作用小HBeAg/HBeAb轉換低HBVDNA下降快HBsAg不陰轉療程不固定41現(xiàn)在是41頁\一共有70頁\編輯于星期四抗病毒藥物作用機理直接抗病毒藥物包括：核酸類似物siRNA核酶,反義核酸可能作用于吸附及病毒包裝的藥物中藥如青蒿素等通過免疫發(fā)揮抗病毒作用：特異性如治療性疫苗,DNA疫苗非特異性如干擾素,細胞因子IL12,胸腺肽等42現(xiàn)在是42頁\一共有70頁\編輯于星期四抗病毒作用靶位吸附病毒逆轉錄酶病毒RNA病毒包裝宿主免疫43現(xiàn)在是43頁\一共有70頁\編輯于星期四逆轉錄酶核酸類似物主要靶位拉米夫定及恩曲他濱（FTC）-負鏈延伸的終止者。阿德福韋-抑制”引發(fā)作用”，也”抑制負鏈的延伸”。德洛和維的作用機理相似。替比夫定（LdT）抑制正鏈合成。恩替卡韋-抑制病毒的”引發(fā)作用”及”負鏈延伸作用”。克來夫定-抑制HBVDNA”正鏈的合成”。44現(xiàn)在是44頁\一共有70頁\編輯于星期四作用靶位和抗病毒活性強度無明顯關系45現(xiàn)在是45頁\一共有70頁\編輯于星期四核酸類似物耐藥性機理和藥物作用機理無關，和藥物的構形分類有關。病毒學因素病毒基因突變細胞因素46現(xiàn)在是46頁\一共有70頁\編輯于星期四核酸類似物交叉耐藥性47現(xiàn)在是47頁\一共有70頁\編輯于星期四抗病毒藥物耐藥性出現(xiàn)時間48現(xiàn)在是48頁\一共有70頁\編輯于星期四新版指南對抗病毒治療療程的建議1：中國慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎患者e抗原陽性e抗原陰性HBVDNA陰性ALT正常e抗體出現(xiàn)再鞏固治療1年總療程達2年停藥延長療程可減少復發(fā)HBVDNA陰性ALT正常再鞏固治療1年半總療程達2年半停藥停藥后復發(fā)率較高可以延長療程49現(xiàn)在是49頁\一共有70頁\編輯于星期四需要定期檢測的指標有哪些？血清ALT和AST血清膽紅素血清白蛋白凝血酶原時間（PT）及PTA每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次肝功能的相關指標HBVDNAHBeAg抗-Hbe治療開始后1-3個月檢測1次，以后每3-6個月檢測1次乙肝病毒相關指標血常規(guī)血清肌酐肌酸激酶（CK）每3-6個月檢測一次藥物安全性的指標藥物療效不良反應50現(xiàn)在是50頁\一共有70頁\編輯于星期四干擾素和核苷類似物各有利弊

口服抗病毒要堅持長期才能避免復發(fā)

治療的目標：減少肝硬化和肝癌發(fā)生堅持長期抗病毒，避免復發(fā)，減少肝硬化、肝癌開始抗病毒第1個月檢測肝功能第2個月檢測肝功能第3個月檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標半年檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標之后每半年檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標半年是治療關鍵點51現(xiàn)在是51頁\一共有70頁\編輯于星期四錯誤觀點：乙肝病毒一轉陰，馬上停藥乙肝病毒下降了，藥物可以不用天天吃了發(fā)現(xiàn)乙肝病毒上升了，馬上換藥乙肝病毒雖然是轉陰了，但還是大三陽，就不想堅持治療了隨意用藥，沒有及時追蹤隨訪52現(xiàn)在是52頁\一共有70頁\編輯于星期四治療性疫苗包括基因重組疫苗，含S或加preS1,preS2等合成疫苗如C1899疫苗DNA苗。治療性疫苗要取得療效,可能要探討急性肝炎康復及慢性化病人免疫應答的差異53現(xiàn)在是53頁\一共有70頁\編輯于星期四Mancini-Bourgine等第一次用HBVDNA疫苗治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者DNA疫苗(pCMV-S2.S)1毫克2個月內3次肌注，9例HBeAg陽性，1例HBeAg陰性.2例出現(xiàn)一過性HBsAg特異性T細胞增殖反應。1例出現(xiàn)較強HBV特異性干擾素g細胞反應出現(xiàn)病情復燃，其余病人多數(shù)較治前均有HBV特異性干擾素g細胞反應增強。54現(xiàn)在是54頁\一共有70頁\編輯于星期四HBVDNA疫苗人體試驗55現(xiàn)在是55頁\一共有70頁\編輯于星期四慢性乙型肝炎病毒攜帶者多呈免疫耐受現(xiàn)象，和轉基因鼠及正常人體的免疫應答不同。未見明顯抗病毒效果。和細胞因子佐劑合用?和核酸類似物合用?56現(xiàn)在是56頁\一共有70頁\編輯于星期四YangSHetal采用多抗原DNA疫苗和拉米夫定合用57現(xiàn)在是57頁\一共有70頁\編輯于星期四治療后52周隨防，12例中6例血清HBV仍維持在測出水平以下治前3例HBeAg陽性者出現(xiàn)抗HBe轉換ALT均較治前下降(158+/-111,50+/-32)。58現(xiàn)在是58頁\一共有70頁\編輯于星期四本試驗有一個較大的突破，但效果也僅50%，如何提高療效，克服免疫耐受，必須注意肝臟是一個免疫器官，克服肝臟的免疫耐受，深入了解肝臟內免疫調節(jié)機制如細胞的免疫抑制作用等。59現(xiàn)在是59頁\一共有70頁\編輯于星期四正在進行/完成臨床試驗的新藥60現(xiàn)在是60頁\一共有70頁\編輯于星期四展望1、核酸類似物進展較快，不斷有新產(chǎn)品進行臨床前及臨床試驗，目前認為較為特殊的為恩替卡韋。正在試驗中的藥物克來夫定的持續(xù)療效值得注意，特洛福韋同時具有較強抗病毒能力及耐藥性較低的特點，替比夫定具有較強抗病毒能力。2、聚乙二醇干擾素抗病毒作用較強，副作用己顯著減輕，有較好的前景。61現(xiàn)在是61頁\一共有70頁\編輯于星期四3、要達到清除乙型肝炎病毒的目標，目前還沒有一個藥物可以達到目標，聯(lián)合治療應為今后研究的方向。不同核酸類似物聯(lián)合應用對減少耐藥性可能有一定好處，似未見協(xié)同作用。聚乙二醇干擾素和核酸類似物合用也未見協(xié)同作用，改變用藥方法能否提高效果有待進一步研究。4、疫苗和核酸類似物合用己出現(xiàn)可喜苗頭，己成為大家關注的焦點，關鍵在于如何提高迅速清除病毒的機率，持續(xù)不完全免疫可能造成慢性肝損害。5.疫苗的選擇有待進一步研究。62現(xiàn)在是62頁\一共有70頁\編輯于星期四丙型肝炎抗病毒治療63現(xiàn)在是63頁\一共有70頁\編輯于星期四丙肝標準治療

治療目的清除或持續(xù)抑制體內的HCV，獲得SVR穩(wěn)定或減輕肝損害、阻止進展為肝硬化、肝衰竭或HCC改善患者的生活質量（SVR：治療結束至少隨訪24周，HCV定性陰性或HC