細胞凋亡的信號通路

介導細胞凋亡的信號通路現(xiàn)在是1頁\一共有16頁\編輯于星期三1.概念細胞凋亡(apoptosis)是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。不是一件被動的過程，而是主動過程。即細胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）。蝌蚪尾的消失：發(fā)育過程中手和足的成形過程：現(xiàn)在是2頁\一共有16頁\編輯于星期三細胞凋亡與細胞壞死的區(qū)別現(xiàn)在是3頁\一共有16頁\編輯于星期三細胞壞死與凋亡的形態(tài)區(qū)別現(xiàn)在是4頁\一共有16頁\編輯于星期三一條是通過胞外信號激活細胞內(nèi)的凋亡酶caspase一條是通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase2.細胞凋亡的途徑主要有兩條現(xiàn)在是5頁\一共有16頁\編輯于星期三Caspase家族與凋亡

1、Caspase家族

Caspase屬于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相當于線蟲中的ced-3，這些蛋白酶是引起細胞凋亡的關(guān)鍵酶，一旦被信號途徑激活，能將細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，使細胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點：

①酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性；

②裂解靶蛋白位點是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為caspase（Cysteineasparticacidspecificprotease），方便起見稱之為凋亡酶；

③都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個活性亞基?，F(xiàn)在是6頁\一共有16頁\編輯于星期三caspase超家族成員及其相應(yīng)底物現(xiàn)在是7頁\一共有16頁\編輯于星期三啟動者（initiator）：如caspase-8、9，受到信號后，能通過自剪接而激活，然后引起caspase級聯(lián)反應(yīng)，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。執(zhí)行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化或自剪接的方式激活；AssistantExecutionersInitiators現(xiàn)在是8頁\一共有16頁\編輯于星期三2.1死亡受體通路死亡受體是一類跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族，該家族也被稱為神經(jīng)生長因子受體(NGFR)超家族。已知的死亡受體有TNFRI、Fas、DR3、DR4和DR5、CAR1。其相應(yīng)的配體分別為TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。參與死亡受體信號轉(zhuǎn)導的接頭蛋白：（死亡結(jié)構(gòu)域蛋白deathdomainprotein）FADD：Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白FasL+Fas（死亡結(jié)構(gòu)域）+FADD—細胞凋亡TRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白TNF+TNFRI（死亡結(jié)構(gòu)域）+TRADD—細胞凋亡現(xiàn)在是9頁\一共有16頁\編輯于星期三Fas具有三個富含半胱氨酸的胞外區(qū)和一個稱為死亡結(jié)構(gòu)域（Deathdomain，DD）的胞內(nèi)區(qū)。Fas的配體FasL（Fasligand）與Fas結(jié)合后，F(xiàn)as三聚化使胞內(nèi)的DD區(qū)構(gòu)象改變，然后與接頭蛋白FADD（Fas-associateddeathdomain）的DD區(qū)結(jié)合，而后FADD的N端DED區(qū)（deatheffectordomain）就能與Caspase-8（或-10）前體蛋白結(jié)合，形成DISC(death-inducingsignalingcomplex)，引起caspase-8、10通過自身剪激活，它們啟動caspase的級聯(lián)反應(yīng)，使caspase-3、-6、-7激活，這幾種Caspase可降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，最終導致細胞凋亡。2.1.1Fas/FasL信號途徑現(xiàn)在是10頁\一共有16頁\編輯于星期三三聚體化信號途徑TRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白通過DD區(qū)，TRADD不但可以結(jié)合TNFRⅠ的胞漿區(qū)，也可以結(jié)合FADD的C-端部分。分布：TNFR分布十分廣泛，幾乎存在于所有有核細胞表面。現(xiàn)在是11頁\一共有16頁\編輯于星期三2.2線粒體通路

（Mitochondrialpathway）

線粒體不僅是細胞能量代謝的中心，而且在細胞內(nèi)源性的死亡信號所誘導的細胞凋亡中處于中心位置。細胞內(nèi)部的死亡信號源自各種因素，如DNA損傷、氧化應(yīng)激、X-射線、化療藥物、營養(yǎng)缺乏等。因而，線粒體所介導的凋亡途徑又稱為細胞凋亡的內(nèi)源途徑?，F(xiàn)在是12頁\一共有16頁\編輯于星期三2.2線粒體通路

損傷因素線粒體跨膜電位（△ψ）的消失線粒體滲透轉(zhuǎn)運孔（PTpore）的開放細胞色素C（cytC）從線粒體中的釋放Caspase-9的激活Caspase級聯(lián)反應(yīng)細胞凋亡現(xiàn)在是13頁\一共有16頁\編輯于星期三Bcl-2family

Pro-apoptoticAnti-apoptotic在哺乳動物細胞中，調(diào)節(jié)線粒體外膜通透性。大多數(shù)定位在線粒體外膜上，或受到信號刺激后轉(zhuǎn)移到線粒體外膜上?，F(xiàn)在是14頁\一共有16頁\編輯于星期三3.細胞凋亡與疾病一、細胞凋亡不足：

腫瘤（細胞增殖過度、細胞凋亡不足）自身免疫性疾病

特點：1、自身抗原受到自身抗體攻擊

2、自身抗原受到致敏T淋巴細胞的攻擊

機制：自身免疫性T細胞凋亡不足二、細胞凋亡過度：AD（阿爾茨海默病,Alzheimer‘sdisease）

特點：神經(jīng)元進行性喪失

機制：神經(jīng)元凋亡AIDS(艾滋病.Acquiredimmunodeficiencysyndrome)

特點：CD4+T淋巴細胞顯著↓

原因：

CD4+T淋巴細胞