藥物制劑分析1

藥物制劑，是根據(jù)藥典、制劑規(guī)范或處方手冊(cè)等收載的比較穩(wěn)定的處方經(jīng)一定的生產(chǎn)工藝制備而成為一種劑型的可供病人直接應(yīng)用的藥物制品。

制劑分析是利用物理、化學(xué)、物理化學(xué)、甚至微生物測(cè)定方法，對(duì)不同劑型的藥物制劑進(jìn)行分析，以檢驗(yàn)被檢測(cè)的制劑是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求。1第一頁，共39頁。藥物制劑的意義更好地發(fā)揮療效；降低毒副作用或便于服用；延遲或延長(zhǎng)作用時(shí)間；便于病人使用、儲(chǔ)存和運(yùn)輸；便于劑量控制；……2第二頁，共39頁。ChP2010年版二部收載的劑型A片劑、B注射劑、C酊劑、D栓劑、E膠囊劑、F軟膏劑乳膏劑糊劑、G眼用制劑、H丸劑、J植入劑、K糖漿劑、L氣（粉）霧劑和噴霧劑、M膜劑、N顆粒劑、O口服溶液劑混懸劑乳劑、P散劑、Q耳用制劑、R鼻用制劑、S洗劑沖洗劑灌腸劑T搽劑涂劑涂膜劑、U凝膠劑、V貼劑3第三頁，共39頁。4第四頁，共39頁。復(fù)雜性--方法比原料藥復(fù)雜

附加成分：賦形劑、稀釋劑、附加劑復(fù)方制劑：各有效成分間相互影響分析項(xiàng)目要求不同：特殊檢查含量測(cè)定結(jié)果的表示方法不同

藥物制劑分析的特點(diǎn)5第五頁，共39頁。制劑標(biāo)準(zhǔn)的方法、項(xiàng)目比原料藥復(fù)雜UV法254nmUV法306nm雙波長(zhǎng)UV法鹽酸氯丙嗪非水滴定法原料片劑注射劑(抗氧劑)片劑注射劑糖漿劑口服濃縮液(USP24)

6第六頁，共39頁。含量表示方法及合格范圍不同原料%標(biāo)示量的%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0紅霉素≥920單位/g90.0～110.0片劑7第七頁，共39頁。含量測(cè)定結(jié)果的表示方法原料藥：純度--百分含量

制劑：與標(biāo)示量的偏差--標(biāo)示百分含量

標(biāo)示量：即制劑的規(guī)格，指每一支、片或其他單位制劑中含有主藥的重量（或效價(jià)）或含量（%）或裝量。片劑項(xiàng)下，如為“25mg”，即每片應(yīng)含主藥25mg；注射劑項(xiàng)下，如為“1ml:10mg”，即每1ml中含有主藥10mg。8第八頁，共39頁。

片劑的一般檢查項(xiàng)目重量差異檢查崩解時(shí)限含量均勻度檢查溶出度測(cè)定9第九頁，共39頁。重量差異檢查法定義：每片重量與平均重量之差異方法：藥片20片精密稱定總重平均片重各片重量與平均片重相比判定：超出重量差異限度<=2片，并不得有1片超出限度的1倍。

平均片重<0.30g，重量差異限度：7.5%

平均片重

0.30g，重量差異限度：5%10第十頁，共39頁。崩解時(shí)限檢查

指固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中，以規(guī)定的檢查方法進(jìn)行檢測(cè)，崩解溶散至小于2.0mm碎粒（或溶化、軟化）所需的時(shí)間限度。

凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或融變時(shí)限的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。11第十一頁，共39頁。含量均勻度(contentuniformity)

除另有規(guī)定外，片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末，每片(個(gè))標(biāo)示量小于10mg或主藥含量小于每片(個(gè))重量5%者；含量均勻度：系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無菌粉末中的每片(個(gè))含量偏離標(biāo)示量的程度。其他制劑，每個(gè)標(biāo)示量小于2mg或主藥含量小于每個(gè)重量2%者，均應(yīng)檢查含量均勻度。復(fù)方制劑僅檢查符合上述條件的組分。凡檢查含量均勻度的制劑，不再檢查重(裝)量差異。12第十二頁，共39頁。取供試品10片，分別測(cè)定標(biāo)示百分含量Xi求均值X、標(biāo)準(zhǔn)差S、標(biāo)示量與均值差的絕對(duì)值A(chǔ)A+1.8S≤15.0Yes合格NoA+S>15.0Yes不合格No另取20片復(fù)試，計(jì)算共30片的X、S、AA+1.45S≤15.0Yes合格No不合格13第十三頁，共39頁。地西泮片DixipanPianDiazepamTablets【規(guī)格】(1)2.5mg(2)5mg含量均勻度

取本品1片，置100ml量瓶中，加水5ml，振搖，使藥片崩解后，加0.5%硫酸的甲醇溶液約60ml，充分振搖使地西泮完全溶解，用加0.5％硫酸的甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液10ml，置25ml量瓶中，用0.5％硫酸的甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄ⅣA），在284nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按C16H13ClN2O的吸收系數(shù)（

）為454計(jì)算含量，應(yīng)符合規(guī)定（附錄ⅩE）。14第十四頁，共39頁。105.64100.71104.64104.66100.81101.23104.48100.63101.00102.50地西泮片含量均勻度含量(標(biāo)示量％)A+1.8s＝5.97小于15.0判定為：合格X＝102.26;A=abs(100-X)=2.26S＝2.0615第十五頁，共39頁。溶出度(dissolution)測(cè)定法

溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。

凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查。第一法轉(zhuǎn)籃法第二法槳法第三法小杯攪拌槳法16第十六頁，共39頁。鹽酸環(huán)丙沙星片---ChP2010年版

CiprofloxacinHydrochlorideTablets【溶出度】

取本品，照溶出度測(cè)定法(附錄ⅩC第二法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液10ml，濾過，精密量取續(xù)濾液2ml，置100ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(附錄ⅣA)，在277nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按C17H18FN3O3的吸收系數(shù)(E)為1278計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。17第十七頁，共39頁。CiprofloxacinTablets—USP28DissolutionMedium:0.01Nhydrochloricacid;900mL.Apparatus2:50rpm.Time:30minutes.Procedure—DeterminetheamountofciprofloxacinhydrochloridedissolvedbyemployingUVabsorptionatthewavelengthofmaximumabsorbanceatabout276nmonfilteredportionsofthesolutionundertest,suitablydilutedwithDissolutionMedium,ifnecessary,incomparisonwithaStandardsolutionhavingaknownconcentrationofUSPCiprofloxacinHydrochlorideRSinthesameMedium.

Tolerances—Anamountofciprofloxacinhydrochlorideequivalenttonotlessthan80%(Q)

ofthelabeledamountofciprofloxacinisdissolvedin30minutes.18第十八頁，共39頁。第一法轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)籃分籃體與籃軸兩部分，均為不銹鋼金屬材料制成。轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)時(shí)，擺動(dòng)幅度不得超過±1.0mm。儀器裝置：19第十九頁，共39頁。除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶劑900ml，注入每個(gè)操作容器內(nèi),加溫使溶劑溫度保持在37℃±0.5℃，調(diào)整轉(zhuǎn)速使其穩(wěn)定。 取供試品6片(個(gè)),分別投入6個(gè)轉(zhuǎn)籃內(nèi)，將轉(zhuǎn)籃降入容器中，立即開始計(jì)時(shí)，除另有規(guī)定外，至45分鐘時(shí)，在規(guī)定取樣點(diǎn)吸取溶液適量，立即經(jīng)不大于0.8μm微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成。取濾液，照各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法測(cè)定，算出每片(個(gè))的溶出量。測(cè)定法：20第二十頁，共39頁。由不銹鋼金屬材料制成。旋轉(zhuǎn)時(shí)擺動(dòng)幅度不得超過±0.5mm。第二法槳法儀器裝置：用于膠囊劑測(cè)定時(shí)，如膠囊上浮，可用一小段耐腐蝕的金屬線輕繞于膠囊外殼或裝入沉降籃21第二十一頁，共39頁。除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶劑100～250ml注入每個(gè)操作容器內(nèi)，以下操作同第二法。

第三法小杯攪拌槳法儀器裝置：測(cè)定法：22第二十二頁，共39頁。取供試品6片，分別測(cè)定每片溶出量Xi求溶出限度Q（70％標(biāo)示量）、X

Yes合格No

Yes合格No另取6片復(fù)試，計(jì)算共12片的X

Yes合格No不合格Xi≥QQ-10％≤X1,2≤QX≥QQ-10％≥X1,2X≥Q23第二十三頁，共39頁。DissolutionTester–UV24第二十四頁，共39頁。DissolutionTester–HPLC25第二十五頁，共39頁。片劑含量測(cè)定采用原料測(cè)定方法直接測(cè)定維生素C的原料藥和片劑：碘量法；苯巴比妥的原料藥和片劑：銀量法；鹽酸普魯卡因胺的原料藥和片劑：永停滴定法；排除干擾后測(cè)定26第二十六頁，共39頁。排除賦形劑干擾糖類(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等)硬脂酸鎂滑石粉、硫酸鈣等27第二十七頁，共39頁。(一)糖類淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，是固體制劑的稀釋劑，具有還原性。

干擾氧化還原滴定：高錳酸鉀法、溴酸鉀法等。28第二十八頁，共39頁。氧化劑氧化電位KMnO4+1.51VCe(SO4)2+1.44VHNO3+0.94VFeCl3+0.77VI2+0.54V硫酸亞鐵原料藥：高錳酸鉀滴定法硫酸亞鐵片：糖衣，硫酸鈰滴定法例29第二十九頁，共39頁。(二)硬脂酸鎂固體制劑的潤(rùn)滑劑，以硬脂酸鎂(C36H70O4Mg)和棕櫚酸鎂(C32H62O4Mg)為主的混合物。干擾作用： Mg2+干擾EDTA配位滴定； 硬脂酸根干擾高氯酸非水滴定。Mg2+干擾配位滴定消除：配位常數(shù)：被測(cè)離子-EDTA>>Mg2+-EDTA，不干擾；

pH6.0~7.5，酒石酸可掩蔽。30第三十頁，共39頁。干擾高氯酸滴定消除：被測(cè)藥物含量>>硬脂酸含量，干擾可以忽略；脂溶性有機(jī)堿性藥物，堿化萃取分離后，滴定。31第三十一頁，共39頁。硫酸奎寧片QuinineSulfateTablets【規(guī)格】0.3g【含量測(cè)定】取本品10片，除去糖衣后，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于硫酸奎寧0.3g），置分液漏斗中，加氯化鈉0.5g與0.1mol/L氫氧化鈉溶液10ml，混勻，精密加氯仿50ml，振搖10分鐘，靜置，分取氯仿液，用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液25ml，加醋酐5ml與二甲基黃指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液顯玫瑰紅色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于19.57mg的(C20H24N2O2)2·H2SO4·2H2O。32第三十二頁，共39頁。片劑含量計(jì)算33第三十三頁，共39頁。容量分析法：標(biāo)示量%=VTFW(平均片重)W標(biāo)示量×100%紫外分光光度法：標(biāo)示量%=AV稀釋倍數(shù)W(平均片重)E

100

W

標(biāo)示量×100%片劑含量計(jì)算34第三十四頁，共39頁。測(cè)定實(shí)例1取本品適量精密稱定（0.4035g），加中性乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1047mol/L）滴定。每1ml的氫氧化鈉滴定液（0.1000mol/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4，現(xiàn)消耗氫氧化鈉滴定液（0.1047mol/L）21.34ml。問此阿司匹林原料藥是否合格？21.34ml18.02mg/mL(0.10470.1000)0.001/0.4035=99.78%合格35第三十五頁，共39頁。取本品10片（每片標(biāo)示含量0.3g），精密稱定（4.8734g），研細(xì)，精密稱取0.4789g，置錐形瓶中，加中性乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）20ml，振搖使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1047mol/L）滴定。每1ml的氫氧化鈉滴定液（0.1000mol/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4，現(xiàn)消耗氫氧化鈉滴定液（0.1047mol/L）14.21ml。問此阿司匹林片是否合格？