第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析

第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、基本結(jié)構(gòu)與典型藥物*現(xiàn)在是1頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/81常見的苯乙胺類藥物現(xiàn)在是2頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/82現(xiàn)在是3頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/83現(xiàn)在是4頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/84現(xiàn)在是5頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/85

二、主要化學(xué)性質(zhì)

1.弱堿性本類藥物結(jié)構(gòu)中有烴氨基側(cè)鏈，為仲胺氮顯弱堿性。

2.酚羥基特性本類藥物結(jié)構(gòu)中有酚羥基，可與FeCl3;發(fā)生氧化。

3.光學(xué)活性多數(shù)藥物結(jié)構(gòu)中有手性碳原子，具有旋光性。現(xiàn)在是6頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/86第二節(jié)鑒別試驗(yàn)

一、與三氯化鐵反應(yīng)Ar-OH＋FeCl3絡(luò)合顯色＋堿液顏色變化二、甲醛－硫酸反應(yīng)

在此試劑中形成醌式結(jié)構(gòu)而顯色?，F(xiàn)在是7頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/87

藥物

三氯化鐵

甲醛－硫酸

腎上腺素0.1mol/LHCl顯綠色,甲氨試液顯紅－紫紅紅色重酒石酸去甲腎上腺素綠色,加Na2CO3試液顯紫色－紅色淡紅色鹽酸去氧腎上腺素紫色玫瑰紅橙紅棕紅鹽酸異丙腎上腺素深綠色,加5％Na2CO3試液顯藍(lán)紫色－紅色棕色暗紫色現(xiàn)在是8頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/88三、氧化反應(yīng)

本類藥物具有Ar-OH，易被氧化劑I2,H2O2,K3Fe(CN)6氧化而顯色，例如：腎上腺素在中性或酸性條件下，被I2,H2O2

氧化后，生成腎上腺素紅；鹽酸異丙腎上腺素在酸性條件下，被I2氧 化，生成異丙腎上腺素紅。現(xiàn)在是9頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/89四、紫外特征吸收與紅外吸收光譜例如：

鹽酸異丙腎上腺素0.05mg/mlλmax=280nmA=0.50這一類藥物均可采用紅外吸收光譜進(jìn)行鑒別現(xiàn)在是10頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/810五、與亞硝基鐵氰化鈉(Rimini試驗(yàn)）是鑒別脂肪伯氨基的特殊反應(yīng)；可用于重酒石酸間羥胺鑒別。D＋亞硝基鐵氰化鈉＋丙酮＋Na2CO3紅紫色現(xiàn)在是11頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/811六、雙縮脲反應(yīng)

是鑒別芳環(huán)氨基醇的特殊反應(yīng)；可用于鹽酸麻黃堿，鹽酸偽麻黃堿鑒別：D＋CuSO4+NaOH顯藍(lán)紫色＋乙醚，醚層(紫紅色)水層(藍(lán)色)現(xiàn)在是12頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/812

一、酮體檢查

本類藥物在生產(chǎn)過程中多采用酮體氫化制得，若氫化不完全，易引入酮體雜質(zhì)。

采用UV法檢查：

利用酮體在310nm有吸收，本類藥物無吸收。例如：腎上腺素本項(xiàng)檢查配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.05

鹽酸去氧腎上腺素配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.02鹽酸異丙腎上腺素配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.15

第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查現(xiàn)在是13頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/813二、有關(guān)物質(zhì)的檢查鹽酸去氧腎上腺素、硫酸沙丁胺醇－TLC鹽酸苯乙雙胍-PC

鹽酸氨溴索－HPLC采用TLC法中的高低濃度對(duì)比法進(jìn)行檢查。

現(xiàn)在是14頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/814鹽酸氨溴索的檢查方法對(duì)照樣品制備：本品→供試品溶液→對(duì)照溶液(1/100)供試樣品制備：本品→甲醇溶解→加甲醛溶液→加熱→吹干溶劑→用水和流動(dòng)相溶解→HPLC分析色譜條件：RP-HPLC0.01mol/lNH4H2PO4-CH3CN(50:50);248nm分析：對(duì)照溶液主成分峰為滿量程的20％~25%，記錄至主成分峰保留時(shí)間的2倍，注入供試品溶液，如有雜峰，各雜峰的面積之和不得大于對(duì)照液主峰面積的三分之一?，F(xiàn)在是15頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/815三、鹽酸苯乙雙胍中有關(guān)雙胍的檢查－PC法樣品制備：本品甲醇溶解即得展開：7.5×50cm，EtOAc-ethanol-water(6:3:1)顯色：10％鐵氰化鉀＋10％亞硝基鐵氰化鈉＋10％NaOH檢測：剪下顯色斑點(diǎn)后甲醇萃取用UV法測定現(xiàn)在是16頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/816一、非水溶液滴定法(一)基本原理第四節(jié)含量測定當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測定條件?，F(xiàn)在是17頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/817(二)一般方法供試品+冰醋酸10ml~30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗(yàn)校正現(xiàn)在是18頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/818

(三)問題討論1.適用范圍

主要用于Kb＜10-8的有機(jī)堿鹽的含量測定。對(duì)堿性較弱的雜環(huán)類藥物，只要選擇合適的溶劑、滴定劑和終點(diǎn)指示的方法，可使pKb為8～13的弱堿性藥物采用本法滴定。

一般來說：

Kb為10-8～10-10時(shí)，宜選冰醋酸作為溶劑；藥物的Kb為10-10～10-12時(shí)，宜選冰醋酸與醋酐的混合 溶液；Kb＜10-12時(shí)，應(yīng)用醋酐作為溶劑。

另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突躍顯著增大，使一些堿性極弱的雜環(huán)類藥物獲得滿意測定結(jié)果。

現(xiàn)在是19頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/819

2.酸根的影響：無機(jī)酸類，在醋酸介質(zhì)中的酸性以下列排序遞減：

高氯酸＞氫溴酸＞鹽酸＞硫酸＞硝酸

消除HX干擾的方法：加Hg(Ac)2

量不足終點(diǎn)不明顯，結(jié)果偏低。

2B·HX+Hg(Ac)2→2B·HAc+HgX2

過量(1～3倍)不影響測定結(jié)果現(xiàn)在是20頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/8203.滴定劑的穩(wěn)定性非水溶液滴定法所用的溶劑為醋酸，具有揮發(fā)性，膨脹系數(shù)較大，溫度和貯存條件都影響滴定劑的濃度。 若滴定樣品與標(biāo)定HClO4溶液時(shí)的溫度不一致，溫差未超過10℃時(shí)，應(yīng)將高氯酸滴定液的濃度用下列公式加以校正：

N1=N0/[1+0.0011(t1-t0)]4.終點(diǎn)指示方法常用電位法和指示劑法。Ch.P收載的本類藥物大多采用結(jié)晶紫指示劑指示終點(diǎn)，少數(shù)采用電位法指示終點(diǎn)。現(xiàn)在是21頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/821

應(yīng)用實(shí)例

本類藥物的原料藥多采用此法。

1.重酒石酸去甲腎上腺素的測定

相當(dāng)于［B］的有機(jī)酸鹽可直接滴定。

2.鹽酸克侖特羅的測定

相當(dāng)于［B］的HX酸鹽不能直接滴定，需加Hg(Ac)2處理后滴定。

3.硫酸沙丁醇的測定

相當(dāng)于［B］的H2SO4鹽可直接滴定,也可處理后滴定?，F(xiàn)在是22頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/822現(xiàn)在是23頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/823二、溴量法本類藥物重酒石酸間羥胺、鹽酸去氧腎上腺素及其注射液用此法。基本原理：現(xiàn)在是24頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/824基本操作：供試品→精密稱定→加水溶解后精密加溴滴定液＋鹽酸→放置并振搖→加碘化鉀→振搖→用Na2S2O3滴定至近終點(diǎn)→加淀粉指示液→繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)現(xiàn)在是25頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/825三、提取酸堿滴定法基本原理：藥物的鹽酸鹽或硫酸鹽易溶于水，而藥物本身不溶于水，加適量堿化試劑后，用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑萃取，提取也蒸干后用中性乙醇溶解，用標(biāo)準(zhǔn)酸液直接滴定，或加入滴定過量的標(biāo)準(zhǔn)酸溶液，用標(biāo)準(zhǔn)堿溶液進(jìn)行回滴?，F(xiàn)在是26頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/826硫酸苯丙胺的含量測定：［B］H2SO4+NaOH+NaCl乙醚提?。跙］+H2SO4蒸去乙醚NaOH標(biāo)準(zhǔn)液滴定終點(diǎn)現(xiàn)在是27頁\一共有29頁\編輯于星期四2023/4/827四、紫外分光光度法與比色法

利用藥物分子結(jié)構(gòu)中的芳伯氨基進(jìn)行重氮化－偶合反應(yīng)，以及分子結(jié)構(gòu)中的Ar-OH與Fe3＋絡(luò)合顯色，進(jìn)行比色測定。

鹽酸異丙腎上腺素注射液重酒石酸間羥胺注射液鹽酸甲氧明