藥品生產技術《制藥用水系統(tǒng)的污染及控制》

制藥用水系統(tǒng)的污染及控制一、制藥用水系統(tǒng)的污染制藥用水系統(tǒng)的污染可分為外源性污染和內源性污染兩種?！惨弧乘到y(tǒng)的外源性污染外源性污染主要是指源水及系統(tǒng)外部原因所致的污染。源水的污染是制藥用水最主要的外源性污染源。美國藥典、歐洲藥典及中國藥典均明確要求制藥用水的源水至少要到達飲用水的質量標準。制藥用水系統(tǒng)存在假設干外源性污染源，諸如貯罐的排氣無保護措施或使用了劣質氣體過濾器，用于混和床陰陽離子樹脂的壓縮空氣中存在污染菌，地漏的缺陷以及更換活性炭和去離子樹脂帶來的外源性污染等。〔二〕水系統(tǒng)的內源性污染內源性污染是指制藥用水系統(tǒng)運行過程中所致的污染。它與制水系統(tǒng)的設計、選材、運行、維護、貯存、使用等因素息息相關；與外源性污染也有十分密切的相關性。飲用水系統(tǒng)的微生物污染有可能導致純化水細菌內毒素的增加，使制藥用水的質量發(fā)生波動，飲用水帶來的外源性污染物還有可能使樹脂床中毒，使反滲透膜受損甚至失效，而影響到整個水系統(tǒng)的處理能力。內源性污染物包括微生物、細菌內毒素、有機物和微粒。水系統(tǒng)的組成單元均可能成為微生物內源性污染源，源水中的微生物被吸附或滯留于活性炭、離子樹脂、過濾膜和其他設備的外表上，并開始形成生物膜，一般的消毒劑難以將它殺滅。如果其中某些微生物從生物膜脫落并被沖往水系統(tǒng)的其他區(qū)域時，那么在它的下游就能形成了菌落。另一個內源性污染源存在于分配系統(tǒng)，當管路中用水量嚴重偏離設計參數(shù)時，在實際使用中管道的某些部位流量很低，甚至可能出現(xiàn)間歇性停水現(xiàn)象時，此時微生物易在這些部位的管道外表、閥門和其他區(qū)域生成菌落并在那里大量繁殖，從而成為污染源?！踩程厥馕廴疚镆灰患毦鷥榷舅厮巹W上的“熱原〃通常是指細菌產生的熱原，指那些能致熱的微生物代謝產物。藥典以“細菌內毒素〃工程對其加以監(jiān)控。大多數(shù)細菌和許多霉菌都能產生熱原。致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌的產物。微生物代謝產物中的內毒素是造成熱原反響的最主要因素。二、制藥用水系統(tǒng)污染的警戒和糾偏為了有效地控制制藥用水系統(tǒng)的運行狀態(tài)，作為系統(tǒng)運行狀態(tài)的控制依據，可制定出“警戒水平〃和“糾偏限度〃。警戒水平是指微生物污染的某一水平，監(jiān)控結果超過它時，說明制藥用水系統(tǒng)有偏離正常運行條件的趨勢。警戒水平的含意是報警，通常屬企業(yè)的內控標準，尚不要求采取特別的糾偏措施。糾偏限度是指微生物污染的某一限度，控結果超過此限度時，說明制藥用水系統(tǒng)已經較為嚴重地偏離了正常的運行條件，應當采取糾偏措施，使系統(tǒng)回到正常的運行狀態(tài)。對注射用水而言，蒸餾水機生產開始的第一局部蒸餾水應當棄去，然后收集以后的餾分。生產和貯存期間，應有適當措施進行有效的控制及監(jiān)控，注射用水貯存及分配系統(tǒng)的設計應能防止微生物生長和免遭其他污染。制藥企業(yè)為適應每個特定的生產過程或產品，應對通用標準作一些補充性規(guī)定，建立適當?shù)膬瓤貥藴?。設定企業(yè)內控警戒水平和糾偏限度時，應同時考慮本企業(yè)產品的特殊性質及制藥用水系統(tǒng)的能力。三、制藥用水系統(tǒng)的消毒和滅菌〔一〕熱力消毒和滅菌對制藥用水系統(tǒng)來說，熱力消毒及滅菌通常指巴斯德消毒及蒸汽滅菌兩種方式，前者主要適用于純化水系統(tǒng)，后者那么用于注射用水系統(tǒng)。1.巴斯德消毒巴斯德消毒對象主要是病源微生物及其他繁殖期菌，故又稱巴氏消毒。對制藥用水系統(tǒng)而言，巴氏消毒常指低溫滅菌。純化水系統(tǒng)中有兩個地方采用巴氏消毒控制微生物污染，以減少熱原的內源性污染風險。一是活性炭過濾器，它是有機物、微生物、熱原物質集中的地方，活性炭吸附了有機物、懸浮粒子、不僅富集了微生物，而且造成了微生物生長的有利條件。巴氏消毒的程序一般為80°C下2h，由熱交換器將水加熱至80°C以上（如80?85C），然后用泵進行局部循環(huán)在80C以上熱水作用下微生物被殺滅，已吸附的有機物及細菌內毒素被解吸附。在消毒程序結束時再進行反沖，不僅有效地消除了微生物的污染，而且起到了將活性炭再生的作用。

巴斯德消毒的另一個經常采用的重點部位是使用回路，即用80°C以上的熱水循環(huán)1?2h。這種方法對于水循環(huán)管路系統(tǒng)是一個行之有效的消毒方法。J］滯腰制砂一中L紫外燈1fU^tflESnm「嘴%J］滯腰制砂一中L紫外燈1fU^tflESnm「嘴%畔吸m觀2.蒸汽滅菌對制藥用水系統(tǒng)而言，蒸汽滅菌有其特定的對象，主要用于注射用水系。因此，蒸汽滅菌系指采用純蒸汽對注射用水系統(tǒng)（包括貯罐、泵、過濾器使用回路等）內部進行滅菌。與巴氏消毒不同，純蒸汽滅菌要求被滅菌的回路必須有0?103MPa以上的壓力，不具備壓力容器證書的回路不得進行蒸汽滅菌，以防發(fā)意外。注射用水管道進行滅菌時，純蒸汽壓力為o.2MPa；當管道內溫度升