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二、對(duì)照制劑、對(duì)照品、色譜柱、試劑的購(gòu)買購(gòu)買原研品(FDA橙皮書上的產(chǎn)品)時(shí)皆應(yīng)盡可能獲取不同時(shí)間段的多個(gè)批號(hào)樣品(至少3批),如出廠不久和臨近有效期,進(jìn)行溶出曲線對(duì)比,雜質(zhì)譜對(duì)比,穩(wěn)定性對(duì)比(影響因素試驗(yàn)和長(zhǎng)期、加速穩(wěn)定性)。第一頁,共25頁。三、分析方法(HPLC)的摸索儀器設(shè)備(Agilent、waters、Shimadzu等)色譜柱的選擇(C18、C8、Phenyl、CN、Chiral等)洗脫模式:等度或梯度
(雜質(zhì)檢測(cè)方法盡可能采用梯度洗脫)流動(dòng)相組成及比例:乙腈/甲醇:水/緩沖液甲醇/水、乙腈/水、加緩沖液(可加甲醇、四氫呋喃等優(yōu)化分離)是否用緩沖液或離子對(duì)試劑:酸、堿或中性化合物緩沖劑、緩沖液pH、緩沖能力及離子強(qiáng)度的選擇
(磷酸鹽:、;醋酸鹽:pH3.8-5.8)檢測(cè)器及檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇
(方法開發(fā)初期,應(yīng)選DAD或PDA檢測(cè)器來開方法,雜質(zhì)方法所選波長(zhǎng)應(yīng)能檢測(cè)到所有雜質(zhì),且雜質(zhì)與主峰的紫外吸收相當(dāng),并且應(yīng)該有足夠的靈敏度(LOQ濃度≤0.05%);含量方法所選波長(zhǎng)應(yīng)選擇該藥物主峰的最大吸收)第二頁,共25頁。三、分析方法(HPLC)的摸索流速、進(jìn)樣體積、柱溫樣品溶劑的選擇等(盡可能用流動(dòng)相來溶解,若流動(dòng)相不能溶解,可先加有機(jī)溶劑溶解,再用流動(dòng)相稀釋,或選用與流動(dòng)相極性相近的稀釋劑)樣品溶液制備的振搖或超聲時(shí)間第三頁,共25頁。三、分析方法(HPLC)的摸索申報(bào)SFDA時(shí),若USP、EP、CP等均收載該產(chǎn)品的雜質(zhì)檢測(cè)方法,應(yīng)先通過3個(gè)藥典方法的比較,對(duì)比檢出雜質(zhì)的個(gè)數(shù),含量,確定質(zhì)量控制最嚴(yán)格,最全面檢測(cè)方法,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化。若申報(bào)FDA時(shí),應(yīng)該嚴(yán)格按照USP要求檢測(cè),不得隨意更改。雜質(zhì)分析方法應(yīng)能檢測(cè)所有的工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物,因此在無藥典方法參考時(shí),制劑分析方法的開發(fā)應(yīng)盡量與本公司API的檢測(cè)方法保持一致,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化,使主峰與雜質(zhì)及雜質(zhì)與雜質(zhì)之間均能達(dá)到有效分離?,F(xiàn)USP與進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中多采用含量與雜質(zhì)相同的色譜條件。詳細(xì)說明該方法的研究進(jìn)程報(bào)告(CTD格式申報(bào)中必須要求的內(nèi)容)所開發(fā)的方法應(yīng)具有穩(wěn)定性指示能力,特別關(guān)注質(zhì)量守衡,可通過進(jìn)行強(qiáng)力降解試驗(yàn)來證明,守衡要97%以上。必要時(shí),可結(jié)合LC-MS。原料工藝中的雜質(zhì)(起始物料、中間體等),如果含量不高且不降解,可以不再控制。分析方法應(yīng)盡可能在處方研究前確定,以保證處方研發(fā)數(shù)據(jù)的有效性和連續(xù)性。
第四頁,共25頁。四、處方前研究原料藥理化性質(zhì)測(cè)定性狀包括原料藥的顏色、氣味和外觀晶形多晶型、無定形、水合物等可影響藥物的溶解度,溶出度,顆粒流動(dòng)性,可壓性,穩(wěn)定性若非穩(wěn)定晶型在生產(chǎn)中或領(lǐng)存中可能發(fā)生轉(zhuǎn)晶如有不同晶型存在,共有幾種晶型?哪種是最穩(wěn)定晶型?原料藥采用哪種晶型?是否存在任何專利侵權(quán)問題?檢測(cè)方法:X衍射、紅外、DSC、TGA第五頁,共25頁。四、處方前研究原料藥理化性質(zhì)測(cè)定粒徑分布可影響溶出度,顆粒流動(dòng)性、與輔料的混合等檢測(cè)方法:篩分法,瑪爾文激光散射掃描法、顯微鏡法熔點(diǎn)
DSC(熱分析法)水中的pH值酸堿解離常數(shù)(pKa)吸濕性濕度:30%、40%、50%、60%、70%、80%和90%
時(shí)間:0、1、2、3、10、14天
CP中規(guī)定在80%RH條件下放置24小時(shí)第六頁,共25頁。四、處方前研究原料藥理化性質(zhì)測(cè)定溶解度有機(jī)溶劑的溶解度(甲醇、乙腈、不同濃度的乙醇(100%、75%、50%)等(溫度:室溫)pH-溶解度測(cè)定(水、pH1-7.5、pH=pKa、pH=pKa+1、pH=pKa-1),考慮到實(shí)驗(yàn)偏差,每個(gè)pH處的溶解度應(yīng)至少測(cè)定3次,并繪制“pH-溶解度”曲線,并且測(cè)定樣品溶解前后溶液的pH值及在不同pH條件下的溶液穩(wěn)定性。(溫度:37℃)不同濃度的SDS或吐溫80溶液(適用于水溶性差的原料藥,濃度按照1、2、5序列增加,即0.01%、0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、2.0%,最高至3.0%),考慮到實(shí)驗(yàn)偏差,每個(gè)pH處的溶解度應(yīng)至少測(cè)定3次,研究中應(yīng)注意不同來源的表面活性劑可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果帶來顯著性差異的情況。(溫度:37℃)影響溶解度的因素:溶劑、pH、溫度注意事項(xiàng):降解、晶型轉(zhuǎn)變目的:為溶出介質(zhì)選擇、含量和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定時(shí)樣品溶液制備提供信息第七頁,共25頁。四、處方前研究原料藥理化性質(zhì)測(cè)定原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行影響因素試驗(yàn),初步考察API的穩(wěn)定性條件:根據(jù)CP要求進(jìn)行高溫(60℃40℃)、高濕(75%RH92.5%RH)、強(qiáng)光照射(4500Lux±500Lux)等條件下的實(shí)驗(yàn),分別于5天、10天取樣檢測(cè)。原料藥強(qiáng)力降解試驗(yàn)溶液:高溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、氧化、光照固體:高溫、高濕、光照重點(diǎn)關(guān)注各條件下的降解產(chǎn)物;質(zhì)量守衡。應(yīng)考慮PH對(duì)降解的影響。第八頁,共25頁。四、處方前研究API與輔料相容性研究實(shí)驗(yàn)條件:50℃(敞口)/40℃RH75%(閉口)
取樣時(shí)間:2周4周考察內(nèi)容:性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、DSC等
前提:1、確定了有效和穩(wěn)定的分析方法
2、完成了API降解和溶液穩(wěn)定性,明確了主要雜質(zhì)和降解產(chǎn)物注意實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)前后的邏輯性,發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)偏差,及時(shí)調(diào)查。第九頁,共25頁。藥物與藥品包材相容性的研究
藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)是指為考察藥品包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象,進(jìn)而影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗(yàn)。藥品包材主要包括玻璃、橡膠、金屬、塑料等,注射劑應(yīng)采用正放、倒放、側(cè)放同時(shí)進(jìn)行考察。實(shí)驗(yàn)條件:按照影響因素、加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性條件進(jìn)行考察考察內(nèi)容:同影響因素、加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性項(xiàng)目*參考資料:YBB00142002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》
第十頁,共25頁。四、處方前研究溶出度或釋放度方法的研究
(重點(diǎn)關(guān)注溶出方法對(duì)產(chǎn)品的區(qū)分能力及溶出均一性是否合理)溶出裝置的選擇(轉(zhuǎn)籃法與漿法)轉(zhuǎn)籃法常用于膠囊,也可用于片劑;漿法常用于片劑,也用于膠囊劑;不建議采用小杯法(CP第三法)注意:若采用轉(zhuǎn)籃法時(shí),片劑或膠囊劑溶出過程中發(fā)生堵塞轉(zhuǎn)籃孔隙,樣品塌陷于籃底,或黏附于籃頂?shù)惹闆r,建議改為槳法或加沉降籃。若在漿法檢查過程中,對(duì)于易漂浮于液面的片劑或膠囊,易發(fā)生始終黏附于溶出杯的不同部位而導(dǎo)致溶出數(shù)據(jù)均一性較差的情況(薄膜衣片或緩釋片),可采用槳法加沉降籃或改為轉(zhuǎn)籃法。轉(zhuǎn)速的選擇
應(yīng)采用較為緩和轉(zhuǎn)速,籃法:100-50rpm,漿法:50-75rpm,使溶出方法具有更好的區(qū)分能力溶出介質(zhì)體積的選擇
500ml、900ml、1000ml(需滿足漏槽條件,至少3倍于藥物飽和濃度體積的介質(zhì)體積)
第十一頁,共25頁。溶出度或釋放度方法的研究溶出介質(zhì)的選擇普通制劑1)酸性藥物制劑pH值分別為1.0或1.2、、和水2)中性或堿性藥物/包衣制劑pH值分別為1.0或1.2、、6.8和水3)難溶性藥物制劑pH值分別為1.0或1.2、、6.8和水4)腸溶制劑pH值分別為1.0或1.2、6.0、6.8和水緩釋制劑
pH值分別為1.0或1.2、、和水美國(guó)統(tǒng)一采用pH值分別為1.0、4.5、6.8和水應(yīng)滿足藥品在該介質(zhì)中最終溶出量達(dá)85%以上無論何種制劑都不建議采用pH8.0以上的介質(zhì),除非有充分的依據(jù)。盡量不采用水作為溶出介質(zhì),因?yàn)槠鋚H值和表面張力可能隨水的來源不同而不同,且在實(shí)驗(yàn)過程中也可能由于藥物和輔料的影響而發(fā)生改變。但對(duì)于藥物溶出速率與pH值無關(guān)的制劑,水也是可適的介質(zhì)配制溶出介質(zhì)用水必須先經(jīng)脫氣處理第十二頁,共25頁。溶出度或釋放度方法的研究溶出介質(zhì)的選擇對(duì)于難溶于水的藥物,可在溶出介質(zhì)中添加表面活性劑(十二烷基硫酸鈉或吐溫-80),但應(yīng)對(duì)添加種類與濃度進(jìn)行評(píng)價(jià)。另外由于表面活性劑的質(zhì)量可能存在明顯差異,應(yīng)注意不同來源的表面活性劑可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果帶來顯著性差異的情況,尤其使用十二烷基硫酸鈉時(shí)。建議采用分析級(jí)或高純度的來避免上述情況,并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中注明使用的品牌,便于其后的試驗(yàn)易于重現(xiàn)。禁止使用有機(jī)溶劑試驗(yàn)前應(yīng)首先進(jìn)行原料藥在各pH值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性考察,以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測(cè)定也可采用pH1.2不含酶的人工胃液和pH6.8不含酶的人工腸液。當(dāng)硬膠囊使用的囊殼為明膠膠囊時(shí),為避免產(chǎn)生交聯(lián)現(xiàn)象影響溶出時(shí)可加入胃蛋白酶或胰蛋白酶。第十三頁,共25頁。溶出度或釋放度方法的研究溶出介質(zhì)的選擇1、根據(jù)該藥物在體內(nèi)吸收的主要消化道部位的生理pH2、能在一定程度上反映體內(nèi)外相關(guān)性的pH(適用于創(chuàng)新藥)3、最能體現(xiàn)不同來源制劑間彼此差異的pH4、最能反映生產(chǎn)工藝變化、偏差的pH5、溶出最低的pH6、溶出數(shù)據(jù)精密度更佳的pH測(cè)定法
UV(測(cè)定的吸收度范圍0.2~0.8)或HPLC;對(duì)于復(fù)方制劑,應(yīng)首選HPLC取樣時(shí)間點(diǎn)(普通制劑)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中為單點(diǎn)取樣,一般為刻鐘的整數(shù)倍(15、30、45、60、90、120min);有些治療窗窄,防止突釋的產(chǎn)品會(huì)訂多個(gè)取樣點(diǎn)。溶出曲線:間隔5、10或15分鐘取樣;通常規(guī)定5、10、15、20、30、45、60分鐘第十四頁,共25頁。溶出度或釋放度方法的研究注意點(diǎn)上述研究應(yīng)盡可能有對(duì)照制劑數(shù)據(jù)的支持。應(yīng)取12片與原研制劑進(jìn)行多條溶出曲線對(duì)比,每種介質(zhì)溶出量必須有一點(diǎn)達(dá)到85%以上,且F2均應(yīng)大于50,計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于3個(gè),且溶出量在85%以上的時(shí)間點(diǎn)不得多于1個(gè)。在處方研究時(shí),時(shí)間點(diǎn)盡可能多點(diǎn),這樣對(duì)于F2的跟蹤評(píng)價(jià)更加充分和清晰當(dāng)出現(xiàn)主成分在某pH介質(zhì)中極不穩(wěn)定,溶解后即迅速分解,無法測(cè)定的情況,則該介質(zhì)溶解度可不測(cè)定,其溶出曲線亦可免做。對(duì)于溶出曲線測(cè)定第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的各溶出數(shù)據(jù)的RSD大于20%,以及在其后的時(shí)間點(diǎn)的溶出數(shù)據(jù)RSD大于10%,溶出結(jié)果就可以被認(rèn)為具有高度變異性。溶出結(jié)果的高度變異性使得處方、工藝等變化對(duì)制劑質(zhì)量的影響無法進(jìn)行測(cè)定和評(píng)估。應(yīng)從方法適用性或處方本身考慮予以解決對(duì)于溶出度考察需在不同pH介質(zhì)中進(jìn)行,在方法建立階段,尚有必要對(duì)溶出前后的pH是否發(fā)生變化進(jìn)行檢查。若溶出度均值超出含量2.0%以上,則說明溶出度測(cè)定方法有干擾。第十五頁,共25頁。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立如果已有多個(gè)藥典標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)采用最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括:性狀、鑒別、檢查、含量性狀制劑的性狀是考察樣品的外形和顏色。如片劑應(yīng)描述是什么顏色的壓制片或包衣片(包薄膜衣和糖衣),除去包衣后片芯的顏色,以及片子的形狀,如異形片(長(zhǎng)條形、橢圓形、三角形等);片面有無印字或刻痕或有商標(biāo)記號(hào)等也應(yīng)描述。硬膠囊劑應(yīng)描述內(nèi)容物的顏色、形狀等。注射劑一般為澄明液體(水溶液),但也有混懸液或粘稠性溶液,需注意對(duì)顏色的描述,還應(yīng)考察貯藏過程中性狀是否有變化。第十六頁,共25頁。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立鑒別通常采用靈敏度高、專屬性較強(qiáng)、操作較簡(jiǎn)便、不受輔料干擾的方法對(duì)制劑進(jìn)行鑒別。鑒別試驗(yàn)一般至少采用二種以上不同類的方法,如化學(xué)反應(yīng)法、色譜法(HPLC、GC、TLC)、和光譜法(UV、IR)化學(xué)反應(yīng)法:選擇官能團(tuán)專屬的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行鑒別。包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)等色譜法:
HPLC、GC法采用保留時(shí)間對(duì)比來鑒別;TLC法采用比移值(Rf)和顯色等進(jìn)行鑒別。光譜法:
IR是鑒別試驗(yàn)的重要方法,應(yīng)注意根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)闹谱鞣椒āV應(yīng)規(guī)定在指定溶劑中的最大吸收波長(zhǎng),必要時(shí),規(guī)定最小吸收波長(zhǎng);或規(guī)定幾個(gè)最大吸收波長(zhǎng)處的吸光度比值或特定波長(zhǎng)處的吸光度,以提高鑒別的專屬性。第十七頁,共25頁。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立檢查各種制劑需進(jìn)行的檢查項(xiàng)目,除應(yīng)附合相應(yīng)的制劑通則中的共性規(guī)定外(具體內(nèi)容參照CP2010藥典附錄中制劑通則),還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果,制訂其他的檢查項(xiàng)目溶出度(普通制劑:片劑或膠囊劑)取樣時(shí)間點(diǎn)及限度(Q)的制訂:以第1次出現(xiàn)溶出量均在85%以上兩時(shí)間點(diǎn),且該兩點(diǎn)溶出量差在5%以內(nèi)時(shí)(即“平臺(tái)期”),取前一時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn),并將該點(diǎn)溶出量減去15%作為溶出限度。這就將通常認(rèn)為的“溶出度取樣時(shí)間點(diǎn)常選擇溶出曲線拐點(diǎn)處后推10-20min”原則予以明確化和具體化,即“拐點(diǎn)處后的10-20min”即為溶出飽和“平臺(tái)期”。由此推斷:溶出限度一般僅有70%、75%、80%、85%四個(gè)數(shù)值。如第一時(shí)間點(diǎn)為20min,由于其不為刻種的整數(shù)倍,一般提高至15min,但限度僅減去10%。第十八頁,共25頁。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立檢查釋放度(緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑)緩釋制劑、控釋制劑取樣時(shí)間點(diǎn)及限度(Q)的制訂:應(yīng)至少設(shè)定3個(gè)時(shí)間點(diǎn)(服用方式1天2次)或4個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)(服用方式1天1次):第1點(diǎn)為避免“突釋”,應(yīng)設(shè)定試驗(yàn)1-2小時(shí)后或釋放量相當(dāng)于標(biāo)示量10%-30%的時(shí)間點(diǎn);第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性,應(yīng)設(shè)定在釋放量約50%的時(shí)間點(diǎn);最后一點(diǎn)是為確保藥物釋放量超過80%的時(shí)間點(diǎn)。如共擬定4點(diǎn),第2、3、4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放量應(yīng)分別約為40%、60%和80%。任何一點(diǎn)的擬定范圍均不應(yīng)超過標(biāo)示量的20%,且各點(diǎn)釋放限度交叉范圍建議不要超過5%,除非體內(nèi)特征可顯示出相應(yīng)的可接受性和波動(dòng)性。
第十九頁,共25頁。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立檢查釋放度(緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑)腸溶制劑取樣時(shí)間點(diǎn)及限度(Q)的制訂(CP2010附錄中規(guī)定):溶出介質(zhì):0.1NHCl;取樣時(shí)間:2小時(shí);限度:6片釋放量均小于10%;溶出介質(zhì):pH6.8緩沖液取樣時(shí)間:45分鐘(75%)、30分鐘(75%)或各品種項(xiàng)下規(guī)定的時(shí)間限度:除另有規(guī)定,6片的溶出度應(yīng)為標(biāo)示量的70%
注:對(duì)于主成分在0.1NHCl中不穩(wěn)定的腸溶制劑,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)訂入“酸中釋放量”,即測(cè)定在酸中釋放后的片劑所含的主成分量,一般限度訂為不得低于90%。*USP對(duì)溶出限度的要求為:Q+5%崩解時(shí)限
第二十頁,共25頁。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立檢查有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))有關(guān)物質(zhì)主要是指在生產(chǎn)過程中帶入的工藝雜質(zhì)(起始原料、中間體、聚合體、異構(gòu)體、反應(yīng)副產(chǎn)物),以及在穩(wěn)定性考察過程中的降解產(chǎn)物。但制劑中雜質(zhì)的考察重點(diǎn)是降解產(chǎn)物,包括制劑生產(chǎn)工藝過程中、穩(wěn)定性考察過程中和強(qiáng)降解試驗(yàn)下產(chǎn)生的雜質(zhì)。若上述工藝雜質(zhì)也是降解產(chǎn)物,也應(yīng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。限度的確定各國(guó)藥典、進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)、ICH中的規(guī)定與原研藥進(jìn)行雜質(zhì)譜對(duì)比(0天與穩(wěn)定性)-必須做以列表方式對(duì)比分析雜質(zhì)譜情況,具體包括各保留時(shí)間雜質(zhì)的種類、個(gè)數(shù)及含量情況,采用HPLC-DAD、LC-MS等手段確認(rèn)相應(yīng)雜質(zhì)的同質(zhì)性。若在質(zhì)量對(duì)比研究與穩(wěn)定性研究中顯示,樣品檢出多個(gè)原研制劑中不存在且含量大于ICH中雜質(zhì)鑒定限規(guī)定的限度,應(yīng)對(duì)上述雜質(zhì)進(jìn)行鑒定等相應(yīng)研究(制備雜質(zhì),并進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)),或者通過處方工藝將其降低至鑒定限度以下。
第二十一頁,共25頁。每日最大劑量報(bào)告閾值≤1g0.1%>1g0.05%鑒別閾值<1mg1.0%或5ugTDI,(取閾值低者)1-10mg0.5%或20ugTDI,(取閾值低者)>10mg-2g0.2%或2mgTDI,(取閾值低者)>2g0.10%質(zhì)控閾值<10mg1.0%或50ugTDI,(取閾值低者)10-100mg0.5%或200ugTDI,(取閾值低者)>100mg-2g0.2%或3
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