腫瘤免疫治療現(xiàn)狀與展望

目錄第一頁(yè)，共39頁(yè)。腫瘤治療發(fā)展歷程第二頁(yè)，共39頁(yè)。傳統(tǒng)療法傳統(tǒng)療法都是對(duì)身體有極大負(fù)擔(dān)，并且在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移后，無論是何種方式都是很難徹底治愈。第三頁(yè)，共39頁(yè)。靶向療法20世紀(jì)末出現(xiàn)的靶向療法是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)傷及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞。包括小分子靶向藥物和單抗。小分子靶向藥物：針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路異常、過度表達(dá)某些受體蛋白、抗腫瘤血管形成等，從分子水平來一轉(zhuǎn)這些惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。單抗：誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用；作為靶向治療的載體，將化療藥物、放射性同位素、毒素等細(xì)胞毒性物質(zhì)特異性地運(yùn)送到目標(biāo)部位，而選擇性殺傷靶細(xì)胞。但靶向藥物存在不足：主要有分子靶向藥物有效性低，某種藥物只能對(duì)特定突變基因型腫瘤產(chǎn)生作用；腫瘤基因突變產(chǎn)生藥物耐受性導(dǎo)致長(zhǎng)期的治療效果下降；存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)；部分腫瘤不能通過靶向藥物得到有效治療。第四頁(yè)，共39頁(yè)。免疫療法最新的腫瘤免疫治療是通過調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。第五頁(yè)，共39頁(yè)。2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)布魯斯．博伊特勒

朱爾斯．霍夫曼拉爾夫.斯坦曼2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，三位科學(xué)家因在免疫治療獲獎(jiǎng).受體和先天性免疫激活方面的發(fā)展發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的應(yīng)用”第六頁(yè)，共39頁(yè)。腫瘤免疫療法作用機(jī)制機(jī)制：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗原樹突細(xì)胞吞噬凋亡腫瘤，將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞未受抑制并且激活的T細(xì)胞通過腫瘤特異性抗原識(shí)別并殺死腫瘤。其中免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞（TRegcell）通過抑制T細(xì)胞或解除抑制來調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，避免T細(xì)胞對(duì)體內(nèi)正常細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。第七頁(yè)，共39頁(yè)。目錄第八頁(yè)，共39頁(yè)。腫瘤免疫治療分類免疫調(diào)節(jié)劑（非特異性）：應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，治療腫瘤。干擾素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α；香菇多糖，豬苓多糖，酵母多糖；腫瘤疫苗（主動(dòng)免疫）：利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體的特異性免疫和體液免疫，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，預(yù)防術(shù)后擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，治療腫瘤。腫瘤疫苗：多肽疫苗，核酸疫苗，重組病毒疫苗，細(xì)菌疫苗，DC疫苗等過繼性免疫治療（被動(dòng)免疫）：是將活化的具有殺傷性的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤病人，提高機(jī)體的抗腫瘤能力，殺傷患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的一種療法。目前可供轉(zhuǎn)輸?shù)募?xì)胞有CIK細(xì)胞，LAK細(xì)胞，CTL細(xì)胞，TIL細(xì)胞等。免疫結(jié)合點(diǎn)阻斷治療：針對(duì)T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）的抗體（Ipilimumab）；另一針對(duì)CD8陽性T細(xì)胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗體第九頁(yè)，共39頁(yè)。DC疫苗第十頁(yè)，共39頁(yè)。Provenge的作用是通過抗原提呈細(xì)胞（APCs）負(fù)載前列腺癌酸性磷酸酶（PAP）抗原。繼而激活腫瘤特異性的CD8+T細(xì)胞，誘導(dǎo)抗前列腺免疫應(yīng)答。DC疫苗第十一頁(yè)，共39頁(yè)。DC疫苗Dr.RalphSteinman:2011NobeiPrizeinPhysiologyorMedicine

MedianSurvival:6-10monthsDr.RalphSteinman:5yearsIstheCureforCancerinsideYou?(NYT)ANobelLaureatewithMetastaticPancreaticCancerDr.RalphSteinman用制備的DC疫苗給自己治療大大延長(zhǎng)了生存期第十二頁(yè)，共39頁(yè)?；钚詺拿庖呒?xì)胞-LAK第十三頁(yè)，共39頁(yè)。活性殺傷免疫細(xì)胞-TIL第十四頁(yè)，共39頁(yè)?；钚詺庖呒?xì)胞-CTL第十五頁(yè)，共39頁(yè)。DC-CIK第十六頁(yè)，共39頁(yè)。CAR

T細(xì)胞免疫治療在2011年，美國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)從淋巴癌（lymphoma）病患體內(nèi)分理出的T細(xì)胞，經(jīng)體外培養(yǎng)，及首次使用了慢病毒載體基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，將能識(shí)別B細(xì)胞表面抗原CD19的CAR(chimericantigenreceptor,)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，并大量擴(kuò)增，再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，發(fā)現(xiàn)可以殺死所有表達(dá)CD18的腫瘤細(xì)胞，但也清除了所有的B細(xì)胞，并減輕病情這些研究顯示，我們可以從不同的癌細(xì)胞上，找到最適合攻擊的抗原，利用CAR基因修飾技術(shù)改造T細(xì)胞的表面受體，使其擁有專一性殺死癌細(xì)胞的能力，這是一種治療癌癥技術(shù)的重要突破。第十七頁(yè)，共39頁(yè)。免疫結(jié)合點(diǎn)阻斷治療—ipilimumab第十八頁(yè)，共39頁(yè)。非小細(xì)胞肺癌免疫治療策略示意圖（BMS突破性藥物PD1）第十九頁(yè)，共39頁(yè)。自然雜志發(fā)表評(píng)論文章癌癥免疫治療的時(shí)代來臨第二十頁(yè)，共39頁(yè)?？茖W(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表文章細(xì)胞治療---未來醫(yī)學(xué)的“第三大支柱”第二十一頁(yè)，共39頁(yè)。科學(xué)雜志發(fā)表2013年度十大科學(xué)突破癌癥免疫療法為榜首

第二十二頁(yè)，共39頁(yè)。目錄第二十三頁(yè)，共39頁(yè)。腫瘤免疫治療包括腫瘤疫苗、過繼細(xì)胞免疫治療、免疫檢查點(diǎn)阻斷等,美國(guó)Dendreon公司Sipuleucel-T(Provenge)的上市申請(qǐng),成為第一支獲批的DC疫苗,CAR-T的研究也在快速發(fā)展,Kite制藥憑CAR-T實(shí)現(xiàn)1.28億美元IPO,FDA宣布授予諾華用于白血病的CAR-T療法CTL019突破性藥物資格;已經(jīng)上市的Ipilimumab和Opdivo分別為CTLA-4和PD-1阻斷劑。這些免疫治療藥物在臨床上的效果均令人驚喜。此外,基于各種細(xì)胞免疫治療的研究也在不斷進(jìn)行。上市藥物已上市藥物臨床效果令人驚喜第二十四頁(yè)，共39頁(yè)。腫瘤免疫療法在研及上市藥物第二十五頁(yè)，共39頁(yè)。腫瘤免疫療法在研及上市藥物第二十六頁(yè)，共39頁(yè)。目前在研腫瘤免疫療法藥物集中于免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗、T細(xì)胞受體療法和嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法、單克隆T細(xì)胞受體療法、CD47單抗等、腫瘤疫苗等。腫瘤免疫療法在研及上市藥物第二十七頁(yè)，共39頁(yè)。目錄第二十八頁(yè)，共39頁(yè)。企業(yè)平臺(tái)研究?jī)?nèi)容雙鷺?biāo)帢I(yè)子公司邁迪生物擁有免疫細(xì)胞藥物載體基礎(chǔ)和臨床研究平臺(tái)，免疫細(xì)胞治療技術(shù)已獲得專利，累計(jì)為1.6萬人次提供治療，為遼寧免疫細(xì)胞生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室北陸藥業(yè)51%控股子公司中美康士產(chǎn)品包括CIK、DC瘤苗、DC-CIK、CTL細(xì)胞，技術(shù)儲(chǔ)備包括NK細(xì)胞、TIL細(xì)胞、多靶點(diǎn)CTL細(xì)胞、微移植、CAR-T、PD1抗體等行業(yè)現(xiàn)狀花旗銀行預(yù)測(cè),基于一系列樂觀的假設(shè)(適應(yīng)癥擴(kuò)大到主要癌癥種類,聯(lián)合治療能支持高昂價(jià)格模式并擴(kuò)展適應(yīng)癥,及延長(zhǎng)治療周期)的前提下,癌癥免疫治療藥物在未來10年內(nèi)有潛力成為一個(gè)350億美元的市場(chǎng)。國(guó)內(nèi)企業(yè)涉及腫瘤免疫治療概況：第二十九頁(yè)，共39頁(yè)。企業(yè)平臺(tái)研究?jī)?nèi)容中源協(xié)和

開始與天津的部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作，進(jìn)行免疫細(xì)胞的嘗試性治療；已受理的兩項(xiàng)專利為CIK細(xì)胞的制備方法和來源于圍產(chǎn)期胎盤血高殺傷K563細(xì)胞的CD3+CD56+細(xì)胞的制備方法；專利技術(shù)《樹突狀細(xì)胞疫苗的制備方法》對(duì)激活CD4+細(xì)胞和CD8+細(xì)胞抗腫瘤細(xì)胞的能力較現(xiàn)有方法至少提高萬倍以上中珠控股TNIibiotech潛江制藥與之合作開發(fā)蛋氨酸腦啡肽(MENK)專利的新抗癌藥物，目前已進(jìn)入FDAIII期香雪制藥

擁有高親和性T細(xì)胞受體（TCR）介導(dǎo)的抗腫瘤過繼免疫創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)，主要針對(duì)以肺癌、肝癌和黑色素瘤為主的惡性實(shí)體瘤，目前處于臨床治療的準(zhǔn)備階段和佳股份

DC-CIK細(xì)胞治療行業(yè)現(xiàn)狀第三十頁(yè)，共39頁(yè)。企業(yè)平臺(tái)研究?jī)?nèi)容康恩貝美國(guó)KITE公司公司持有合資公司70%股權(quán)，α胎蛋白（AFP）用于肝癌的治療性疫苗藥物目前正在美國(guó)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)開能環(huán)保子公司上海原能細(xì)胞科技有限公司提供免疫細(xì)胞采集、分離、存儲(chǔ)的服務(wù)；通過技術(shù)合作、投資等方式與國(guó)內(nèi)外機(jī)構(gòu)和專家開展免疫細(xì)胞治療技術(shù)的研究與產(chǎn)品開發(fā)冠昊生物臺(tái)灣鑫品生醫(yī)合作開展免疫細(xì)胞存儲(chǔ)與培養(yǎng)業(yè)務(wù)海欣股份上海第二軍醫(yī)大學(xué)主要思路是采用化療去除部分免疫抑制因素，利用抗原致敏的樹突狀細(xì)胞激發(fā)腫瘤特異性免疫，2013年6月開始Ⅲ期臨床姚記撲克

成立上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心有限公司，主要股東吳孟超醫(yī)學(xué)科技基金會(huì)、白澤生物科技有限公司，公司以癌癥的細(xì)胞免疫治療、癌癥的基因檢測(cè)、細(xì)胞保存及醫(yī)療大數(shù)據(jù)四大業(yè)務(wù)為主行業(yè)現(xiàn)狀第三十一頁(yè)，共39頁(yè)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)情況說明中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院全軍規(guī)模最大的綜合性醫(yī)院，國(guó)家重要保健基地之一，其腫瘤治療包括手術(shù)、化療和放療，以及精準(zhǔn)介入治療、細(xì)胞移植治療、分子靶向治療等各種治療手段。湖南省腫瘤醫(yī)院三級(jí)甲等腫瘤?？漆t(yī)院，按病種建有10多個(gè)治療中心，在鞏固完善手術(shù)、放療、化療、中醫(yī)、中西結(jié)合等綜合治療的同時(shí)，還開展了器官重建、功能保留、核素治療等多種治療手段。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤防治研究中心，在腫瘤學(xué)基礎(chǔ)理論研究、常見主要腫瘤的臨床診斷與治療，胃癌高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)的預(yù)防干預(yù)等領(lǐng)域均有創(chuàng)新性，在國(guó)內(nèi)外具有較大影響。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院三級(jí)甲等腫瘤專科醫(yī)院，設(shè)有上海市病理質(zhì)控中心、放射治療質(zhì)控中心、腫瘤化療質(zhì)控中心，特別是在放療、化療領(lǐng)域具有較大的影響力。

應(yīng)用傳統(tǒng)腫瘤治療技術(shù)的國(guó)內(nèi)知名腫瘤醫(yī)療機(jī)構(gòu)第三十二頁(yè)，共39頁(yè)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)情況說明南方醫(yī)院南方醫(yī)科大學(xué)（原第一軍醫(yī)大學(xué)）第一附屬醫(yī)院，醫(yī)院在消化病診治、腎病的綜合治療、血液病治療、心血管病診治、腫瘤綜合和生物治療等方面具有明顯的技術(shù)特色與優(yōu)勢(shì)。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院集醫(yī)、教、研為一體的市級(jí)腫瘤?？漆t(yī)院，主要承擔(dān)廣州地區(qū)的腫瘤防治、研究的工作，設(shè)有多個(gè)臨床重點(diǎn)腫瘤科室。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院我國(guó)第一個(gè)腫瘤專科醫(yī)院，也是亞洲地區(qū)最大的腫瘤防治研究中心，具有放射治療、外科、內(nèi)科以及介入治療、生物治療等多種腫瘤治療手段，在腫瘤基礎(chǔ)研究領(lǐng)域已達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。

應(yīng)用傳統(tǒng)腫瘤治療技術(shù)的國(guó)內(nèi)知名腫瘤醫(yī)療機(jī)構(gòu)第三十三頁(yè)，共39頁(yè)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)情況說明中山大學(xué)腫瘤防治中心國(guó)內(nèi)規(guī)模最大的腫瘤學(xué)醫(yī)教研基地之一，國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科，為患者施行腫瘤綜合治療，包括手術(shù)、放療、化療、介入、微創(chuàng)、生物及中醫(yī)中藥等治療措施。中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院面向全國(guó)，為患者提供醫(yī)療技術(shù)服務(wù)的綜合性醫(yī)院，建有國(guó)內(nèi)規(guī)模最大及技術(shù)水平最高的腫瘤放療中心之一，在氬氦刀治療癌癥方面亦有一定的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。天津腫瘤醫(yī)院我國(guó)最大的腫瘤防治研究基地之一，在臨床腫瘤外科診治技術(shù)、腫瘤放射治療與熱療、腫瘤生物治療、腫瘤病理、腫瘤流行病學(xué)等五個(gè)方面具有學(xué)科優(yōu)勢(shì)，以外科技術(shù)優(yōu)勢(shì)著稱于國(guó)內(nèi)外。

應(yīng)用傳統(tǒng)腫瘤治療技術(shù)的國(guó)內(nèi)知名腫瘤醫(yī)療機(jī)構(gòu)第三十四頁(yè)，共39頁(yè)。根據(jù)衛(wèi)生部新增的醫(yī)療項(xiàng)目，生物免疫治療技術(shù)已納入國(guó)家醫(yī)保治療項(xiàng)目范圍。從網(wǎng)上資料不完全統(tǒng)計(jì)：目前山西、陜西、江蘇、南京、湖北、貴州、吉林、長(zhǎng)春、新疆建設(shè)兵團(tuán)等省市的一些市縣均能夠享受“生物細(xì)胞免疫治療癌癥技術(shù)的醫(yī)保報(bào)銷”。資金

機(jī)制醫(yī)保范圍第三十五頁(yè)，共39頁(yè)。目錄第三十六頁(yè)，共39頁(yè)。中國(guó)產(chǎn)業(yè)信息網(wǎng)發(fā)布的《2013-2018年中國(guó)抗腫瘤用藥物市場(chǎng)運(yùn)行態(tài)勢(shì)及投資策略研究預(yù)測(cè)報(bào)告》指出：我國(guó)細(xì)胞免疫治療目前還在以“第三類醫(yī)療技術(shù)”的名義進(jìn)行，2014年3月18日國(guó)家衛(wèi)計(jì)委在啟動(dòng)重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)2015年度課題申報(bào)工作的通知中，明確將PD-1、PD-L1和CTLA-4列為腫瘤免疫重要新靶點(diǎn)。發(fā)展方向第三十七頁(yè)，共39頁(yè)。聯(lián)合免疫療法隨著臨床研究人員積累的證據(jù)越來越多，作為《科學(xué)》雜志評(píng)出的2013年重