藥物化學(xué)-利尿藥與合成降血糖藥物

第一節(jié)口服降血糖藥糖尿病的類型：胰島素依賴型糖尿病IDDM非胰島素依賴型糖尿病NIDDM第一頁(yè)，共63頁(yè)。降血糖藥按結(jié)構(gòu)分為：磺酰脲類雙胍類輔助類型：α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增效劑非磺酰脲結(jié)構(gòu)口服降糖藥改善糖尿病并發(fā)癥的藥物第二頁(yè)，共63頁(yè)。甲苯磺丁脲tolbutamide第三頁(yè)，共63頁(yè)。理化性質(zhì)本品含磺酰脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液。故可采用酸堿滴定法進(jìn)行含量測(cè)定。用氫氧化鈉溶液（0.1mol/L）滴定甲苯磺丁脲的中性乙醇溶液。本品的分子結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，此性質(zhì)可用于tolbutamide的鑒定。如在硫酸溶液中加熱回流，發(fā)生水解析出對(duì)甲苯磺酰胺而產(chǎn)生白色沉淀，用水重結(jié)晶后mp.為138℃。濾液中的硫酸正丁胺用氫氧化鈉溶液加熱中和，可產(chǎn)生正丁胺的臭味。第四頁(yè)，共63頁(yè)。合成本品以正丁醇為起始原料，可通過氯化、胺化、成鹽反應(yīng)生成硫酸正丁胺，然后與甲苯磺酰脲縮合來制備。第五頁(yè)，共63頁(yè)。甲苯磺丁脲的體內(nèi)代謝第六頁(yè)，共63頁(yè)。本品的降糖作用較弱，但安全有效，臨床用于治療輕中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射劑用于診斷胰島素瘤；與β受體阻滯劑合用，可增加低血糖危險(xiǎn)，掩蓋低血糖癥狀；與胰島素合用，要注意調(diào)整劑量，否則易引起低血糖。本品口服易吸收，30min可在血液中檢出，2～3h血藥濃度達(dá)峰值，維持6～12h，屬于短效磺酰脲類降糖藥。第七頁(yè)，共63頁(yè)?；酋ｋ孱愃幬锏陌l(fā)展第八頁(yè)，共63頁(yè)。在20世紀(jì)40年代，在用磺胺類抗菌藥磺胺異丙基噻二唑(IPTD)治療傷寒過程中，發(fā)現(xiàn)有許多病人感到乏力和頭暈，甚至有的死亡。Janbon和同事通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該藥物可刺激胰腺釋放胰島素產(chǎn)生副作用，從而引起病人急性的或持續(xù)性的低血糖，當(dāng)時(shí)并未引起人們對(duì)糖尿病治療的重視。后來，發(fā)現(xiàn)具有抗菌活性的磺酰脲類藥物氨苯磺丁脲(carbutamide)具有更強(qiáng)的降血糖作用，該藥物就成為第一個(gè)應(yīng)用于臨床的磺酰脲類降血糖的藥物，由于其骨髓抑制及肝毒性等副作用而被停用，但它卻促進(jìn)了對(duì)磺酰脲類降血糖的研究，合成了約12000個(gè)磺酰脲類的化合物，其中發(fā)現(xiàn)了一些藥效高而毒性小的藥物。由于這類藥物通過口服途徑給藥，故稱為口服磺酰脲類降糖藥。依據(jù)被發(fā)現(xiàn)的時(shí)間先后順序通常把該類藥物劃分為三代。

第九頁(yè)，共63頁(yè)。第一代口服降血糖藥第十頁(yè)，共63頁(yè)。第二代口服降血糖藥第十一頁(yè)，共63頁(yè)。第十二頁(yè)，共63頁(yè)。第二代的降低血糖的活性較第一代大數(shù)十至數(shù)百倍，口服吸收快，作用強(qiáng)且用量小，引發(fā)低血糖、粒細(xì)胞減少以及心血管不良反應(yīng)的幾率也小。

第十三頁(yè)，共63頁(yè)。第三代口服降血糖藥第十四頁(yè)，共63頁(yè)。20世紀(jì)90年代，上市的格列美脲（glimepiride）被稱為第三代的磺酰脲類降糖藥物，具有增加組織對(duì)胰島素敏感性而發(fā)揮降血糖的作用，適用于對(duì)其它磺酰脲類失效的糖尿病病人。第十五頁(yè)，共63頁(yè)。磺酰脲類口服降糖藥具有苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)，不同藥物的苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基。這些取代基導(dǎo)致藥物的作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間存在差異，因此治療范圍、適應(yīng)人群和服藥次數(shù)、劑量都不盡相同。第十六頁(yè)，共63頁(yè)。第一代磺酰脲類的主要代謝方式是苯環(huán)上磺酰基對(duì)位氧化，甲苯磺丁脲分子對(duì)位甲基易氧化失活。妥拉磺脲也是兩步氧化成羧基失活，其代謝中間體羥基衍生物仍具有一定降血糖活性，因此妥拉磺脲的作用時(shí)間較甲苯磺丁脲長(zhǎng)。氯磺丙脲的對(duì)位氯原子不易代謝失活，半衰期較長(zhǎng)。醋磺己脲的代謝方式不同，其對(duì)位羰基先還原為仲醇，使降糖作用增強(qiáng)2.5倍，作用時(shí)間也延長(zhǎng)。第十七頁(yè)，共63頁(yè)。格列本脲glibenclamide第十八頁(yè)，共63頁(yè)。在室溫的條件下比較穩(wěn)定，但對(duì)濕度比較敏感。其結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解。第十九頁(yè)，共63頁(yè)。合成本品以水楊酸為起始原料，經(jīng)氯化、甲基化、酰氯化生成2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，然后與苯乙胺縮合，再經(jīng)氯磺化、氨化生成4-[2-（2-甲氧基-5-氯-苯甲酰氨）-乙基]-苯磺酰胺，與環(huán)己基異氰酸酯縮合來制備。第二十頁(yè)，共63頁(yè)。合成路線第二十一頁(yè)，共63頁(yè)。本品服后2～5h血藥濃度達(dá)峰值，與蛋白結(jié)合率高達(dá)95%，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，在肝臟代謝，代謝反應(yīng)與第一代不同，發(fā)生在磺酰脲的脲基末端環(huán)己環(huán)上，其主要代謝產(chǎn)物是仍具有15％活性的反式-4-羥基格列本脲和順式-3-羥基格列本脲，代謝產(chǎn)物一半由膽汁經(jīng)腸道，一半由腎臟排泄。由于其代謝產(chǎn)物仍具有生物活性，腎功能不良者因排除減慢可能導(dǎo)致低血糖。第二十二頁(yè)，共63頁(yè)。格列本脲的體內(nèi)代謝第二十三頁(yè)，共63頁(yè)。大部分第二代磺酰脲類口服降糖藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上磺酰基的對(duì)位引入了較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈，脲基末端都帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)。這些藥物的體內(nèi)代謝方式與第一代有很大不同，其主要代謝方式是脂環(huán)的氧化羥基化，代謝產(chǎn)物活性降低，而不是失活。苯環(huán)上的甲基由于受苯環(huán)吸電子作用很易氧化，所以第一代藥物作用時(shí)間短。而脂環(huán)氧化較難，且代謝產(chǎn)物有效，作用時(shí)間長(zhǎng)。第二十四頁(yè)，共63頁(yè)。鹽酸二甲雙胍

metforminhydrochloride第二十五頁(yè)，共63頁(yè)。雙胍類藥物的發(fā)展第二十六頁(yè)，共63頁(yè)。在20世紀(jì)20年代人們就發(fā)現(xiàn)胍類化合物能降低體內(nèi)血糖水平，但因?yàn)楦文I毒性較大不適宜作為藥用。直到1957年發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍（phenformin）具有降低血糖的作用，隨后又陸續(xù)上市了二甲雙胍（metformin）和丁福明（buformin）。后來發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍可引起乳酸增高，發(fā)生乳酸中毒，很多國(guó)家已于20世紀(jì)70年代停止使用。第二十七頁(yè)，共63頁(yè)。二甲雙胍的這種副作用發(fā)生率極少，已廣泛應(yīng)用于歐洲、中國(guó)和加拿大等國(guó)家；雙胍類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)均有一個(gè)雙胍母核連接不同的側(cè)鏈。

第二十八頁(yè)，共63頁(yè)。雙胍類藥物能明顯降低糖尿病人血糖水平，但對(duì)正常人血糖無影響。其作用機(jī)制與磺酰脲類不同，不是刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，而是促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝取、減少葡萄糖經(jīng)腸道吸收、增加肌肉組織中糖的無氧酵解、減少肝內(nèi)糖異生而使肝葡萄糖生成減少、增加胰島素與其受體的結(jié)合能力、抑制胰高血糖素的釋放。第二十九頁(yè)，共63頁(yè)。此外，雙胍類還能降低高血脂病人的低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、甘油三酯和膽固醇，可能延緩糖尿病人血管并發(fā)癥的發(fā)生。第三十頁(yè)，共63頁(yè)。第二節(jié)利尿藥Diuretics按利尿藥的效能分為3類：高效利尿藥，呋塞米中效利尿藥，氫氯噻嗪低效利尿藥，乙酰唑胺第三十一頁(yè)，共63頁(yè)。高效利尿藥該類藥物能抑制髓袢升枝粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對(duì)Na＋、Cl-的主動(dòng)重吸收，影響腎臟的稀釋功能和尿的濃縮功能，如呋噻米。

第三十二頁(yè)，共63頁(yè)。中效利尿藥該類藥物能抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段對(duì)Na＋、Cl－的再吸收，只影響腎臟的稀釋功能，對(duì)濃縮功能無影響，如氫氯噻嗪。

第三十三頁(yè)，共63頁(yè)。低效利尿藥該類藥物分2部分：1、作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺。2、作用于遠(yuǎn)曲小管后段和皮質(zhì)集合管，干擾Na＋再吸收和k＋分泌的保鉀利尿藥，如螺內(nèi)酯。第三十四頁(yè)，共63頁(yè)?；酋０奉惱蛩幍陌l(fā)展1937年在磺胺作為抗菌藥用于臨床后不久，就發(fā)現(xiàn)在治療過程中可以造成病人排堿性尿引起代謝性酸中毒（體內(nèi)血液pH小于7.30）的情況。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這是由于磺胺抑制了腎臟的碳酸酐酶（carbonicanhydrase），減少了腎小管上皮細(xì)胞向管腔泌氫，氫鈉交換減少，鈉離子的重吸收減少，引起血液堿儲(chǔ)備不夠，二氧化碳結(jié)合力下降，血液對(duì)酸性物質(zhì)的緩沖能力下降。第三十五頁(yè)，共63頁(yè)?；前冯m能通過抑制腎臟的碳酸酐酶，減少鈉離子的重吸收而產(chǎn)生利尿作用，但不能作利尿藥使用，因作用弱，劑量較大，副作用嚴(yán)重，于是對(duì)磺胺類碳酸酐酶抑制劑進(jìn)行研究，尋找利尿藥以代替毒性較大的有機(jī)汞類利尿藥。第三十六頁(yè)，共63頁(yè)。1953年發(fā)現(xiàn)了口服有效的乙酰唑胺(acetazolamide)，為第一個(gè)非汞利尿劑用于臨床，為弱效利尿藥，但由于抑制了碳酸酐酶，易產(chǎn)生堿性尿（pH8.2），可引起代謝性酸中毒，故僅用于通過抑制眼內(nèi)的碳酸酐酶治療青光眼，通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的碳酸酐酶治療癲癇小發(fā)作。第三十七頁(yè)，共63頁(yè)。苯駢噻二嗪類利尿藥進(jìn)一步研究，合成了苯駢噻二嗪類利尿藥?？诜Ч^好，通過抑制氯離子的主動(dòng)重吸收而抑制了對(duì)鈉離子的被動(dòng)重吸收，為中效利尿劑。氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)的發(fā)現(xiàn)為二十世紀(jì)五十年代利尿藥和降壓藥的重大突破。此類藥物對(duì)碳酸酐酶抑制作用較弱，不明顯影響水鹽代謝，但仍可使尿液pH為7.4，長(zhǎng)期使用也可使鉀離子流失，引起低血鉀癥。

第三十八頁(yè)，共63頁(yè)。由磺胺的結(jié)構(gòu)改造得到

苯駢噻二嗪類利尿藥在磺胺的磺酰氨基的間位引入磺酰氨基和鄰位引入Cl都可使利尿作用增強(qiáng)。氨基為親水性基團(tuán)，如以脂肪酸酰化可進(jìn)一步增強(qiáng)利尿作用，?；?～6個(gè)碳原子時(shí)利尿作用達(dá)到最高點(diǎn)。第三十九頁(yè)，共63頁(yè)。當(dāng)用甲酸?；瘯r(shí)，則環(huán)合成氯噻嗪，氯噻嗪是一種口服有效的低毒利尿藥。降氯噻嗪3，4位雙鍵還原得氫氯噻嗪，活性更強(qiáng)。第四十頁(yè)，共63頁(yè)。氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)的發(fā)現(xiàn)為二十世紀(jì)五十年代利尿藥和降壓藥的重大突破。許多苯駢噻二嗪類利尿藥相繼被合成，其中有些利尿藥作用強(qiáng)于氫氯噻嗪，它們是芐氟噻嗪（bendroflumethiazide）；環(huán)戊噻嗪(環(huán)戊甲噻嗪，cyclopenthiazide)；環(huán)噻嗪(cyclothiazide)；泊利噻嗪(polythiazide)；甲氯噻嗪(methyclothiazide)；三氯噻嗪(trichlormethiazide)。

第四十一頁(yè)，共63頁(yè)。構(gòu)效關(guān)系研究表明：1．磺酰胺基為起利尿作用的必需基團(tuán)，且在7位療效最好。若磺酰胺基上氫原子被取代，則療效降低。2．6位R1對(duì)利尿作用至關(guān)重要。若為-Cl、-CF3等基團(tuán)時(shí)，可增強(qiáng)療效；若為-CH3、-Br、-NO2時(shí)，則活性下降；若為-OCH3、-NH2時(shí)，則活性喪失。R1為-CF3取代時(shí)，由于脂溶性升高，可在遠(yuǎn)曲小管被動(dòng)重吸收，排泄緩慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)。如芐氟噻嗪，作用時(shí)間為24－26h。3．3，4位呈飽和狀態(tài)，療效增強(qiáng)，如氫氯噻嗪較氯噻嗪作用強(qiáng)10倍。4．3位以烷基或硫酰取代，作用增強(qiáng)；若為芳基取代，則活性降低；若為芐基取代，作用顯著增強(qiáng)。第四十二頁(yè)，共63頁(yè)。噻嗪類化合物的構(gòu)效關(guān)系第四十三頁(yè)，共63頁(yè)。磺酰胺類高效利尿藥第四十四頁(yè)，共63頁(yè)。

呋塞米furosemide第四十五頁(yè)，共63頁(yè)。呋塞米（速尿，furosemide)對(duì)碳酸酐酶無抑制作用，抑制了髓袢升枝粗段髓質(zhì)對(duì)Cl-的主動(dòng)重吸收，影響尿的濃縮過程，作用快而強(qiáng)，尿量最高可達(dá)原尿的30～40%。長(zhǎng)期服用，可引起低血鉀、低血氯癥。第四十六頁(yè)，共63頁(yè)。呋塞米體內(nèi)代謝

大部分以原藥排泄，僅2％氨基上去烴基代謝第四十七頁(yè)，共63頁(yè)。依他尼酸etacrynicacid第四十八頁(yè)，共63頁(yè)。在汞類利尿劑發(fā)現(xiàn)后不久，有人考慮利用其他可與-SH反應(yīng)的基團(tuán)代替汞原子的作用，如活性強(qiáng)的雙鍵，可與酶系統(tǒng)中的-SH結(jié)合，抑制鈉離子的重吸收，達(dá)到利尿作用。1962年發(fā)現(xiàn)的一類新型利尿劑：苯氧乙酸類（α,β-不飽和酮類），其中依他尼酸（ethacrynicacid）在此類利尿劑中作用最強(qiáng)，為強(qiáng)效利尿劑。第四十九頁(yè)，共63頁(yè)。hydrochlorothiazide第五十頁(yè)，共63頁(yè)。本品95%以上以原形從尿中排出，t1/2可達(dá)12h，為中等程度水腫的首選藥物。可用于各種類型的水腫，對(duì)心臟性水腫如充血性心力衰竭引起的水腫很有效。大劑量或長(zhǎng)期服用時(shí)，應(yīng)與KCl同服。第五十一頁(yè)，共63頁(yè)。由氯噻嗪改造得到的化合物第五十二頁(yè)，共63頁(yè)。喹啉酮類化合物第五十三頁(yè)，共63頁(yè)。第五十四頁(yè)，共63頁(yè)。碳酸酐酶抑制劑第五十五頁(yè)，共63頁(yè)。螺內(nèi)酯spironolactone第五十六頁(yè)，共63頁(yè)。第五十七頁(yè)，共63頁(yè)。醛固酮(aldosterone)為腎上腺皮質(zhì)所分泌的一種激素，具有儲(chǔ)鈉、排鉀、增加氨的重吸收等作用，螺內(nèi)酯(安體舒通，spironolactone)化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮類似，能在腎小管競(jìng)爭(zhēng)性地對(duì)抗醛固酮的作用，阻礙醛固酮與受體結(jié)合，抑制鉀-鈉交換，增加鈉離子和氯離子的排泄，為潴鉀利尿藥。利尿作用緩慢、溫和而持久。因作用弱而且價(jià)格昂貴，