抗生素的合理應(yīng)用秦珊珊

抗生素的合理應(yīng)用秦珊珊第1頁/共40頁內(nèi)容感染的有關(guān)概念抗生素的分類時間依賴型抗生素的藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)目前臨床上抗生素的給藥方式不規(guī)范的給藥方式所導(dǎo)致的后果個體化給藥第2頁/共40頁合理使用抗生素的概念

合理使用抗生素的臨床藥理概念為安全有效使用抗生素，即在安全的前提下確保有效，這就是合理使用抗生素的基本原則。首先要掌握抗生素的抗菌譜

根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗生素根據(jù)感染疾患的規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗生素,重癥深部感染選擇抗菌作用強(qiáng)，血與組織濃度均較高的抗生素

根據(jù)抗菌藥物的藥動學(xué)特點(diǎn)選擇抗生素嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥

第3頁/共40頁全身性感染的概述

按傳統(tǒng)習(xí)慣，全身性感染指“彌 散性感染”（disseminated infection)全身性感染是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(1992年)第4頁/共40頁全身性感染--發(fā)展趨勢人口老齡化（不僅限于西方國家）醫(yī)療水平提高，生命支持治療發(fā)展免疫功能低下（腫瘤治療、器官移植）介入性技術(shù)和裝置推廣應(yīng)用細(xì)菌耐藥性與院內(nèi)感染增多第5頁/共40頁全身性感染:與其它主要疾病相比?NationalCenterforHealthStatistics,2001.

§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

?AngusDCetal.CritCareMed.2001AIDS*ColonBreastCancer§CHF?SevereSepsis?Cases/100,000嚴(yán)重感染的發(fā)病率嚴(yán)重感染的死亡率AIDS*SevereSepsis?AMI?BreastCancer§第6頁/共40頁ACCP/SCCM聯(lián)席會議定議感染對微生物的炎癥反應(yīng),或微生物對正常無菌組織的入侵全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)體溫、呼吸、脈搏及血象全身性感染(sepsis)感染加2SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重感染(severesepsis)全身性感染器官功能不全感染性休克全身性感染擴(kuò)容后仍低血壓多器官功能不全綜合癥(MODS)第7頁/共40頁嚴(yán)重感染的常規(guī)治療感染源的控制抗菌素循環(huán)支持機(jī)械通氣鎮(zhèn)靜/止痛營養(yǎng)支持血制品其它第8頁/共40頁抗生素使用理想目標(biāo)1.有效控制感染，達(dá)到最佳療效；2.有效預(yù)防和減少抗生素的毒副作用；3.劑量和療程合理，防止產(chǎn)生耐藥菌株；4.避免導(dǎo)致病人體內(nèi)正常菌群失調(diào)；5.選藥、給藥途徑、給藥方式合理。第9頁/共40頁目前臨床抗生素使用情況普遍、大量、長時間、不規(guī)范地預(yù)防性使用抗菌藥物，藥物資源浪費(fèi)巨大不重視、不了解抗生素藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)，隨意制訂給藥劑量、途徑、分配方案和療程，使很多抗菌藥物沒有發(fā)揮應(yīng)有的作用抗菌藥物濫用，不但是造成醫(yī)藥費(fèi)用增加的重要原因，同時還可引發(fā)大量耐藥菌產(chǎn)生，對社會造成危害第10頁/共40頁抗菌藥物－按殺菌活性分類

時間依賴型抗生素濃度依賴型抗生素第11頁/共40頁時間依賴殺菌作用持續(xù)后效應(yīng)-無或輕、中度β-內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時間血藥濃度超過MIC時間（T>MIC)是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)PAE(post-antibioticeffect)：PAE也稱抗生素作用后效應(yīng)：是指在體外經(jīng)短時間接觸藥物后細(xì)菌延遲再生長的時間第12頁/共40頁濃度依賴殺菌作用藥物持續(xù)后效應(yīng)氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大24小時AUC（濃度時間曲線下面積)/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)第13頁/共40頁

PK/PD特性

時間依賴性濃度依賴性抗菌活性血濃度>MIC血濃度>2-10MICT>MIC>40%AUC/MIC>30;>125Cmax/MIC用藥次數(shù)3-4次1-2次代表種類β-lactam氨基糖苷類萬古霉素氟喹諾酮類阿奇霉素

第14頁/共40頁藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù)

-時間依賴型的抗生素T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T>MIC%：血藥濃度超過MIC的維持時間與給藥間隔時間的比值，即T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔MIC90時間濃度第15頁/共40頁

β-內(nèi)酰胺類：血藥濃度高于MIC時間最主要參數(shù)給藥間期并不需要都超過MIC T>MIC>30~40%－起效

T>MIC>40~50%—保證有效細(xì)菌清除藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù)

-時間依賴型的抗生素第16頁/共40頁根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥

輕、中度感染：口服易吸收的抗菌藥嚴(yán)重的感染：宜選用靜脈給藥，以避免口服或肌注時各種因素對其吸收的影響。根據(jù)藥動學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥-PK第17頁/共40頁臨床不規(guī)范的給藥方式將導(dǎo)致藥物濃度長時間低于細(xì)菌MIC值細(xì)菌不能徹底清除可能有助于耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生第18頁/共40頁細(xì)菌學(xué)治愈:97%臨床治愈臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥菌的傳播細(xì)菌學(xué)清除規(guī)范的給藥方式意味著足夠的抗生素治療規(guī)范的給藥方式

--足量抗生素治療的結(jié)果敏感菌耐藥菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%第19頁/共40頁細(xì)菌學(xué)治療失?。?3%

臨床治愈臨床的癥狀與體癥消退緩慢臨床治療失敗的危險性增加臨床并發(fā)癥的危險耐藥菌的產(chǎn)生耐藥菌的傳播敏感菌耐藥菌不規(guī)范的給藥方式意味著不足量抗生素治療耐藥菌持續(xù)存在并繁殖不規(guī)范的給藥方式

--不足量抗生素治療的結(jié)果T>MIC<30-40%臨床顯效不等于細(xì)菌學(xué)治愈第20頁/共40頁不規(guī)范的給藥方式

--不足量抗生素治療的結(jié)果對于臨床醫(yī)生的潛在威脅：病人治療失敗的可能性明顯增加病人病情的延誤以及并發(fā)癥所帶來精神和肉體的痛苦。病人病情的延誤以及并發(fā)癥所帶來經(jīng)濟(jì)上的損失。整體病房對于此耐藥菌株的抗生素敏感率下降，臨床治療的有效率下降實(shí)施醫(yī)師法及“新條例”后，不規(guī)范用藥易所造成的醫(yī)療糾紛。第21頁/共40頁我國抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀

醫(yī)院住院病人抗生素應(yīng)用情況85家醫(yī)院抗菌藥物使用率調(diào)查使用率% 二聯(lián)% 三聯(lián)% 按藥敏%79 31 10 14(67~80) (21~50) (5~21) (4~35)1995年中華醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會調(diào)查（美國使用率20%，WHO調(diào)查為30%）第22頁/共40頁合理使用抗生素理論要求

合理：絕對適應(yīng)證；細(xì)菌對藥物敏感；劑量、給藥方法正確、無配伍禁忌，療程3～7天；預(yù)防用藥為術(shù)前<2h，術(shù)后<3天基本合理：相對適應(yīng)證；細(xì)菌對藥物敏感或中度敏感；劑量、給藥方法正確，無配伍禁忌，療程2～10天；預(yù)防用藥為手術(shù)當(dāng)天術(shù)后7天。不合理：無適應(yīng)證；細(xì)菌對藥物不敏感；劑量、給藥方法不妥，有不合理配伍；療程<1天或>10天；預(yù)防用藥為術(shù)前>1天或術(shù)后>8天。第23頁/共40頁

細(xì)菌耐藥延誤治療增加醫(yī)療費(fèi)用破壞機(jī)體正常菌群對肝腎等臟器的毒性反應(yīng)增加感染性疾病的發(fā)病率及死亡率增加抗生素濫用后果第24頁/共40頁細(xì)菌耐藥--全球性難題1920～1960年G+菌葡萄球菌鏈球菌

1960～1970年G-菌銅綠假單胞等

70年代末～今G+G-菌

MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌

VRE 耐萬古霉素腸球菌

PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLs 超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（G-）

IB誘導(dǎo)性β-內(nèi)酰胺酶（G-）第25頁/共40頁第26頁/共40頁六、強(qiáng)調(diào)個體化給藥特殊生理狀態(tài)

老年人新生兒兒童孕婦特殊病理狀態(tài)

肝功能不全腎功能不全

第27頁/共40頁老人的病理生理特點(diǎn)腎功能減退，半衰期延長，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多第28頁/共40頁老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時)劑量低、分次(成人的3/4)注意全身狀態(tài)，心功能、水鹽平衡第29頁/共40頁小兒的病理生理特點(diǎn)肝藥酶系統(tǒng)不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結(jié)合松，游離藥物多第30頁/共40頁小兒抗菌治療劑量宜低，按體表面積或體重折算避免應(yīng)用毒性明顯的藥物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹諾酮避免肌注第31頁/共40頁孕婦的病理生理血容積大，腎血流量大，分布容積大對藥物毒性敏感藥物通過胎盤，影響胎兒第32頁/共40頁妊娠期抗菌藥物的選用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷胺

磺胺藥、氯霉素四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、喹諾酮類、異煙肼、磺胺藥＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷類、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）萬古霉素

青霉素類、頭胞菌素類、其他β—內(nèi)酰胺類、磷霉素、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類（除酯化物）

妊娠早期避免應(yīng)用妊娠后期避免應(yīng)用

妊娠全程避免應(yīng)用權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎應(yīng)用

妊娠全程可應(yīng)用第33頁/共40頁★特殊年齡要求

1月新生兒禁用呋喃妥因

3歲以下小兒不用奧硝唑

12歲以下患者禁用替硝唑

妊娠期及6歲以下兒童不用氨基糖苷類妊娠期及7歲以下兒童不用四環(huán)素嬰幼兒及新生兒忌用氯霉素妊娠期、哺乳期婦女及18歲以下骨骼未完全發(fā)育的小兒忌用氟喹諾酮類

救命需用，知情同意!!!第34頁/共40頁

慢性肝炎或肝硬化的患者：可用β-內(nèi)酰胺類、多粘菌類、氨基糖苷類、磷霉素、萬古霉素類；但林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素等應(yīng)慎用。肝功能不良時應(yīng)用抗菌藥的原則

避免或慎用主要在肝內(nèi)代謝、具有肝腸循環(huán)及肝有損害的藥物。

如：氯霉素→肝損傷→藥物濃度升高→選血系統(tǒng)毒性↑→新生兒及早產(chǎn)兒禁用。第35頁/共40頁

肝功能障礙時抗生素的選擇

某些藥物雖然主要由肝臟清除，但肝功能減退時，并無明顯毒性反應(yīng)發(fā)生，這些藥物仍可應(yīng)用，必要時減量，如紅霉素、林可霉素。某些藥物主要經(jīng)肝清除，肝功能減退時，有明顯毒性反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)避免使用這類藥物，如氯霉素、利福平、異煙肼、磺胺類、兩性霉素B、四環(huán)素類。藥物經(jīng)肝、腎雙途徑排泄，同時有腎功能損害時，需減量應(yīng)用，如哌拉西林、頭孢曲松。藥物主要由腎排泄，肝功能減退時不需調(diào)整劑