藥物化學(xué)基礎(chǔ)03化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系，通常稱為構(gòu)效關(guān)系(Structure-activityrelationships,SAR)，是藥物化學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥物在體內(nèi)與特定的受體部位發(fā)生相互作用，引發(fā)出生物活性，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)必須與受體大分子的結(jié)構(gòu)相互匹配。藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改變會引起藥理活性發(fā)生變化，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)還決定其理化性質(zhì)，影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布和代謝等。因此藥物的藥理活性與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)，與藥物結(jié)構(gòu)中電子云密度有關(guān)，與藥物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。第一頁，共52頁。藥物在體內(nèi)的過程第二頁，共52頁。藥物的ADMETADMET(藥物的吸收,分配,代謝,排泄和毒性)藥物動力學(xué)方法是當(dāng)代藥物設(shè)計和藥物篩選中十分重要的方法。藥物早期ADME/T性質(zhì)評價方法可顯著地提高藥物研發(fā)的成功率，降低藥物的開發(fā)成本，減少藥物毒性和副作用的發(fā)生，并能指導(dǎo)臨床合理用藥。A：Absorption：藥物從作用部位進(jìn)入體循環(huán)的過程

D：Distribution：藥物吸收后通過細(xì)胞膜屏障向各組織、器官或者體液進(jìn)行轉(zhuǎn)運的過程M：Metabolism（Biotransformation）：藥物在體內(nèi)受酶系統(tǒng)或者腸道菌叢的作用而發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的過程E：Excretion：藥物以原型或者代謝產(chǎn)物的形式排出體外的過程T：Toxcity：藥物對機(jī)體的毒性ADMET就是對藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性進(jìn)行全面的研究。其中ADME是藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetics,PK）的研究內(nèi)容第三頁，共52頁。藥物研發(fā)早期ADMET性質(zhì)研究主要以人源性或人源化組織功能性蛋白質(zhì)為“藥靶”，體外研究技術(shù)與計算機(jī)模擬等方法相結(jié)合，研究藥物與體內(nèi)生物物理和生物化學(xué)屏障因素間的相互作用?；诩?xì)胞或生物大分子的分析方法：小樣品、高內(nèi)涵和高通量分析能力；能夠闡明藥物性質(zhì)的分子機(jī)理；建立結(jié)構(gòu)-藥物性質(zhì)定量構(gòu)效關(guān)系；人源材料的應(yīng)用。第四頁，共52頁。ADME與藥效關(guān)系藥效產(chǎn)生依賴于吸收(A)和分布(D)；代謝(M)和排泄(E)則控制了藥物的作用過程和持效時間；藥物的ADME與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)密切相關(guān)。第五頁，共52頁。一、藥物吸收藥物的吸收除受腸胃道pH值、食物中的脂肪量和藥物在胃腸道的代謝生理因素影響外，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、酸堿性解離度脂水分配系數(shù)晶形及顆粒大小等均有顯著影響。靜脈或皮下注射100％吸收第六頁，共52頁。第七頁，共52頁。第八頁，共52頁。第九頁，共52頁。臨床應(yīng)用丙磺舒抑制penicillin和indomethacin等的主動分泌而提高血濃度和效應(yīng)；而依他尼酸用藥時因其抑制尿酸的主動分泌，導(dǎo)致尿酸增多產(chǎn)生痛風(fēng)第十頁，共52頁。四、藥物的代謝轉(zhuǎn)化第十一頁，共52頁。藥物或毒物進(jìn)入體內(nèi)，大多經(jīng)酶的催化進(jìn)行化學(xué)變化，成為水溶性化合物排出體外。在一系列的化學(xué)轉(zhuǎn)化中，有的代謝產(chǎn)物具有高度活性(包括毒性)，有的產(chǎn)物不具有活性，有毒化合物轉(zhuǎn)化為無活性的化合物，便產(chǎn)生解毒效果。(一)羥化反應(yīng)氧化是代謝轉(zhuǎn)化中常見的反應(yīng)，其中羥化反應(yīng)為將碳所連接的氫原子氧化為羥基脂肪鏈的羥化：烯丙位羥化末端或靠近末端位置羥化第十二頁，共52頁。甲磺丁尿環(huán)上的甲基可代謝轉(zhuǎn)化為羥甲基，于是就失去活性。如將甲基改成氯，就可增加代謝的穩(wěn)定性，從而延長對糖尿病的治療作用：第十三頁，共52頁。芳環(huán)在代謝過程中，先成環(huán)氧化合物，再裂環(huán)成酚。給電子基團(tuán)加快反應(yīng)速度，吸電子基團(tuán)基團(tuán)，代謝速度變慢。第十四頁，共52頁。(二)脫烷基反應(yīng)第十五頁，共52頁。RNHCH3RNHCH2OHRNH2+CH2O氨基上的取代基也以同樣的機(jī)理脫去氧上脫除甲基后，抗心律失常作用變強(qiáng)，氮上再脫除甲基后，活性與原藥相當(dāng)。第十六頁，共52頁?？挂钟羲幟着撩鳎╥mipromine）代謝轉(zhuǎn)化脫去氨基上的甲基，成為去甲米帕明（desipramine），活性更有增強(qiáng)，也可環(huán)上第二位氧化為羥基。米帕明去甲米帕明第十七頁，共52頁。

吸煙時吸入煙草中的煙堿，即可脫去氮上的甲基，也可使吡咯烷環(huán)破壞氧化，最終形成亞硝基化合物而誘發(fā)肺癌。第十八頁，共52頁。(三)醇的氧化雌二醇分子中引入17位炔乙基取代，增加空間位阻，使羥基代謝氧化減慢，因而17α－炔乙基雌二醇是強(qiáng)效雌激素作用藥物第十九頁，共52頁。甲醇和乙醇的毒性CH3OHCH2O與體內(nèi)有關(guān)生命活動的氨基化合物縮合，因而有高毒性，致命或致盲CH3CH2OHCH3CHO可與兒茶酚胺等氨基化合物縮合工業(yè)酒精兌成劣質(zhì)白酒第二十頁，共52頁。(四)含氮化合物的氧化氨基或雜環(huán)上的氮代謝氧化可生成氮氧化物、羥胺、羥胺酸RCONHOH等化合物，這類產(chǎn)物毒性較高，可導(dǎo)致溶血、致畸、致癌等作用，或?qū)е伦冃匝t蛋白的產(chǎn)生。醋氨酚、非那西丁等藥物的氨基都可在體內(nèi)羥化，醋氨酚的肝臟毒性由于氧化，非那西丁的羥氨化產(chǎn)物對大鼠有致癌作用，利多卡因環(huán)上有兩個鄰位甲基產(chǎn)生位阻，氨基難以氧化，因而沒有致癌性。第二十一頁，共52頁。氮氧化物抗組胺作用減弱氯環(huán)嗪米帕林抗瘧作用增強(qiáng)第二十二頁，共52頁。多巴胺等的代謝氧化脫去氨基，成為醛，再氧化為酸：第二十三頁，共52頁。(五)含硫化合物的氧化雜環(huán)類藥物環(huán)上的硫原子代謝氧化可生成亞砜或砜化合物第二十四頁，共52頁。消炎藥舒林酸代謝轉(zhuǎn)化為相應(yīng)砜化合物，便失去活性；而還原產(chǎn)物硫醚化合物，卻是真正的活性化合物第二十五頁，共52頁。脫硫反應(yīng)：先氧化然后脫硫而轉(zhuǎn)變?yōu)轸驶衔锏诙摚?2頁。(六)還原反應(yīng)碳碳雙鍵在代謝轉(zhuǎn)化中可還原為飽和化合物，如前列腺素E1雙鍵還原后，生理作用減弱。第二十七頁，共52頁。硝基可還原為氨基或羥氨第二十八頁，共52頁。氯霉素的副作用可能由代謝后產(chǎn)生第二十九頁，共52頁。(七)水解反應(yīng)酯和酰胺類藥物的代謝途徑包括酯鍵或酰胺鍵的水解?？顾幮缘募?xì)菌產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶，將青酶素的內(nèi)酰胺水解，從而使藥物失效。強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥芬太尼代謝轉(zhuǎn)化不但可脫去氮上取代的苯乙基，也可將酰胺水解第三十頁，共52頁。水解反應(yīng)常用來設(shè)計前藥第三十一頁，共52頁。(八)乙?；磻?yīng)磺胺、肼、對氨基苯甲酸等在體內(nèi)都可在氨基上進(jìn)行乙酰化第三十二頁，共52頁。(九)甲基化反應(yīng)兒茶酚胺通過兒茶酚胺轉(zhuǎn)甲基酶的作用，環(huán)上間位羥基進(jìn)行甲基化而代謝轉(zhuǎn)化。利用這性質(zhì)，將兒茶酚胺的間位羥基改造為羥甲基，甲基化反應(yīng)受阻，藥物的作用時間變長。第三十三頁，共52頁。代謝轉(zhuǎn)化的最終目的是將外來物質(zhì)變?yōu)樗苄?，以利于排泄，藥物?jīng)上述第I相轉(zhuǎn)化后便和葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸等縮合。第三十四頁，共52頁。水楊酸和對氨基水楊酸的縮合第三十五頁，共52頁?？箰圩滩∷廄R多夫定的代謝轉(zhuǎn)化和縮合第三十六頁，共52頁。降血壓藥氯倍特谷胱苷肽帶有巰基，可加成至藥物的親電中心：第三十七頁，共52頁。藥物代謝在藥物研究中的作用第三十八頁，共52頁。結(jié)構(gòu)修飾改變代謝轉(zhuǎn)化的速率腎上腺素β受體拮抗劑美托洛爾有降低血壓、減慢心率等效應(yīng)，但因甲氧基的甲基在代謝轉(zhuǎn)化時很易脫除，藥物作用持續(xù)不長。增加位阻后，代謝大為減緩，藥理作用便延長。第三十九頁，共52頁。阻滯代謝轉(zhuǎn)化，消炎鎮(zhèn)痛效果更好第四十頁，共52頁。加速藥物的代謝轉(zhuǎn)化，縮短藥效果胺碘酮對肝臟、腎臟、肺臟有毒性，改進(jìn)后成為短效藥物第四十一頁，共52頁。藥物的理化性質(zhì)任何藥物均需及時抵達(dá)作用部位，并維持一定的濃度和時間，才能與受體結(jié)合，產(chǎn)生一定的藥理作用，從而發(fā)揮預(yù)期的治療作用。血管外給藥，必須先被吸收，才能輸送到全身：首先，藥物必須有一定的水溶性，才能通過體液轉(zhuǎn)運；另一方面，藥物必須通過生物膜，才能進(jìn)入細(xì)胞以內(nèi)，這個過程稱為轉(zhuǎn)運。主動轉(zhuǎn)運：通過膜上的特異性載體蛋白，攝取氨基酸、糖類、嘌呤、嘧啶等生命必需物質(zhì)；被動轉(zhuǎn)運：藥物分子等外源性物質(zhì)由高濃度一側(cè)擴(kuò)散到低濃度一側(cè)生物膜的主要成分是脂質(zhì)，藥物必須有一定的脂溶性，才能透過生物膜。第四十二頁，共52頁。吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程靜脈給藥沒有吸收問題（1）消化道吸收：藥物從腸胃道粘膜吸收，主要通過被動轉(zhuǎn)運；（2）注射部位吸收：皮下或肌內(nèi)注射藥物先沿結(jié)締組織擴(kuò)散，后經(jīng)毛細(xì)血管和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)；（3）呼吸道吸收：小分子酯溶性揮發(fā)性的藥物或氣體可從肺泡上皮細(xì)胞迅速吸收；（4）皮膚和粘膜吸收：完整的皮膚吸收能力差，外用藥物主要發(fā)揮局部作用。不同給藥方式的吸收第四十三頁，共52頁。電離度與吸收藥物的電離度對吸收有很大的影響，解離型極性大，脂溶性小，難以擴(kuò)散；非解離型極性小，脂溶性大，而容易通過生物膜。強(qiáng)酸和強(qiáng)堿是高度電離物質(zhì)，不易滲入組織。弱酸或弱堿在體內(nèi)部分電離，可經(jīng)未電離分子形式通過生物膜。第四十四頁，共52頁。油水分配系數(shù)除了電離度以外，氫鍵形成的趨勢也是支配藥物水溶性的一個因素：COOH,CO,OH,NH2,NHR,NR2,NR3等增加水溶性；醚，硫醚，鹵素等增加親脂性。油水分配系數(shù)P定義：藥物在正辛醇和水中濃度的比值P=脂相藥物濃度水相藥物濃度cLogP:calculatedlogPaLogP:analyzedlogP第四十五頁，共52頁。藥物的親脂性親脂性的物質(zhì)才能擴(kuò)散滲透細(xì)胞膜。在血液循環(huán)中的藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也要通過高度親脂性的血腦屏障。去甲腎上腺素仙人球毒堿脂溶性較低，不易透過脂溶性高，易透過第四十六頁，共52頁。藥物的親脂性諾氟沙星環(huán)丙沙星脂溶性增加，但基團(tuán)體積并未增大更易透過細(xì)胞膜，抗感染作用也更強(qiáng)第四十七頁，共52頁。紅霉素Erythromycin克拉紅霉素clarithromycin藥物的親脂性大環(huán)內(nèi)酯抗生素，治療螺桿菌，軍團(tuán)菌，支原體，衣原體等微生物感染；6位取代的羥基甲基化后，副作用減小，脂溶性增加，吸收改善。第四十八頁，共52頁。藥物的親脂性戊巴比妥硫噴妥戊巴比妥的氧換成硫，成為硫巴比妥。由于硫的原子半徑比氧大，形成氫鍵的趨向減低，親脂性增加，起效快第四十九頁，共52頁。irinotecantopotecan喜樹堿不溶于水，引入堿性基團(tuán)，可形成水溶性的三氟乙酸鹽，抗癌作用增強(qiáng)改變藥物的親水性第五十頁，共52頁。改變藥物的親水性可樂定氨基可樂定降低青光眼患者眼壓，但是有中樞神經(jīng)副作用，引入氨基，脂溶性降低，無中樞神經(jīng)副作用第五十一頁，共52頁。DrugLikenessOnly11%ofdrugsenteringclinicaldevelopmentreachthemarketplace,beingwithdrawnforreasonsassociatedwithefficacy(25%),toxicology(24%),clinicalsafety(12%),drugmetabolismandpharmacokinetics(DMPK,8%),formulation(1%),andportfolioandotherreasons(30%).2Thus,of70%offailurescausedbyspecificeffects,45%canbeascribedtoDMPK,safety,andformulationpropertiesrelatedtothephysicochemicalnature,ordruglikeness,ofthedrugcandidateitself.Theproportionmayevenbehigher,sincesomereported“efficacy”failuresmightbeduetopoorDMPK.J.Med.Chem.2004,47,6338-6348FororaldrugOnerecentstudybasedonGlaxoSmithKlinecompounds,sug