細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化課件

第十二章細(xì)胞分化

Human:1014cells,>200celltypes

由一種相同的細(xì)胞類型經(jīng)細(xì)胞分裂后逐漸在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上形成穩(wěn)定性差異，產(chǎn)生不同的細(xì)胞類群的過程稱為細(xì)胞分化。細(xì)胞分化Celldifferentiation

上皮組織肌肉組織神經(jīng)組織結(jié)締組織細(xì)胞分化在胚胎時期達到最大限度

不同的細(xì)胞類型（celltypes)中，DNA相同，mRNA種類不同，蛋白質(zhì)種類不同。結(jié)論：相同的基因組在不同細(xì)胞中的選擇性表達；細(xì)胞分化是基因選擇性表達的結(jié)果。（二）組織特異性基因與管家基因

管家基因是指所有細(xì)胞中均要表達的一類基因，其產(chǎn)物是對維持細(xì)胞基本生命活動所必需的；e.g.,肌動蛋白、微管蛋白、組蛋白、核糖體蛋白、TAC循環(huán)的關(guān)鍵酶，etc.管家基因(house-keepinggenes)：

或稱奢侈基因(luxurygenes)，是指不同的細(xì)胞類型進行特異性表達的基因，其產(chǎn)物賦予各種類型細(xì)胞特異的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征與特異的功能。e.g.,卵清蛋白、胰島素、血紅蛋白，etc.組織特異性基因(tissue-specificgenes)產(chǎn)物用于調(diào)節(jié)組織特異性基因的表達，起激活或者起阻遏作用。調(diào)節(jié)基因：

細(xì)胞分化過程是由一系列基因產(chǎn)物（regulatoryproteins）調(diào)控的。

i.e.,每個基因的表達都必須：在正確的細(xì)胞中；在正確的時間；對正確的信號產(chǎn)生正確的反應(yīng)；產(chǎn)生正確的表達水平。問題：細(xì)胞是如何協(xié)調(diào)（coordinate）這一過程的？

（三）組織特異性基因調(diào)控的基本模式分化啟動機制：在啟動細(xì)胞分化的各類調(diào)節(jié)蛋白組合中，其中往往是只有一兩種調(diào)控蛋白是起決定性的因子。這樣，單一調(diào)控蛋白就有可能啟動整個的細(xì)胞分化過程。體外培養(yǎng)的來自皮膚結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)入關(guān)鍵性調(diào)控蛋白MyoD皮膚結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出骨骼肌細(xì)胞的特征:如表達大量的肌動蛋白和肌球蛋白構(gòu)成收縮器，并融合成肌細(xì)胞樣的多核細(xì)胞等。

借助于組合調(diào)控，一旦某種關(guān)鍵性基因調(diào)控蛋白與其它調(diào)控蛋白形成適當(dāng)?shù)恼{(diào)控蛋白組合，不僅可以將一種類型的細(xì)胞轉(zhuǎn)化成另一種類型的細(xì)胞，而且遵循類似的機制，甚至可以誘發(fā)整個器官的形成。例子：果蠅眼形成的關(guān)鍵調(diào)控蛋白eyEy蛋白除了能啟動細(xì)胞某些特異基因的表達，誘導(dǎo)某類分化外，其啟動的某些基因本身可能又是另一些基因調(diào)節(jié)蛋白，它們進一步啟動其他特異基因表達，誘導(dǎo)分化更多的細(xì)胞類型，形成由多種不同類型細(xì)胞組成的有序三維群體即導(dǎo)致器官形成。果蠅ey基因轉(zhuǎn)入

是指細(xì)胞經(jīng)分裂和分化后仍具有產(chǎn)生完整有機體的潛能或特性。

細(xì)胞的全能性(totipotency)：e.g.，受精卵、早期胚胎細(xì)胞；植物體細(xì)胞胚胎發(fā)生（plantsomaticembryogenesis）（基礎(chǔ)、內(nèi)因）動物細(xì)胞的全能性如蛙skin細(xì)胞核移植后發(fā)育成蝌蚪Dolly羊的誕生說明高度分化的哺乳動物體細(xì)胞核也具有發(fā)育全能性Dolly:Alambwithnofather

高度分化的動植物體細(xì)胞，在遺傳背景（基因組DNA)和功能上均是全能的。多莉羊的克隆細(xì)胞核始終保持其分化的全能

胚胎干細(xì)胞（embryonicstemcell,ES細(xì)胞）

指從原始生殖細(xì)胞或著床前的內(nèi)細(xì)胞團獲得的一種具有多潛能性、可發(fā)育成為各種細(xì)胞、同時可保持不分化狀態(tài)而持續(xù)生長的克隆細(xì)胞系。(胚胎)滋養(yǎng)層b.取自體外受精胚胎囊胚期內(nèi)層細(xì)胞。c.通過體細(xì)胞核轉(zhuǎn)移技術(shù)獲得胚泡用于制造轉(zhuǎn)基因動物受精后第3.5天的囊胚單能干細(xì)胞Monopotentialstemcell終末分化:由定向干細(xì)胞最終形成特化細(xì)胞類型的過程。

只能向一種類型或密切相關(guān)的兩種類型的細(xì)胞分化。如上皮組織基底層的干細(xì)胞。

從全能性到多能性，再到單能性，最后失去分化潛能成為成熟定型的細(xì)胞。干細(xì)胞來源胚胎干細(xì)胞（embryonicstemcells,ESC）成體干細(xì)胞：造血（骨髓）干細(xì)胞神經(jīng)干細(xì)胞肝臟干細(xì)胞

……功能多潛能干細(xì)胞（pluripotentstemcells）定向干細(xì)胞（directionalstemcells）可以定義為一類具有分裂和分化能力的細(xì)胞。干細(xì)胞眼的發(fā)生中本身的逐級誘導(dǎo)過程。正常情況下，早期的視泡誘導(dǎo)與之接觸的外胚層上皮細(xì)胞發(fā)育成晶狀體，隨后在視泡和晶狀體的共同誘導(dǎo)下外面的表皮細(xì)胞形成角膜。如果把早期的視泡移植在頭部的其它部位，也可誘導(dǎo)與之接觸的外胚層發(fā)育成晶狀體。例證

這種作用出現(xiàn)在發(fā)育的晚期,激素引起的反應(yīng)是按預(yù)先決定的分化程序進行的,其作用主要是引起靶細(xì)胞進行分化。

例如無尾兩棲類的幼體發(fā)育要經(jīng)過一變態(tài)階段,在此階段中發(fā)生的變化有蝌蚪的尾鰭和尾部被吸收,前后肢形成等。這些變化與甲狀腺分泌的甲狀腺素有關(guān)系。遠距離細(xì)胞間相互作用對細(xì)胞分化的影響主要是通過激素來調(diào)節(jié)的

b.染色體結(jié)構(gòu)變化（DNA與蛋白相互作用）的信息傳到子代細(xì)胞染色質(zhì)構(gòu)型（e.g.,常染色質(zhì)和異染色質(zhì)）3.受精卵細(xì)胞質(zhì)的不均一性對細(xì)胞分化的影響

動物卵細(xì)胞中貯存有大量mRNA，呈非均勻分布；細(xì)胞分裂時胞質(zhì)不均等分配，子細(xì)胞所得胞質(zhì)成分不完全相同。

細(xì)胞所處的位置不同對細(xì)胞分化的命運也有明顯的影響。實驗證明，改變細(xì)胞所處的位置可導(dǎo)致細(xì)胞分化方向的改變，這種現(xiàn)象稱位置效應(yīng)?！拔恢眯畔ⅰ笔钱a(chǎn)生效應(yīng)主要原因。

4.細(xì)胞位置效應(yīng)所謂位置信息，即各細(xì)胞群或組織，接受所處的空間位置的發(fā)育指令。

其中典型的例子是許多爬行動物，如蜥蜴類的A.agama，E.macularius，它們在較低溫度條件下（24度）全部發(fā)育為雌性，而溫度提高（32度）則全部發(fā)育為雄性。龜類的T.graetta，C.caretta又出現(xiàn)相反的情況，即在較低溫度條件下全部發(fā)育為雄性，而溫度提高則全部發(fā)育為雌性。另外，有一種蝸牛類的軟體動物Crepidula，它們的性別決定取決于個體間的相互位置關(guān)系，在它們形成的上下相互疊壓的群體中，位于下方的個體發(fā)育為雌性，而位于上方的個體發(fā)育為雄性。人們對于環(huán)境影響性別的機制還不清楚.5．環(huán)境對性別決定的影響環(huán)境基因表達細(xì)胞分化性狀癌細(xì)胞（cancercell）腫瘤（tumor）在致瘤因素作用下，細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生。良性腫瘤：生長緩慢，與周圍組織邊界明顯。惡性腫瘤：癌癥(cancer)，生長快、具有遷移性。腫瘤組織由實質(zhì)和間質(zhì)兩部分構(gòu)成，實質(zhì)是腫瘤細(xì)胞，間質(zhì)由結(jié)締組織和血管組成。第一節(jié)

癌細(xì)胞的主要特征HeLacancercells1.細(xì)胞生長與分裂失去控制，具有無限增殖能力。2.具有浸潤性和擴散性，癌細(xì)胞失去與細(xì)胞間和細(xì)胞外基質(zhì)間的連接，易于從腫瘤上脫落。許多癌細(xì)胞具有變形運動能力，并且能產(chǎn)生酶類，使血管基底層和結(jié)締組織穿孔，使它向其它組織遷移。3.細(xì)胞間相互作用改變------接觸抑制喪失和錨定依賴性喪失5.染色體非整倍性4.mRNA的表達譜及蛋白活性改變

在分化程度上癌細(xì)胞低于良性腫瘤細(xì)胞，且失去了許多原組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。常表達一些胚胎細(xì)胞表達的蛋白。Pancreascancer癌癥產(chǎn)生是基因突變積累和自然選擇的結(jié)果癌癥主要是體細(xì)胞突變產(chǎn)生的遺傳病，涉及到兩大類與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因的突變。原癌基因（proto-oncogene）：是細(xì)胞的正?；?，它們編碼的蛋白質(zhì)是維持正常細(xì)胞生命活動所必須的，通常參與細(xì)胞的生長與增殖的調(diào)節(jié)。原癌基因突變后成為促癌的癌基因，導(dǎo)致細(xì)胞癌變，也稱為細(xì)胞癌基因(cellularoncogene，c-onc)。第二節(jié)癌基因與抑癌基因原癌基因產(chǎn)物：生長因子生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)錄因子

有些癌基因編碼活性過度的受體或活性過強的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，它們可在沒有外源信號的情況下促使細(xì)胞過度增殖而癌變.原癌基因突變:Gain-of-functionmutationsBcl-2oncogene:PreventapoptosisRasoncogene:RetainbindGTP2.抑癌基因

是一類抑制細(xì)胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因，也稱為抗癌基因。抑癌基因的丟失或失活可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。抑癌基因的產(chǎn)物：①轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如Rb、p53，②負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，如WT，③周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p15、p21④信號通路的抑制因子，如rasGTP酶活化蛋白GAP⑤DNA修復(fù)因子，如BRCA1、BRCA2RB基因即成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤基因，為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因，基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物約4.7kb，產(chǎn)物為928個氨基酸組成的蛋白質(zhì)分布于核內(nèi)，是一類DNA結(jié)合蛋白。Rb蛋白的磷酸化／去磷酸化是其調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化的主要形式，在細(xì)胞周期的G。、G1期，它表現(xiàn)為去磷酸化，在G。、S、M期則處于磷酸化狀態(tài)。RB基因(Retinoblastomagene)抑癌基因的突變是隱性的。RbbindwithE2Ftranscriptionfactorp53基因

人體抑癌基因。該基因編碼一種分子量為53kDa的蛋白質(zhì)，命名為P53。

P53蛋白主要集中于核仁區(qū)，能與DNA特異結(jié)合，在G1期檢查DNA損傷點，監(jiān)視基因組的完整性。如有損傷，P53蛋白阻止DNA復(fù)制，以提供足夠的時間使損傷DNA修復(fù)；如果修復(fù)失敗，P53蛋白則引發(fā)細(xì)胞凋亡;如果p53基因的兩個拷貝都發(fā)生了突變，對細(xì)胞的增殖失去控制，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。十種食物不宜多吃松花蛋——鉛臭豆腐——微生物味精——谷氨酸含量高，影響鈣鎂離子的利用方便面——色素