藥物合成反應(yīng)鹵化反應(yīng)

London大學(xué)化學(xué)系、Kansas大學(xué)藥物化學(xué)系、Michingan大學(xué)藥物化學(xué)系的三位教授在AnnualReportinMedicinalChemistry-30上發(fā)表了他們以答卷方式向包括美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、意大利、日本在內(nèi)的67個(gè)跨國(guó)制藥公司對(duì)藥物化學(xué)人才需求提問的答復(fù)。雇傭藥學(xué)人才時(shí)，對(duì)他們的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和資格的期望：1、超過80%的公司希望吸收具有高等有機(jī)化學(xué)知識(shí)和有機(jī)合成經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家，50%以上的公司希望雇傭具有有機(jī)化學(xué)博士后經(jīng)歷的博士。2、90%以上的公司希望雇傭在藥物化學(xué)方面受過良好教育的有機(jī)化學(xué)家從事藥物的研究和合成工作。3、大多數(shù)公司希望被雇傭者把化學(xué)反應(yīng)機(jī)理放在第一位，部分公司要求把合成方法放在第一位。第一頁(yè)，共159頁(yè)。教學(xué)目的：在學(xué)習(xí)有關(guān)基礎(chǔ)課程后能系統(tǒng)地掌握化學(xué)藥物（包括某些精細(xì)化工產(chǎn)品）及其中間體制備中重要有機(jī)合成反應(yīng)和合成設(shè)計(jì)原理，以利于培養(yǎng)學(xué)生在實(shí)際藥物合成工作中的觀察分析、思維理解和獨(dú)立解決問題的能力。課程基本內(nèi)容：

介紹鹵化反應(yīng)、烴化反應(yīng)、?；磻?yīng)、縮合反應(yīng)、重排反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)等常見的單元反應(yīng)和藥物合成設(shè)計(jì)原理。第二頁(yè)，共159頁(yè)。教學(xué)內(nèi)容安排

第一章鹵化反應(yīng)（7學(xué)時(shí)）第二章烴化反應(yīng)（7學(xué)時(shí)）第三章?；磻?yīng)（7學(xué)時(shí)）第四章縮合反應(yīng)（7學(xué)時(shí)）第五章重排反應(yīng)（6學(xué)時(shí)）第六章氧化反應(yīng)（6學(xué)時(shí)）第七章還原反應(yīng)（6學(xué)時(shí)）課程使用教材：《藥物合成反應(yīng)》聞韌主編，化學(xué)工業(yè)出版社，2017年5月第4版。第三頁(yè)，共159頁(yè)。學(xué)習(xí)重點(diǎn)以上七類反應(yīng)的基本原理、影響反應(yīng)的主要因素以及在藥物合成中的應(yīng)用實(shí)例。學(xué)習(xí)有關(guān)合成設(shè)計(jì)的基本原理和方法，進(jìn)行簡(jiǎn)單的合成設(shè)計(jì)。第四頁(yè)，共159頁(yè)。學(xué)習(xí)方法

本課程涉及反應(yīng)、機(jī)理、影響反應(yīng)的因素和應(yīng)用，內(nèi)容多，難度高，不易記憶。認(rèn)真聽講，理解各類反應(yīng)的基本原理。探討反應(yīng)物結(jié)構(gòu)、反應(yīng)條件、反應(yīng)試劑等因素與產(chǎn)物的關(guān)系。掌握各類反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用，結(jié)合實(shí)例加深對(duì)反應(yīng)的理解和熟悉。結(jié)合習(xí)題，多做多練，鞏固課上內(nèi)容，培養(yǎng)綜合應(yīng)用各種反應(yīng)的能力。第五頁(yè)，共159頁(yè)。第一章鹵化反應(yīng)第一節(jié)鹵化反應(yīng)概述和機(jī)理第二節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)第三節(jié)

烴類的鹵取代反應(yīng)第四節(jié)羰基化合物的鹵取代反應(yīng)第五節(jié)醇、酚和醚的鹵置換反應(yīng)第六節(jié)其它官能團(tuán)化合物的鹵置換反應(yīng)第六頁(yè)，共159頁(yè)。

定義：有機(jī)化合物分子中引入鹵素原子(X)的反應(yīng)稱鹵化反應(yīng)。用途：制備具不同生理活性的含鹵素的有機(jī)藥物引入鹵素后再轉(zhuǎn)化為其他官能團(tuán)引入鹵素作為保護(hù)基、阻斷基，提高反應(yīng)選擇性

第七頁(yè)，共159頁(yè)。機(jī)理：親電加成（不飽和烴和鹵素加成）親電取代（芳烴和羰基a位鹵代）親核取代（醇羥基、羧羥基等的鹵置換）自由基反應(yīng)（芐位、烯丙位鹵代，羧基、重氮基鹵置換）第八頁(yè)，共159頁(yè)。甲苯磺丁脲t1/25.7hr氯苯磺丙脲t1/233hr第九頁(yè)，共159頁(yè)。5-氟尿嘧啶諾氟沙星第十頁(yè)，共159頁(yè)。溴苯那敏胺碘酮第十一頁(yè)，共159頁(yè)。一、電子反應(yīng)機(jī)理1.親電反應(yīng)（1）親電加成第一節(jié)鹵化反應(yīng)機(jī)理

通過化學(xué)鍵異裂產(chǎn)生的帶正電的原子或基團(tuán)進(jìn)攻不飽和鍵而引起的加成反應(yīng)稱為親電加成反應(yīng)。

親電加成反應(yīng)可以按照“環(huán)正離子中間體機(jī)理”、“碳正離子中間體機(jī)理”、“離子對(duì)中間體機(jī)理”和“三中心過渡態(tài)機(jī)理”四種途徑進(jìn)行。

第十二頁(yè)，共159頁(yè)。①環(huán)正離子中間體機(jī)理（反式加成）

環(huán)正離子中間體機(jī)理表明：該親電加成反應(yīng)是分兩步完成的反式加成。首先是試劑帶正電荷或帶部分正電荷部位與烯烴接近，與烯烴形成環(huán)正離子，然后試劑帶負(fù)電荷部分從環(huán)正離子背后進(jìn)攻碳，發(fā)生SN2反應(yīng)，總的結(jié)果是試劑的二個(gè)部分在烯烴平面的兩邊發(fā)生反應(yīng)，得到反式加成的產(chǎn)物。第十三頁(yè)，共159頁(yè)。②離子對(duì)中間體機(jī)理（順式加成）

按離子對(duì)中間體機(jī)理進(jìn)行的過程表述如下：首先試劑與烯烴加成，烯烴的π鍵斷裂形成碳正離子，試劑形成負(fù)離子，這兩者形成離子對(duì)，這是決定反應(yīng)速率的一步，π鍵斷裂后，帶正電荷的C—C鍵來不及繞軸旋轉(zhuǎn)，與帶負(fù)電荷的試劑同面結(jié)合，得到順式加成產(chǎn)物。第十四頁(yè)，共159頁(yè)。+Y-③碳正離子中間體機(jī)理（順式加成）（反式加成）

碳正離子機(jī)理進(jìn)行的過程可表述如下：試劑首先解離成離子，正離子與烯烴反應(yīng)形成碳正離子，這是決定反應(yīng)速率的一步，π鍵斷裂后，C—C鍵可以自由旋轉(zhuǎn)，然后與帶負(fù)電荷的離子結(jié)合，這時(shí)結(jié)合有兩種可能，即生成順式加成與反式加成兩種產(chǎn)物。

第十五頁(yè)，共159頁(yè)。④三分子過渡態(tài)機(jī)理（反式加成）YEEY實(shí)際上，三分子碰撞幾率小。一般認(rèn)為，先形成p絡(luò)合物，然后再與另一分子反應(yīng)第十六頁(yè)，共159頁(yè)。（2）親電取代芳烴鹵代

芳環(huán)上的氫被親電試劑取代的反應(yīng)稱為芳香親電取代反應(yīng)第十七頁(yè)，共159頁(yè)。苯環(huán)親電取代反應(yīng)的一般模式+H+-絡(luò)合物-絡(luò)合物的表達(dá)方式共振式離域式親電試劑-絡(luò)合物第十八頁(yè)，共159頁(yè)。反應(yīng)機(jī)理+-+-+-第十九頁(yè)，共159頁(yè)。②羰基a位鹵代：

羰基化合物在acid、base催化下形成烯醇，易和親電的鹵化劑反應(yīng)。

-p超共軛使氫活潑，易鹵代③炔烴的鹵代：

酸堿反應(yīng)sp雜化第二十頁(yè)，共159頁(yè)。2.親核反應(yīng)：親核取代

只有一種分子參與了決定反應(yīng)速率關(guān)鍵步驟的親核取代反應(yīng)稱為SN1反應(yīng)。在SN1反應(yīng)中，得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)和構(gòu)型保持兩種產(chǎn)物。

如果一個(gè)反應(yīng)涉及到一個(gè)不對(duì)稱碳原子上的一根鍵的變化，則將新鍵在舊鍵斷裂方向形成的情況稱為構(gòu)型保持，而將新鍵在舊鍵斷裂的相反方向形成的情況稱為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。這種構(gòu)型的翻轉(zhuǎn)也稱為Walden轉(zhuǎn)換。在SN2反應(yīng)中，得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物。醇羥基、羧羥基、鹵化物鹵素交換、磺酸酯鹵置換均屬于親核取代反應(yīng)機(jī)理。第二十一頁(yè)，共159頁(yè)。SN1特點(diǎn)活性中間體C+；兩個(gè)過渡態(tài)；產(chǎn)物可外消旋化；易重排；反應(yīng)速度只與反應(yīng)物有關(guān)；立體化學(xué)常常是判斷SN1、SN2的標(biāo)志；第二十二頁(yè)，共159頁(yè)。SN2特點(diǎn)新鍵的生成和舊鍵的斷裂同時(shí)進(jìn)行；瓦爾登反轉(zhuǎn)；一個(gè)過渡態(tài)；反應(yīng)速度與反應(yīng)物及試劑均有關(guān)；第二十三頁(yè)，共159頁(yè)。二、自由基反應(yīng)機(jī)理1.自由基加成日光或過氧化物存在下，烯烴和HBr加成的取向正好和馬爾科夫尼科夫規(guī)律相反。例如：

？第二十四頁(yè)，共159頁(yè)。鏈引發(fā)鏈增長(zhǎng)RO:OR—→2RO·RO·＋HBr—→ROH＋Br·第二十五頁(yè)，共159頁(yè)。鏈終止第二十六頁(yè)，共159頁(yè)。2.自由基取代自由基取代反應(yīng)

有機(jī)化合物分子中的某個(gè)原子或基團(tuán)被其它原子或基團(tuán)所置換的反應(yīng)稱為取代反應(yīng)。若取代反應(yīng)是按共價(jià)鍵均裂的方式進(jìn)行的，即是由于分子經(jīng)過均裂產(chǎn)生自由基而引發(fā)的，則稱其為自由基型取代反應(yīng)。第二十七頁(yè)，共159頁(yè)。

烯丙位鹵代、羧酸脫羧鹵置換、芳香重氮鹽鹵置換鏈引發(fā)鏈增長(zhǎng)第二十八頁(yè)，共159頁(yè)。鏈終止第二十九頁(yè)，共159頁(yè)。反應(yīng)機(jī)理鏈引發(fā)鏈增長(zhǎng)鏈終止第三十頁(yè)，共159頁(yè)。和鹵素的加成反應(yīng)不飽和羧酸的鹵內(nèi)酯化反應(yīng)和次鹵酸(酯)的加成反應(yīng)和N-鹵代酰胺的加成反應(yīng)和鹵化氫的加成反應(yīng)第二節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)第三十一頁(yè)，共159頁(yè)。

一不飽和烴和鹵素的加成反應(yīng)

（1）反應(yīng)通式

(加成)1.鹵素對(duì)烯烴的加成第三十二頁(yè)，共159頁(yè)。F2:加成反應(yīng)激烈，副產(chǎn)物多，實(shí)用性小;I2:C-I鍵不穩(wěn)定，易消除，不實(shí)用;Cl2和Br2常用，重要，資源豐富，且活潑程度適中，反應(yīng)相對(duì)易控制;Cl2來自于氯堿工業(yè)，Br2來自于海洋。第三十三頁(yè)，共159頁(yè)。（2）反應(yīng)機(jī)理以anti為主，但比例影響因素較多第三十四頁(yè)，共159頁(yè)。

對(duì)向（anti）同向（syn）X=H88%12%X=OCH363%37%（3）影響因素①烯烴結(jié)構(gòu)影響第三十五頁(yè)，共159頁(yè)。

(MeO的供電子作用)

(穩(wěn)定性)第三十六頁(yè)，共159頁(yè)。當(dāng)雙鍵上有Ph基時(shí),同向加成比例增加,(使C+離子穩(wěn)定)C-C單鍵來得及旋轉(zhuǎn)，按三圓環(huán)過渡態(tài)進(jìn)行的可能性減小。第三十七頁(yè)，共159頁(yè)。②不同鹵素的影響溴加成,極化能力強(qiáng)，易形成鎓離子，以對(duì)向加成為主(anti)；氯加成，極化性小，不易形成橋氯正離子，同向?yàn)橹?。第三十八?yè)，共159頁(yè)。

XCl65%35%Br88%12%鹵素極化能力的影響第三十九頁(yè)，共159頁(yè)。Cl2和Br2與烯烴加成反應(yīng)歷程：

第四十頁(yè)，共159頁(yè)。③位阻的影響無位阻，機(jī)會(huì)均等，形成外消旋混合物；有位阻：(84~85%)第四十一頁(yè)，共159頁(yè)。④有重排產(chǎn)物生成，生成更穩(wěn)定的C

離子

70%23%

(anti)第四十二頁(yè)，共159頁(yè)。

重排情形第四十三頁(yè)，共159頁(yè)。

重排情形第四十四頁(yè)，共159頁(yè)。（4）應(yīng)用特點(diǎn)①制備反式二鹵代物第四十五頁(yè)，共159頁(yè)。（4）應(yīng)用特點(diǎn)②親和性溶劑參與的反應(yīng)第四十六頁(yè)，共159頁(yè)。（4）應(yīng)用特點(diǎn)②親核性溶劑參與的反應(yīng)若反應(yīng)體系中存在其它親核試劑，則得到其它加成產(chǎn)物;欲制得純雙鹵產(chǎn)物，應(yīng)避免使用這些親核試劑。第四十七頁(yè)，共159頁(yè)。80%利用親核性溶劑參與反應(yīng)Woodward/Prevostreaction前體產(chǎn)物第四十八頁(yè)，共159頁(yè)。（4）應(yīng)用特點(diǎn)③運(yùn)用范圍鹵素和烯烴加成，不影響分子中醛基、酮基、環(huán)氧基、酯基、醇羥基、羧酸基、酰胺基等官能團(tuán)。第四十九頁(yè)，共159頁(yè)。2.鹵素對(duì)炔烴的加成（1）反應(yīng)通式（2）反應(yīng)機(jī)理親電加成，反式產(chǎn)物第五十頁(yè)，共159頁(yè)。（3）影響因素:溶劑參與副反應(yīng)同離子效應(yīng)，可減少副反應(yīng)第五十一頁(yè)，共159頁(yè)。（4）應(yīng)用特點(diǎn)應(yīng)用烯烴直接制備二鹵代烯，困難。炔烴的鹵加成，方便。第五十二頁(yè)，共159頁(yè)。二、不飽和羧酸的鹵內(nèi)酯化反應(yīng)1.反應(yīng)通式第五十三頁(yè)，共159頁(yè)。88%（2）反應(yīng)機(jī)理**第五十四頁(yè)，共159頁(yè)。69%少量第五十五頁(yè)，共159頁(yè)。（3）應(yīng)用特點(diǎn)形成內(nèi)酯或半縮醛，可進(jìn)一步還原第五十六頁(yè)，共159頁(yè)。1.次鹵酸(酯)對(duì)烯烴的加成反應(yīng)（1）反應(yīng)通式三、不飽和烴和次鹵酸(酯)、N-鹵代酰胺的反應(yīng)次鹵酸本身為氧化劑，不穩(wěn)定，需新鮮制備。遵循馬氏規(guī)則。第五十七頁(yè)，共159頁(yè)。（2）反應(yīng)機(jī)理第五十八頁(yè)，共159頁(yè)。（3）應(yīng)用特點(diǎn)①次鹵酸水溶液，制備鹵代醇70~73%第五十九頁(yè)，共159頁(yè)。②用次鹵酸酯亦可在非水溶液中進(jìn)行：第六十頁(yè)，共159頁(yè)。2.N-鹵代酰胺對(duì)烯烴的加成反應(yīng)（1）反應(yīng)通式N-鹵代酰胺中常用的有：N-溴(氯)代乙酰胺(NBA,NCA)；N-溴(氯)代丁二酰亞胺(NBS,NCS)。同樣遵循馬氏規(guī)則。第六十一頁(yè)，共159頁(yè)。（2）反應(yīng)機(jī)理第六十二頁(yè)，共159頁(yè)。（3）應(yīng)用特點(diǎn)①制備b-鹵醇以及b-鹵醇衍生物第六十三頁(yè)，共159頁(yè)。②Dalton反應(yīng)-anti加成-b溴醇第六十四頁(yè)，共159頁(yè)。第六十五頁(yè)，共159頁(yè)。第六十六頁(yè)，共159頁(yè)。③制備1,2-不同鹵素取代的化合物第六十七頁(yè)，共159頁(yè)。鹵化氫對(duì)烯烴的加成（順式構(gòu)型產(chǎn)物占優(yōu)）（1）反應(yīng)通式通鹵化氫氣體或其飽和有機(jī)溶劑，若困難，可加LewisAcid或密封管加熱。四、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)第六十八頁(yè)，共159頁(yè)。（2）反應(yīng)機(jī)理①離子對(duì)過渡態(tài)（順）第六十九頁(yè)，共159頁(yè)。（2）反應(yīng)機(jī)理②三分子協(xié)同（反）第七十頁(yè)，共159頁(yè)。③自由基加成（反馬氏規(guī)則）第七十一頁(yè)，共159頁(yè)。（3）影響因素①反應(yīng)物、鹵化劑等的影響②親核性溶劑參與的副反應(yīng)③重排副反應(yīng)（4）應(yīng)用特點(diǎn)第七十二頁(yè)，共159頁(yè)。2.鹵化氫對(duì)炔烴的加成第七十三頁(yè)，共159頁(yè)。一、脂肪烴的鹵代反應(yīng)1.飽和脂肪烴的鹵取代反應(yīng)-自由基歷程第三節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)

反應(yīng)活性：叔C-H>仲C-H>伯C-H(C.穩(wěn)定性)第七十四頁(yè)，共159頁(yè)。第三節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)

2.不飽和烴堿性溶液中鹵素的親電取代反應(yīng)烴碳負(fù)離子和鹵素的反應(yīng)第七十五頁(yè)，共159頁(yè)。3.烯丙位和芐位碳原子上的鹵代反應(yīng)

（1）反應(yīng)通式第七十六頁(yè)，共159頁(yè)。（2）反應(yīng)機(jī)理第七十七頁(yè)，共159頁(yè)。①吸電子取代基降低自由基的穩(wěn)定性:（3）影響因素(Br為吸電子基,使中間體不穩(wěn)定)第七十八頁(yè)，共159頁(yè)。②a位亞甲基一般比a位甲基容易取代:

(只有共軛)穩(wěn)定性大于(共軛加超共軛)

原因:58-64%第七十九頁(yè)，共159頁(yè)。（4）應(yīng)用特點(diǎn)①制備烯丙位或芐位鹵化物第八十頁(yè)，共159頁(yè)。

(立體位阻大,不易接近)②重排反應(yīng)第八十一頁(yè)，共159頁(yè)。③N-鹵代酰胺作鹵代試劑的特點(diǎn)：（無芳核取代或羰基α位的副反應(yīng)）第八十二頁(yè)，共159頁(yè)。二芳烴的鹵代反應(yīng)

第八十三頁(yè)，共159頁(yè)。X-L常用鹵化劑:X2、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2、tBuOClNBS、HOBr、AcOBr、CF3COOBr催化劑AlCl3、SbCl5、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2溶劑極性溶劑：HOAc、HCl、CHCl3第八十四頁(yè)，共159頁(yè)。3.影響因素（1）芳環(huán)取代基電子效應(yīng)的影響①給電子有利-控制條件，鹵化第八十五頁(yè)，共159頁(yè)。②吸電子不利-提高鹵化劑活性實(shí)際親電試劑為三氟甲磺酰次氯酸酐97%第八十六頁(yè)，共159頁(yè)。（2）芳雜環(huán)鹵代①多p芳雜環(huán)利于鹵代第八十七頁(yè)，共159頁(yè)。②缺p芳雜環(huán)不利于鹵代第八十八頁(yè)，共159頁(yè)。4.應(yīng)用特點(diǎn)①制備鹵代芳烴②氟代反應(yīng)反應(yīng)劇烈，低溫、稀釋。③氯代反應(yīng)HOCl、CH3CO2Cl、Cl2O、S2Cl2、O2Cl2、tBuOCl第八十九頁(yè)，共159頁(yè)。④溴代反應(yīng)加入I2可加速反應(yīng)，因I2Br-比Br3-容易生成其他溴化劑：NBS、HOBr、CF3CO2BrLewis酸可加速反應(yīng)第九十頁(yè)，共159頁(yè)。⑤碘代反應(yīng)I2效果差，HI還原性使然除去HI：加入氧化劑（過氧化氫、過碘酸）；加入堿強(qiáng)碘化劑：ICl、RCO2I、CF3CO2I第九十一頁(yè)，共159頁(yè)。

第四節(jié)羰基化合物的鹵取代反應(yīng)醛和酮的a-鹵取代反應(yīng)酮的

a-鹵代反應(yīng)（1）反應(yīng)通式

第九十二頁(yè)，共159頁(yè)。酸催化機(jī)理:

烯醇式中間體（2）反應(yīng)機(jī)理第九十三頁(yè)，共159頁(yè)。堿催化機(jī)理:

烯醇式中間體第九十四頁(yè)，共159頁(yè)。（3）影響因素①催化劑影響酸催化中，需要適當(dāng)?shù)膲AB參與，幫助除去a質(zhì)子。過量絡(luò)合，難以烯醇化第九十五頁(yè)，共159頁(yè)。②氫鹵酸的影響53%32%第九十六頁(yè)，共159頁(yè)。i酸催化中，a位有供電子基，有利于烯醇化，鹵代反應(yīng)較容易；堿催化中，a位有吸電子基，有利于烯醇化，鹵代反應(yīng)易進(jìn)行。③取代基電性效應(yīng)對(duì)反應(yīng)影響83~85%第九十七頁(yè)，共159頁(yè)。55~58%酸催化反應(yīng)影響——難形成同C二鹵代產(chǎn)物，Br不利于烯醇中間體穩(wěn)定性第九十八頁(yè)，共159頁(yè)。ii下列堿催化反應(yīng)中（鹵仿反應(yīng)）堿催化反應(yīng)影響——易形成同C多鹵代產(chǎn)物，Br利于C負(fù)離子中間體穩(wěn)定性，參看鹵仿反應(yīng)第九十九頁(yè)，共159頁(yè)。（4）反應(yīng)特點(diǎn)①制備a-鹵代酮②3-羰基甾體化合物的區(qū)域選擇性鹵代

③α,β不飽和酮的a,-鹵取代i化學(xué)選擇性第一百頁(yè)，共159頁(yè)。（4）反應(yīng)特點(diǎn)

③α,β不飽和酮的a,-鹵取代ii選擇性鹵化試劑（a）四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）第一百零一頁(yè)，共159頁(yè)。（4）反應(yīng)特點(diǎn)

③α,β不飽和酮的a,-鹵取代ii選擇性鹵化試劑（b）第一百零二頁(yè)，共159頁(yè)。5,5-二溴代-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二噁烷5,5-二溴代丙二酰脲三氯氰尿酸（4）反應(yīng)特點(diǎn)

③α,β不飽和酮的a,-鹵取代ii選擇性鹵化試劑（b）第一百零三頁(yè)，共159頁(yè)。2.醛的α-鹵取代反應(yīng)在酸或堿的催化下，醛基碳原子上和α-碳原子上的氫原子都可以被鹵素取代，還可能發(fā)生其它縮合等副反應(yīng)。對(duì)于無α-氫原子的芳香醛，可直接得到酰鹵。第一百零四頁(yè)，共159頁(yè)。第一百零五頁(yè)，共159頁(yè)。1.烯醇酯的鹵化常應(yīng)用于不對(duì)稱酮的選擇性a鹵代二烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)第一百零六頁(yè)，共159頁(yè)。2.烯醇硅醚的鹵化反應(yīng)機(jī)理第一百零七頁(yè)，共159頁(yè)?！┐脊杳训男纬蒐DA作用下形成的負(fù)離子與三甲基氯硅烷反應(yīng)生成烯醇硅醚第一百零八頁(yè)，共159頁(yè)。應(yīng)用特點(diǎn)①選擇性鹵化第一百零九頁(yè)，共159頁(yè)。②制備a鹵代醛第一百一十頁(yè)，共159頁(yè)。90%*9%*83~85%3.烯胺的鹵化第一百一十一頁(yè)，共159頁(yè)。親核性強(qiáng)濾液第一百一十二頁(yè)，共159頁(yè)。三、羧酸衍生物的-鹵取代

親電取代機(jī)理

RCOX,RCN,(RCO)2O,

eg:第一百一十三頁(yè)，共159頁(yè)。

第五節(jié)醇、酚、醚的鹵置換反應(yīng)一、醇的鹵置換反應(yīng)(親核取代)1.醇和鹵化氫的反應(yīng)①反應(yīng)通式

SN1:和

SN2:其余類型醇。第一百一十四頁(yè)，共159頁(yè)。親核取代機(jī)理

SN1：SN2：伯醇過渡態(tài)形成R+離子，∴叔醇、芐醇、烯丙醇為SN1第一百一十五頁(yè)，共159頁(yè)。①為可逆反應(yīng)

增加醇、HX的濃度，及時(shí)除去生成的H2O(2)影響因素:第一百一十六頁(yè)，共159頁(yè)。>>

HI>HBr>HCl>HF②醇的結(jié)構(gòu)鹵化氫RCH2OH第一百一十七頁(yè)，共159頁(yè)。(動(dòng)力學(xué)產(chǎn)物)(熱力學(xué)產(chǎn)物)

45%HBr-

86%14%

飽和HBr79%21%③重排視條件而定第一百一十八頁(yè)，共159頁(yè)。（3）應(yīng)用特點(diǎn)高活性叔醇、芐醇可用濃鹽酸或HCl反應(yīng)伯醇常用Lucas試劑(濃HCl+ZnCl2反應(yīng))第一百一十九頁(yè)，共159頁(yè)。2.醇與鹵化亞砜的反應(yīng)第一百二十頁(yè)，共159頁(yè)。

（2）應(yīng)用特點(diǎn)①選擇不同溶劑將醇轉(zhuǎn)化為不同構(gòu)型鹵代物第一百二十一頁(yè)，共159頁(yè)。

②反應(yīng)條件不同，產(chǎn)物立體化學(xué)也不同；

烯丙醇和反應(yīng)有重排產(chǎn)物

5.6molSOCl2/Et2O76%24%0.7molSOCl2/Et2O99%1%第一百二十二頁(yè)，共159頁(yè)。

③加入有機(jī)堿，可提高鹵代反應(yīng)速率因能與生成的HCl結(jié)合適用于對(duì)酸敏感底物的鹵置換

第一百二十三頁(yè)，共159頁(yè)。

④加入DMF或HMPA:(Me2N)3PO，可制備特殊結(jié)構(gòu)的鹵代烴;第一百二十四頁(yè)，共159頁(yè)。第一百二十五頁(yè)，共159頁(yè)。

3.醇與鹵化磷的反應(yīng)(PX3或PX5)

多為SN2機(jī)理，也有一定外消旋產(chǎn)物第一百二十六頁(yè)，共159頁(yè)。

外消旋

(RO)2PH+HXRX+ROPOH

(RO)2PX+HXRX+ROPXH

ROPX2+HXRX+X2PH

(RO)3P+HXRX+(RO)2PHSN2SN2OOOOO第一百二十七頁(yè)，共159頁(yè)。Vilsmeier-Haack試劑第一百二十八頁(yè)，共159頁(yè)。4.醇和有機(jī)磷鹵化物的反應(yīng)

從背面進(jìn)攻

第一百二十九頁(yè)，共159頁(yè)。應(yīng)用特點(diǎn)①構(gòu)型反轉(zhuǎn)②對(duì)酸不穩(wěn)定的醇或甾體醇進(jìn)行鹵代③適合于易重排醇的鹵代④適合于甾體醇的鹵置換第一百三十頁(yè)，共159頁(yè)。⑤三苯磷和六氯代丙酮（HCA）復(fù)合物

三苯磷和六氯代丙酮（HCA）復(fù)合物能將光原活性的烯丙醇在溫和條件下轉(zhuǎn)化成構(gòu)型反轉(zhuǎn)的烯丙氯化物，且不發(fā)生異構(gòu)重排副反應(yīng)。這個(gè)試劑比Ph3P/CCl4更溫和，反應(yīng)迅速，特別適宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇的氯置換反應(yīng)。

HHHHDDC

C=CCHCH3OHC=CClCH3HHCA/Ph3P0℃rt，10min第一百三十一頁(yè)，共159頁(yè)。機(jī)理:（六氯丙酮HCA）Ph3P/HCA與Ph3P/CCl4相似，更溫和，迅速背面進(jìn)攻，SN2第一百三十二頁(yè)，共159頁(yè)。二、酚的鹵置換

酚羥基的活性小，在醇置換反應(yīng)中應(yīng)用的HX和SOCl2均不能在酚的置換反應(yīng)中有滿意的效果。

一般需用強(qiáng)鹵化劑，如PCl5PCl5/POCl3

的混合物,

或有機(jī)磷鹵化物。

活性：PCl5>POCl3

POCl3

活性弱，可用于雜環(huán)化合物的鹵置換反應(yīng)。第一百三十三頁(yè)，共159頁(yè)。二、酚的鹵置換1.反應(yīng)機(jī)理含磷鹵化劑和酚形成亞磷酸酯，削弱C-O鍵，然后鹵素負(fù)離子親核進(jìn)攻第一百三十四頁(yè)，共159頁(yè)。2應(yīng)用特點(diǎn)①酚羥基的鹵置換PCl5與酚羥基的鹵置換反應(yīng)溫度不宜過高原因：PCl5受熱易離解，溫度越高，離解程度越大，置換能力越低。第一百三十五頁(yè)，共159頁(yè)。2應(yīng)用特點(diǎn)①酚羥基的鹵置換置換活性較小的酚羥基，可使用有機(jī)磷鹵化物。這些試劑沸點(diǎn)較高，可在較高溫度和不加壓的條件下進(jìn)行鹵化。第一百三十六頁(yè)，共159頁(yè)。2應(yīng)用特點(diǎn)②缺電子雜環(huán)羥基的鹵置換缺電子雜環(huán)上羥基的鹵置換反應(yīng)相對(duì)比較容易。如喹啉環(huán)上羥基的鹵置換?？芍苯邮褂肞OCl3第一百三十七頁(yè)，共159頁(yè)。三、醚的鹵置換反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理直鏈醚很難發(fā)生此反應(yīng)，主要是環(huán)醚和芳基烷基醚。第一百三十八頁(yè)，共159頁(yè)。

第六節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)

一羧羥基的鹵置換反應(yīng)—酰鹵的制備1.羧酸和鹵化磷、鹵化亞砜的反應(yīng)(1)反應(yīng)通式

第一百三十九頁(yè)，共159頁(yè)。(2)反應(yīng)機(jī)理第一百四十頁(yè)，共159頁(yè)。(3)影響因素

a.不同結(jié)構(gòu)羧酸的影響：脂肪羧酸>芳香羧酸（芳香羧酸：具給電子基的>無取代的>具吸電子基的）b.鹵化劑活性：

PX5>PX3>POX3第一百四十一頁(yè)，共159頁(yè)。

（4）

應(yīng)用特點(diǎn)

①PCl5活性很大，尤其適用于具吸電子基的芳酸。②PCl3/PBr3活性比PCl5小，一般適用于脂肪酸的鹵置換反應(yīng)

第一百四十二頁(yè)，共159頁(yè)。

（4）

應(yīng)用特點(diǎn)

③氧氯化磷的活性更小，主要用于與活性大的羧酸鹽反應(yīng)

第一百四十三頁(yè)，共159頁(yè)。

（4）

應(yīng)用特點(diǎn)

④SOCl2適用于各種羧酸的制備酰氯SOCl2制酰鹵效果好,沸點(diǎn)低,易蒸餾回收,SOCl2易溢出,無殘留副產(chǎn)物,產(chǎn)品易純化。第一百四十四頁(yè)，共159頁(yè)。

⑤羧酸和草酰氯的反應(yīng)-溫和，選擇性好第一百四十五頁(yè)，共159頁(yè)。對(duì)酸敏感酰鹵的制備第一百四十