抗菌藥物分類(lèi)及作用機(jī)制

抗菌藥物分類(lèi)及作用機(jī)制第1頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌的致病性致病性：細(xì)菌對(duì)寄主的侵犯，包括細(xì)菌吸附于體表，侵入組織或細(xì)胞，生長(zhǎng)繁殖，產(chǎn)生毒素，乃至擴(kuò)散蔓延以及抗拒寄主的一系列防御機(jī)能，造成機(jī)體損傷。吸附：細(xì)菌能以它表面的特殊成分和結(jié)構(gòu)附著于寄主體表或各器官的上皮粘膜，如大腸桿菌的某些菌株借其表面抗原（K88）吸附于腸上皮，淋球菌借其表面絲狀突出物吸附于尿道上皮，化膿性鏈球菌借其表面特異性M蛋白吸附于咽部粘膜等。第2頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌的致病性侵入機(jī)體：分三種不同現(xiàn)象：1．細(xì)菌在表面生長(zhǎng)繁殖，釋放毒素，毒素進(jìn)入人體，如破傷風(fēng)、白喉等。2．有些細(xì)菌在吸附后，細(xì)胞膜上形成裂隙，細(xì)菌進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)繁殖產(chǎn)生毒素，使細(xì)胞死亡，如痢疾桿菌和沙門(mén)氏桿菌。3．另有些細(xì)菌，通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞進(jìn)入皮下組織，并進(jìn)一步擴(kuò)散如鏈球菌所致丹毒及蜂窩組織炎等。第3頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌的致病性在體內(nèi)繁殖：細(xì)菌在體內(nèi)繁殖，要求適合它生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)條件和抵抗寄主的能力，如變形桿菌，由于具有尿素酶，能利用尿素生長(zhǎng)，并產(chǎn)生氨損傷組織，所以比其他細(xì)菌引起更為嚴(yán)重的腎盂腎炎。又如布氏桿菌能在胎型絨毛膜和羊水中大量生長(zhǎng)，造成流產(chǎn)，因?yàn)榕咛ソM織中有豐富的赤癬醇是布氏桿菌生長(zhǎng)的刺激素。第4頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌的致病性擴(kuò)散：某些細(xì)菌能產(chǎn)生可溶性物質(zhì)，分解結(jié)締組織基質(zhì)中的透明質(zhì)酸，造成皮下擴(kuò)散,如化膿性鏈球菌。另外有些細(xì)菌如布氏桿菌、鼠疫桿菌，在淋巴結(jié)內(nèi)不被清除，反而能生長(zhǎng)繁殖，通過(guò)淋巴液擴(kuò)散至體內(nèi)其他部位。在機(jī)體抵抗力差時(shí)，局部感染的細(xì)菌可侵入血循環(huán)造成菌血癥。第5頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌的致病性對(duì)寄主防御機(jī)能的抵抗：如鏈球菌的溶血素、肺炎球菌的莢膜、金黃色葡萄球菌的凝固酶、結(jié)核桿菌的抑制和抵抗溶菌酶的作用，有些致病菌還能產(chǎn)生某些物質(zhì)殺傷吞噬細(xì)胞等，這些均能使細(xì)菌在機(jī)體內(nèi)存活而致病。第6頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌的致病性毒素：有外毒素和內(nèi)毒素兩類(lèi)，肉毒桿菌的毒素和葡萄球菌的腸毒素即是外毒素（在體外產(chǎn)生）。還有在傳染病中起主要作用或起部分致病作用的如白喉、破傷風(fēng)的毒素以及鏈球菌的紅斑毒素等。引起腸道感染的細(xì)菌，可產(chǎn)生一些毒素激活腺苷酸環(huán)化酶使cAMP增加，腸道分泌增多而致腹瀉。內(nèi)毒素是和革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁相關(guān)的磷脂多糖蛋白質(zhì)，大分子復(fù)合物，脂多糖是其主要成分，內(nèi)毒素可以引起微循環(huán)灌注不足，休克、彌漫性毛細(xì)血管內(nèi)凝血和施瓦茨曼氏反應(yīng)（局部皮膚反應(yīng)）等。第7頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第8頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗生素定義

抗生素：是指微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線(xiàn)菌屬）產(chǎn)生的一種具有抑制或殺滅其他微生物作用的代謝產(chǎn)物。天然抗生素：是指由微生物培養(yǎng)液中提取獲得。半合成抗生素：是指通過(guò)對(duì)天然抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造得到的產(chǎn)品。第9頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五常用抗生素的分類(lèi)?-內(nèi)酰胺類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)林可霉素類(lèi)氨基糖甙類(lèi)多粘菌素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)氯霉素類(lèi)糖肽類(lèi)喹喹諾酮類(lèi)碳青霉烯類(lèi)第10頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、β-內(nèi)酰胺類(lèi)

青霉素類(lèi)：天然青霉素作用機(jī)制均為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成。自1959年以來(lái)，先后合成了具有耐酸、耐酶、廣譜等特點(diǎn)的半合成青霉素。(如廣譜的阿莫西林、氨芐西林等，它們對(duì)革蘭陽(yáng)性或陰性菌均有作用。耐酸，可口服，但不耐酶，對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌無(wú)效。)第11頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五頭孢菌素類(lèi)：作用機(jī)制均為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成。

第一代常見(jiàn)皮疹等過(guò)敏反應(yīng)，偶見(jiàn)過(guò)敏性休克。第一、二、三代有不同程度的腎毒性，第四代沒(méi)見(jiàn)腎損害報(bào)道。第12頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第一代：頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉啶、頭孢丙烯?？诜饕委煾锾m陽(yáng)性菌，第二代：頭孢呋辛脂、頭孢克洛、頭孢孟多?？蔀橐话愀锾m陰性菌感染的首選藥，另對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及流感嗜血桿菌也有較強(qiáng)作用。第13頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第三代：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢地尼。口服主要用于革蘭陰性菌所致各系統(tǒng)的中度感染。第四代：頭孢皮羅、頭孢吡肟、頭孢唑南。用于其他抗生素治療無(wú)效的嚴(yán)重感染或?qū)ζ渌股啬退幍募?xì)菌引起的各系統(tǒng)嚴(yán)重感染第14頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)：β-內(nèi)酰胺類(lèi)抑制藥（例如克拉維酸，其與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素合用，可明顯增強(qiáng)抗菌作用）；第15頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)此類(lèi)藥共同特點(diǎn)為：1.作用機(jī)制相同，均為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，起快速抑菌作用，有些在高濃度下也有殺菌作用。2.抗菌譜窄，主要用于大多數(shù)需氧革蘭陽(yáng)性菌和陰性球菌、厭氧菌等感染。對(duì)衣原體、支原體、軍團(tuán)菌等非典型病原體也具有良好作用。3.目前除阿奇霉素外均在肝代謝。4.毒性低微，口服的主要副作用為胃腸反應(yīng)，靜注易引起血栓性靜脈炎。偶見(jiàn)皮疹，瘙癢。第16頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、林可霉素類(lèi)此類(lèi)包括林可霉素（潔霉素）和克林霉素（氯潔霉素）。抗菌譜與紅霉素相同，克林霉素抗菌活性比林克霉素強(qiáng)，口服吸收好且不受食物影響，毒性較小，主要經(jīng)肝代謝，均為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成?？肆置顾睾土挚擅顾嘏c氯霉素、紅霉素的作用靶點(diǎn)相同，故不宜合用。第17頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四、氨基苷類(lèi)包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、西索米星以及人工半合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。共同特點(diǎn)：1.作用機(jī)制均為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，抗菌譜廣。2.水溶性好，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。3.口服難吸收，口服用于胃腸道感染及消毒。4.易產(chǎn)生耐藥性。5.不良反應(yīng)：損害第八對(duì)腦神經(jīng)（臨床反應(yīng)可分為兩類(lèi)：一為前庭功能損害，口有眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡障礙等。另一為耳蝸神經(jīng)損害，表現(xiàn)為聽(tīng)力減退，甚至耳聾。）；腎毒性；神經(jīng)肌肉阻斷作用；過(guò)敏反應(yīng)。第18頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五五、多粘菌素類(lèi)多粘菌素對(duì)生長(zhǎng)繁殖期和靜止期的細(xì)菌均有效。細(xì)菌對(duì)其不易產(chǎn)生耐藥性。但毒性較大，主要表現(xiàn)在腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)兩方面，偶見(jiàn)白細(xì)胞減少和肝臟毒性。第19頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五六、四環(huán)素類(lèi)抗菌譜極廣，包括需氧和厭氧的革蘭陽(yáng)性和陰性菌、立克次體、衣原體、支原體、和螺旋體，還有間接抑制阿米巴原蟲(chóng)的作用?？煞譃樘烊黄放c半合成品兩類(lèi)。天然品有金霉素、土霉素、四環(huán)素等；半合成品有多西環(huán)素和米諾環(huán)素。第20頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五七、氯霉素類(lèi)氯霉素是治療眼部感染的首選藥。不良反應(yīng)：1.抑制骨髓造血功能（包括可逆性血細(xì)胞減少和不可逆的再生障礙性貧血。）2.灰嬰綜合征第21頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五人工合成抗菌素喹諾酮類(lèi)磺胺類(lèi)其他合成抗菌藥：1.甲氧芐啶（TMP），又名磺胺增效劑。2.硝基呋喃類(lèi)如：呋喃妥因、呋喃唑酮。3.硝基咪唑類(lèi)如：甲硝唑、替硝唑。第22頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五八、喹諾酮類(lèi)作用機(jī)制：通過(guò)抑制細(xì)菌DNA回旋酶，阻礙DNA合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。具有抗菌譜廣，抗菌力強(qiáng)，組織濃度高，與其他常用抗菌藥無(wú)交叉耐藥性，不良反應(yīng)相對(duì)較少等特點(diǎn)。不良反應(yīng)：1.可引起骨關(guān)節(jié)軟組織的損傷，故不宜用于妊娠期婦女和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全小兒。2.可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，故不能用于有癲癇病史的患者。第23頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第一代，如：萘啶酸、吡哌酸等?？咕V窄，僅用于泌尿道和腸道感染。第二代，如：諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。達(dá)到第一、二代頭孢的療效。第三代，如：司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星等。綜合臨床療效達(dá)到第三代頭孢第四代，如：克林沙星、加替沙星等。在第三代的基礎(chǔ)上增加了抗厭氧菌活性。第24頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五九、磺胺類(lèi)通過(guò)干擾細(xì)菌的葉酸代謝而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖?？咕V廣，但不良反應(yīng)較多，常見(jiàn)有：惡心、嘔吐、皮疹、發(fā)熱、溶血性貧血、粒細(xì)胞減少、肝臟損害、腎損害等，為防止腎損害，應(yīng)在服藥期間多飲水，同服等量碳酸氫鈉。此類(lèi)包含如：磺胺嘧啶（SD），磺胺甲噁唑（SMZ），柳氮磺吡啶（SASP），磺胺嘧啶銀（SD-Ag）等。第25頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物主要作用機(jī)制

主要作用機(jī)制

代表類(lèi)抗生素

阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、萬(wàn)古霉素、磷霉素、桿菌肽阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成氨基苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)抑制細(xì)菌DNA的合成喹諾酮類(lèi)影響細(xì)菌RNA的合成利福平影響細(xì)胞膜的通透性多粘霉素B及E、兩性霉素B、制霉菌素、新生霉素影響細(xì)菌葉酸的合成磺胺類(lèi)、TMP（又名磺胺增效劑）第26頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五影響細(xì)胞膜通透性阻礙蛋白質(zhì)的合成阻礙細(xì)胞壁合成抑制DNA核酸合成抗菌藥物作用靶位青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、萬(wàn)古霉素、磷霉素、桿菌肽氨基苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)

多粘霉素B及E、兩性霉素B、制霉菌素、新生霉素喹諾酮類(lèi)Georgopapadakou&Walsh(1994)Science264(37)1-3第27頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗生素之間的相互作用

第1類(lèi)繁殖期殺菌藥（速效殺菌劑）如：青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、萬(wàn)古霉素。第2類(lèi)靜止期殺菌藥（緩效殺菌劑）如：氨基苷類(lèi)、多粘菌素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、利福霉素類(lèi)。第3類(lèi)速效抑菌劑

如：四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)。第4類(lèi)慢效抑菌劑如：磺胺類(lèi)。第28頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第1類(lèi)+第2類(lèi)：協(xié)同第1類(lèi)+第3類(lèi)：拮抗第3類(lèi)+第4類(lèi)：相加第2類(lèi)+第3類(lèi)：相加第1類(lèi)+第4類(lèi)：無(wú)關(guān)或相加氨基苷類(lèi)抗生素彼此間不宜合用，與多粘霉素也不宜聯(lián)用，主要原因是對(duì)腎臟的毒性。第29頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第30頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物與細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性從醫(yī)院內(nèi)向醫(yī)院外擴(kuò)散不僅引起醫(yī)院內(nèi)感染，而且引起社區(qū)感染，如耐青霉素肺炎球菌，MRSA等原因？？？第31頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥性的客觀(guān)存在MRSMRSAMRSEVREVRSVRSAVRSEMDR-TB耐氨芐西林流感嗜血桿菌第32頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌耐藥機(jī)制青霉素廣泛使用，耐青霉素金葡菌迅速增加金葡菌引起的醫(yī)院感染增加消毒與隔離控制金葡菌醫(yī)院感染取得良效1960年，甲氧西林問(wèn)世MRSA的出現(xiàn)VISA的出現(xiàn)第33頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌耐藥機(jī)制一、產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶二、抗菌藥物作用靶位改變?nèi)?、?xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，抗菌藥物不易進(jìn)入四、細(xì)菌將抗菌藥物泵出細(xì)菌細(xì)胞外五、其他機(jī)制第34頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶1、β-內(nèi)酰胺酶2、氨基糖苷鈍化酶3、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶4、紅霉素酯化酶第35頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五β-內(nèi)酰胺酶革蘭陽(yáng)性菌中葡萄球菌是產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的主要致病菌。水解青霉素類(lèi)，胞外酶，可誘導(dǎo)，腸球菌少產(chǎn)酶。革蘭陰性菌均可產(chǎn)生某些染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶。其中多數(shù)可水解頭胞菌素。革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶遠(yuǎn)較革蘭陽(yáng)性菌多而廣泛。第36頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五β-內(nèi)酰胺酶的分類(lèi)1980(AmblerRP)ClassA(活性絲氨酸殘基(P)ClassB(金屬酶)(主要C)ClassC(絲氨酸殘基在活性部位帶aa

序列/染色體介導(dǎo))(C)ClassD(苯唑西林酶)(P)第37頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)主要由克雷伯肺炎桿菌和大腸埃希菌等腸桿菌產(chǎn)生的,由TEM-1、2及SHV-1點(diǎn)突變引起的,能滅活頭孢泊肟、頭孢他定、頭孢曲松、頭孢噻肟、氨曲南等三代頭孢菌素的,由質(zhì)粒介導(dǎo)且對(duì)酶抑制劑敏感的β-內(nèi)酰胺酶,為絲氨酸蛋白酶,水解內(nèi)酰胺環(huán),目前已有多種,與細(xì)菌多重耐藥有關(guān)。第38頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)ESBLs的代表菌株大腸埃希菌(主要)克雷伯肺炎桿菌(主要)黏質(zhì)沙雷菌弗勞地枸櫞酸菌陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌等第39頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)ESBLs的靶抗菌素頭孢泊肟頭孢他定頭孢曲松頭孢噻肟氨曲南第40頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)懷疑ESBLs存在的臨床證據(jù)1.藥物敏感試驗(yàn)對(duì)多種頭孢菌素耐藥(若確認(rèn)ESBL存在,即使三代頭孢敏感也應(yīng)報(bào)告耐藥)2.大腸桿菌尿路感染用三代頭孢治療效果不好3.肺炎桿菌感染敗血癥用三代頭孢治療效果不好第41頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療可以選擇亞胺培南、阿米卡星、酶復(fù)合制劑、如舒普深頭孢西丁、喹洛酮類(lèi)治療目前似以亞胺配能效果較佳第42頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)產(chǎn)生菌株銅綠假單胞菌（100%）吲哚陽(yáng)性變形桿菌（100%）腸桿菌屬（80%）枸櫞酸菌屬（80%）沙雷菌屬（80%）摩根菌屬普羅威登斯菌第43頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)產(chǎn)生機(jī)制染色體AmpC基因突變Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶（通常產(chǎn)量較高）第44頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)染色體AmpC基因去阻抑活化（該基因通常處于被抑制狀態(tài)，在使用三代頭胞時(shí)被活化）編碼產(chǎn)生Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶一般情況下產(chǎn)量較低，一經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)量急劇增加去掉抗生素后又減低至原來(lái)水平第45頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)誘導(dǎo)機(jī)制內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素治療時(shí)破壞了細(xì)菌的細(xì)胞壁，產(chǎn)生一些糖肽鏈的碎片，這些碎片有胞外進(jìn)入胞內(nèi)，與AmpC基因上的阻抑蛋白結(jié)合，使AmpC基因去阻抑，啟動(dòng)子活化，開(kāi)始表達(dá)AmpC基因。第46頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶基因所處的位置

染色體（經(jīng)典）腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、假單胞菌屬

質(zhì)粒（新近發(fā)現(xiàn)）大腸桿菌、克雷伯桿菌第47頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶除染色體介導(dǎo)的AmpC酶外，還有由質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶。來(lái)源：染色體上的Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)酶基因移至質(zhì)粒，使大腸埃希菌、克雷伯肺炎桿菌的臨床株獲得質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶。染色體上的基因來(lái)源于腸桿菌、枸櫞酸菌屬和假單胞菌屬。已報(bào)告有18種。第48頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)產(chǎn)Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶的突變株與誘導(dǎo)株比較固有產(chǎn)Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶的突變株 產(chǎn)酶水平高，與抗生素的存在與否無(wú)關(guān) 誘導(dǎo)產(chǎn)Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)株 沒(méi)有β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素存在時(shí)，產(chǎn)酶維持在較低的基線(xiàn)水平，一旦有β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素存在時(shí)，產(chǎn)酶量急劇增加，在停用β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素后，產(chǎn)酶水平逐漸下降，然后回復(fù)到基線(xiàn)水平。 第49頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五質(zhì)粒介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)

類(lèi)型時(shí)間、發(fā)現(xiàn)者 國(guó)家或地區(qū)

CMY-1 1989,Bauernfeind.etal KOREA MIR-1 1990,Papanicolaou.etal USA LAT-1 1993,Tzouvelekis.etal GREECE BIL-1 1994,Fosberry.etal PAKISTAN FOX-1 1994,GonzalezLeiza.etal ARGENTINA MOX-1 1994,Horii.etal JAPAN 第50頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五質(zhì)粒介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)類(lèi)型時(shí)間、發(fā)現(xiàn)者 國(guó)家或地區(qū)CMY-2 1996,Bauernfeind.etalGREECE,TURKEYGERMANY,USALAT-2 1996,Gazouli.etal GreeceFOX-2 1997,Bauernfeind.etal GUATEMALA ACT-1 1997,Bradford.etal USA DHA-1 1998,Barnaud.etal SAUDIARABIA FOX-3 1998,Marchese.etal ITALI第51頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的特點(diǎn)1.多在抗生素治療特別是應(yīng)用三代頭胞菌素的過(guò)程中誘導(dǎo)產(chǎn)生，并與持續(xù)產(chǎn)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌突變株的選擇有關(guān)。2.許多新型頭胞菌素是該酶的弱誘導(dǎo)劑，如三代頭胞菌素；具有選擇去阻抑突變株的作用。3.克拉維酸是Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑；所有β內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能抑制Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶。第52頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的特點(diǎn)4.產(chǎn)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的突變株不僅對(duì)三代頭胞耐藥，而且對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑也耐藥。5.目前約有30%-50%的腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌等高產(chǎn)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶。6.亞胺培南是Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)劑之一，由于其對(duì)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但不選擇去阻抑突變株。第53頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的分類(lèi)

分類(lèi)表達(dá)形式菌株 其他命名 Ⅰa誘導(dǎo)型陰溝腸桿菌P99 Ⅰb持續(xù)型大腸埃希菌 AmpC酶 Ⅰc誘導(dǎo)型普通變形桿菌頭胞呋辛酶頭胞噻肟酶Ⅰd誘導(dǎo)型 銅綠假單胞菌 Sabath-Abraham酶 第54頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的臨床意義

1.隨著新型頭胞菌素的使用量的增加，能產(chǎn)生誘導(dǎo)型的Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶，導(dǎo)致對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)多重耐藥的細(xì)菌迅速出現(xiàn)，并成為醫(yī)院感染的重要致病菌。2.在ICU及燒傷等重癥病人對(duì)腸桿菌、沙雷菌和銅綠假單胞菌等能產(chǎn)生誘導(dǎo)型Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌高度易感。第55頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的臨床意義3.如何控制產(chǎn)生Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定去抑制株的產(chǎn)生？如何控制通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)生Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌耐藥性的傳播？合理使用抗菌藥物正確洗手認(rèn)真作好細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測(cè)第56頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第57頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五臨床常見(jiàn)病原菌的治療1.肺炎鏈球菌感染的治療：近年來(lái)主要關(guān)注的是青霉素耐藥水平，主要是高度耐藥(青霉素最低抑菌濃度≥2mg/L)的比例。在我國(guó)高度耐藥比例大約為5%左右，但近年的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)其中介率(青霉素最低抑菌濃度0.12～1mg/L)可達(dá)10%～20%。因此青霉素目前仍為肺炎鏈球菌感染的有效藥物，但必須注意其耐藥的存在，尤其是在肺炎鏈球菌腦膜炎、敗血癥治療時(shí)。第58頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.葡萄球菌感染的治療：主要是耐甲氧西林菌株所占的比例。由于耐甲氧西林葡萄球菌產(chǎn)生了新的PBP2a，對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素親和力較低，同時(shí)又有誘導(dǎo)mecA基因表達(dá)的作用，因此所有β-內(nèi)酰胺抗生素均不適用，往往需要選擇糖肽類(lèi)抗生素如萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素或替考拉寧進(jìn)行治療。國(guó)內(nèi)不同地區(qū)MRSA的分離率為同期分離金葡菌的25.9%～93.75%；院內(nèi)感染分離的金葡菌中MRSA占60%以上，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌的比例更高。不同的菌種選擇糖肽類(lèi)抗生素的品種也有差別，由于替考拉寧對(duì)溶血葡萄球菌的作用較差，因此在溶血葡萄球菌感染選擇糖肽類(lèi)抗生素時(shí)常選擇萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素。第59頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五金黃色葡萄球菌感染的治療普通金葡菌青霉素類(lèi)紅霉素奎諾酮類(lèi)磺胺類(lèi)等產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶金葡菌耐霉青霉素如苯唑西林氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林耐甲氧西林金葡菌

輕度感染