重癥肌無力診斷與治療中國專家共識解讀

概述重癥肌無力是指主要由乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補體參與，主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病。

發(fā)病機制——自身免疫病變部位——神經(jīng)肌肉接頭第一頁，共101頁。第二頁，共101頁。概述發(fā)病病因自身免疫被動免疫（暫時性新生兒重癥肌無力）遺傳性（先天性肌無力綜合征）藥源性（D-青霉胺等）第三頁，共101頁。概述平均發(fā)病率約為7.40/百萬人/年（女性7.14，男性7.66）患病率約為1/5,000。第四頁，共101頁。概述MG在各個年齡階段均可發(fā)病40歲之前，女性發(fā)病率高于男性（男:女為3:7）40-50歲之間男女發(fā)病率相當(dāng)50歲之后，男性發(fā)病率略高于女性（男:女為3:2）第五頁，共101頁。臨床表現(xiàn)和分類

臨床表現(xiàn)

某些特定的橫紋肌群表現(xiàn)出具有波動性和易疲勞性的肌無力癥狀，眼外肌受累最常見，晨輕暮重，持續(xù)活動后加重、休息后可緩解隨波逐流第六頁，共101頁。臨床表現(xiàn)和分類

臨床表現(xiàn)

隨波逐流隨—可累及全身隨意運動?。ü趋兰。?，眼外肌最易受累波—癥狀波動，晨輕暮重，疲勞后加重逐—可從一組肌肉無力開始，在一至數(shù)年內(nèi)逐步累及其他肌群流—不同肌群可輪流受累，譬如交替性眼瞼下垂第七頁，共101頁。臨床表現(xiàn)和分類

臨床表現(xiàn)眼外肌無力所致非對稱性上瞼下垂和/或雙眼復(fù)視是MG最為常見的首發(fā)癥狀，可以見于80%以上的MG患者，可出現(xiàn)交替性上瞼下垂、雙側(cè)上瞼下垂、眼球活動障礙等，但瞳孔大小正常。面肌受累可致鼓腮漏氣、眼瞼閉合不全、鼻唇溝變淺、苦笑或面具樣面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困難。咽喉肌受累出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等。頸部肌肉受累以屈肌為著，出現(xiàn)抬頭、轉(zhuǎn)頸無力。肢體各組肌群均可出現(xiàn)肌無力癥狀，以近端為著。呼吸肌無力可致呼吸困難、皮膚黏膜發(fā)紺等第八頁，共101頁。少見的癥狀、體征1962年Bcumer等發(fā)現(xiàn)MG患者血清中存在抗心肌抗體伴心肌損害者都是病情較重的患者一般無心臟不適的癥狀，隨MG癥狀的好轉(zhuǎn)而心臟損害的表現(xiàn)好轉(zhuǎn)有心跳驟停而猝死的病例MG的心臟損害主要表現(xiàn)

①心電圖表現(xiàn)為竇性心動過緩，竇速、房早、室早、不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯等，可見左心室肥厚、心房肥大，T波低平、倒置、ST段壓低或抬高等

②心肌酶譜增高，主要為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、肌酸磷酸激酶等第九頁，共101頁。少見的癥狀、體征

MG患者腦電圖異常1-2%患者有錐體束征認(rèn)知功能和記憶功能損害者甚至可高達(dá)70%可有視、聽、體感誘發(fā)電位不同程度異常，以視覺誘發(fā)電位的異常率最高(達(dá)68%)表明MG患者可伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害第十頁，共101頁。少見的癥狀、體征波動性視物模糊、瞳孔一側(cè)或雙側(cè)擴大以吞咽困難為唯一癥狀味覺減退伴尿潴留伴周圍神經(jīng)病變伴手足血管舒縮功能和皮膚營養(yǎng)障礙伴胃輕癱、血壓不穩(wěn)定伴耳鳴和聽力下降第十一頁，共101頁。臨床表現(xiàn)和分類

改良Osserman分型I型（單純眼肌型）：15-20%，僅眼外肌受累，上瞼下垂和復(fù)視Ⅱa型（輕度全身型）：30%，眼、面、四肢，生活可自理Ⅱb型（中度全身型）：25%，四肢明顯，伴眼外肌受累，有咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難，生活自理有困難，無危象Ⅲ型（急性重癥型）：15%，發(fā)病急，癥狀重，數(shù)周至數(shù)月內(nèi)達(dá)到高峰，累及延髓肌、肢帶肌、軀干肌和呼吸肌，MG危象Ⅳ型（遲發(fā)重癥型）：10%，癥狀同Ⅲ型，從I、Ⅱa、Ⅱb型發(fā)展而來，經(jīng)2年以上，常合并胸腺瘤，死亡率高V型（肌萎縮型）：較早伴有明顯肌萎縮第十二頁，共101頁。輔助檢查

藥理實驗甲基硫酸新斯的明試驗新斯的明1~2mg肌注,10-20min肌力改善，持續(xù)2h,為(+)阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹瀉、惡心等毒蕈堿樣反應(yīng)注射前注射后第十三頁，共101頁。輔助檢查

電生理檢查

①低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激（RNS）確診價值低頻刺激波幅減低>10%

高頻刺激波幅減低>30%80%MG陽性，與病情相關(guān)，應(yīng)在停用新斯的明12-18小時后進(jìn)行高頻RNS檢測與突觸前膜病變鑒別。②單纖維肌電圖（SFEMG）

Jitter增寬和阻滯用于RNS未見異常的眼肌型MG或臨床懷疑MG患者第十四頁，共101頁。輔助檢查

血清學(xué)檢查①乙酰膽堿受體（AChR）抗體單純眼肌型30％～50％全身型MG80％～90％陰性者不能排除MG的診斷。②抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗體③抗橫紋肌抗體抗titin抗體抗RyR抗體等第十五頁，共101頁。肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)是神經(jīng)一肌肉接頭發(fā)育必需的神經(jīng)源性蛋白受體組成成分，是由運動神經(jīng)元產(chǎn)生的，其誘導(dǎo)AChR聚集于突觸后膜。第十六頁，共101頁。輔助檢查

胸腺影像學(xué)檢查約15%左右伴有胸腺瘤約60％左右伴有胸腺增生約20％～25％胸腺瘤患者可出現(xiàn)MG癥狀縱隔CT檢查胸腺瘤檢出率可達(dá)94％。胸部CT+增強第十七頁，共101頁。MG合并胸腺瘤發(fā)生率的系統(tǒng)評價方法納入評價MG合并胸腺瘤發(fā)生率的人口學(xué)研究、連續(xù)住院記錄研究、手術(shù)記錄研究

->檢索Medline和Embase數(shù)據(jù)庫（1960年-2010年）->納入49篇英文文獻(xiàn)Meta-disc1.4軟件、隨機效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合成

->I2評價異質(zhì)性->χ2評價組間異質(zhì)性隨機效應(yīng)模型探討合并胸腺瘤的風(fēng)險因素（OR值）

->性別、MGFA臨床分級、AChR抗體檢測結(jié)果、發(fā)病年齡第十八頁，共101頁。MG合并胸腺瘤的發(fā)生率結(jié)果2.1：MG合并胸腺瘤發(fā)生率(21%)遠(yuǎn)高于普通人群發(fā)生率(3.2/1,000,000)1第十九頁，共101頁。各類研究胸腺瘤的發(fā)生率人口學(xué)研究連續(xù)住院記錄研究手術(shù)記錄研究

結(jié)果2.2：MG合并胸腺瘤發(fā)生率在手術(shù)記錄研究顯著高于其他研究->提示發(fā)生率因為納入手術(shù)記錄研究比重較大，結(jié)果可能稍被高估。25%(0.24-0.26)第二十頁，共101頁。MG合并胸腺瘤特定亞型的發(fā)生率結(jié)果2.3：MG合并胸腺瘤以非侵襲性多見

(P<0.001)第二十一頁，共101頁。MG合并胸腺瘤的風(fēng)險因素分析結(jié)果2.4：男性及遲發(fā)型（發(fā)病年齡≥40歲）

MG患者更易合并胸腺瘤P<0.0001P<0.00001第二十二頁，共101頁。輔助檢查

肌疲勞試驗重復(fù)活動后受累肌肉肌無力明顯加重

眨眼（30次）：眼裂變小雙上肢平舉試驗（2分鐘）：上臂下垂

休息后可恢復(fù)用于病情不嚴(yán)重，癥狀不明顯者第二十三頁，共101頁。第二十四頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

診斷

（1）臨床特征肌無力癥狀晨輕暮重，持續(xù)活動后加重，經(jīng)休息后緩解（2）藥理學(xué)特征新斯的明試驗陽性（3）電生理學(xué)特征低頻重復(fù)頻率刺激可使波幅衰竭50%以上。單纖維肌電圖測定的“顫抖”增寬。（4）血清學(xué)特征：可檢測到AChR抗體，或抗-MuSK抗體第二十五頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

診斷臨床可能典型的臨床特征、同時具備藥理學(xué)特征和/或電生理學(xué)特征，并排除其他可能疾病臨床確診在臨床可能的基礎(chǔ)上，同時具備血清學(xué)特征第二十六頁，共101頁。第二十七頁，共101頁。第二十八頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

眼肌型鑒別診斷Miller-Fisher綜合征屬于Guillain-Barré綜合征變異型表現(xiàn)急性眼外肌麻痹，共濟失調(diào)和腱反射消失可有周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象

第二十九頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

眼肌型鑒別診斷慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（CPEO）

屬于線粒體腦肌病表現(xiàn)雙側(cè)無波動性眼瞼下垂，可伴有近端肢體無力

可有肌源性損害，部分可伴周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢血乳酸輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷第三十頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

眼肌型鑒別診斷眼咽型肌營養(yǎng)不良（OPMD）屬于進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥

可伴無波動性的瞼下垂，斜視明顯但無復(fù)視可有肌源性損害

肌酶輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷第三十一頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

眼肌型鑒別診斷眶內(nèi)占位病變

眶內(nèi)腫瘤、膿腫或炎性假瘤等眼外肌麻痹，可伴有結(jié)膜充血、眼球突出、眼瞼水腫眼眶MRI、CT或超聲檢查有助于診斷第三十二頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

眼肌型鑒別診斷腦干病變

如滑車、外展和部分動眼神經(jīng)麻痹、核間性眼肌麻痹、一個半綜合征等眼外肌麻痹，可伴有相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征腦干誘發(fā)電位可有異常頭顱MRI檢查有助于診斷

第三十三頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

眼肌型鑒別診斷Graves眼病

屬于自身免疫性甲狀腺病限制性眼外肌無力不伴眼瞼下垂，可有眼瞼退縮癥狀眼眶CT顯示眼外肌腫脹，甲狀腺功能亢進(jìn)或減退第三十四頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

全身型鑒別診斷Guillain-Barré綜合征

免疫介導(dǎo)的急性炎性周圍神經(jīng)病弛緩性肢體肌肉無力，腱反射減低或消失，無病理反射運動神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長、速度減慢、傳導(dǎo)阻滯、異常波形離散等腦脊液蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象第三十五頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

全身型鑒別診斷慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）免疫介導(dǎo)的慢性運動感覺周圍神經(jīng)病弛緩性肢體肌肉無力，套式感覺減退，腱反射減低或消失，無病理反射運動、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)阻滯、異常波形離散等腦脊液蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象

第三十六頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

全身型鑒別診斷Lambert-Eaton綜合征免疫介導(dǎo)的累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜電壓依賴性鈣通道的疾病肢體近端無力、易疲勞，患肌短暫用力后肌力有所增強，持續(xù)收縮后又成病態(tài)疲勞新斯的明試驗部分有陽性反應(yīng)低頻重復(fù)電刺激使波幅減低，高頻重復(fù)電刺激可使波幅增高多繼發(fā)于小細(xì)胞肺癌，也可并發(fā)于其它惡性腫瘤

第三十七頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

全身型鑒別診斷進(jìn)行性脊肌萎縮（PSMA）

屬于運動神經(jīng)元病的亞型弛緩性肢體肌肉無力和萎縮、肌束震顫、腱反射減低或消失，無病理反射呈神經(jīng)源性損害，可有明顯的纖顫電位、運動單位減少和巨大電位可有肌酶輕度增高，肌活檢為神經(jīng)源性損害

第三十八頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

全身型鑒別診斷進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥（PMD）原發(fā)于肌肉組織的遺傳病進(jìn)行性加重的弛緩性肢體肌肉無力和萎縮，腱反射減低或消失，無病理反射呈肌源性損害肌酶升高、肌肉活檢和基因檢測有助于診斷

第三十九頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

全身型鑒別診斷多發(fā)性肌炎多種原因?qū)е碌墓趋兰￠g質(zhì)性炎性病變

進(jìn)行性加重的弛緩性肢體肌肉無力和疼痛，無病理反射呈肌源性損害

肌酶顯著升高、肌肉活檢有助于診斷第四十頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

全身型鑒別診斷肉毒中毒肉毒桿菌毒素累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜所致病前有進(jìn)食污染食品病史，眼外肌麻痹、瞳孔擴大和對光反射遲鈍，吞咽、構(gòu)音、咀嚼無力，肢體對稱性弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌新斯的明試驗部分有陽性反應(yīng)低頻重復(fù)電刺激無明顯遞減，高頻重復(fù)電刺激可使波幅增高或無反應(yīng)，取決于中毒程度對食物進(jìn)行肉毒桿菌分離肌毒素鑒定第四十一頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

全身型鑒別診斷有機磷中毒（中間期肌無力綜合征IMS）有機磷類化合物抑制乙酰膽堿酯酶所致疾病病前有明確的毒物接觸史，可出現(xiàn)膽堿能危象，吞咽、構(gòu)音、咀嚼無力，肢體弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌，腱反射減低或消失新斯的明試驗部分有陽性反應(yīng)高頻重復(fù)電刺激可出現(xiàn)類重癥肌無力樣波幅遞減現(xiàn)象多于有機磷類化合物急性中毒后1-7天出現(xiàn)

第四十二頁，共101頁。診斷與鑒別診斷

全身型鑒別診斷蛇咬傷

神經(jīng)毒素作用于神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜，產(chǎn)生肉毒桿菌毒素樣作用，或作用于神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，產(chǎn)生箭毒樣作用病前有明確的蛇咬傷史，可出現(xiàn)吞咽、構(gòu)音、咀嚼無力，肢體弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌新斯的明試驗部分有陽性反應(yīng)重復(fù)頻率刺激可出現(xiàn)類肉毒中毒或類重癥肌無力樣改變通過齒痕早期判斷，通過血清學(xué)檢測早期確診第四十三頁，共101頁。第四十四頁，共101頁。治療措施的證據(jù)等級Ⅰ類多個隨機對照Meta分析系統(tǒng)評價，多個或1個樣本量足夠的隨機對照試驗高質(zhì)量Ⅱ類至少1個質(zhì)量較高的隨機對照試驗Ⅲ類未隨機分組，但設(shè)計良好的對照試驗，或設(shè)計良好的隊列研究，或病例對照研究Ⅳ類基于D級證據(jù)和專家共識無對照的系列病例分析或?qū)＜乙庖姷谒氖屙摚?01頁。推薦強度A級基于A級證據(jù)和專家高度一致的共識

較確定，多數(shù)可用B級基于B級證據(jù)和專家共識

不太確定，個體化選擇C級基于C級證據(jù)和專家共識

更不確定，慎重選擇D級基于D級證據(jù)和專家共識

最不確定，非常慎重選擇第四十六頁，共101頁。第四十七頁，共101頁。第四十八頁，共101頁。治療

（1）膽堿酯酶抑制劑治療溴化吡啶斯的明是最常用的膽堿酯酶抑制劑，用于改善臨床癥狀，是所有類型重癥肌無力的一線用藥，特別是新近診斷患者的初始治療，并可作為單藥長期治療輕型患者（C級推薦，Ⅲ類證據(jù)）沒有固定劑量、使用劑量個體化、以最小劑量水平獲得最大療效。國內(nèi)臨床一般最大應(yīng)用劑量為480mg/d。不同肌群對其反應(yīng)不一，療效逐漸下降。不宜單獨長期使用，一般應(yīng)配合其他免疫抑制劑或/和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療。不良反應(yīng)：惡心、腹瀉、胃腸痙攣、心動過緩和呼吸道分泌物增多。第四十九頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療①糖皮質(zhì)激素原理：多種途徑抑制免疫系統(tǒng)優(yōu)點：大多數(shù)病人可迅速改善癥狀（>75%）減少以后胸腺摘除的死亡率和復(fù)發(fā)率用藥方案單一缺點：激素副反應(yīng)：高血糖、高血脂、骨質(zhì)疏松、繼發(fā)感染

初次使用病情加重需緩慢調(diào)整劑量第五十頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療口服糖皮質(zhì)激素，強的松等是一線選擇藥物，可以使70-80%的患者得到緩解或顯著改善（D級推薦，Ⅳ類證據(jù)）聯(lián)合使用雙磷酸鹽類藥物或抗酸藥物可以降低骨質(zhì)疏松、胃腸道并發(fā)癥（Ⅳ類證據(jù)）用法：口服強的松可從0.5-1mg/kg/d晨頓服開始，視病情變化情況調(diào)整。如病情穩(wěn)定并趨好轉(zhuǎn)，可維持4～16周后逐漸減量，每2～4周減5～10mg，至20mg后每4～8周減5mg，直至隔日服用最低有效劑量。第五十一頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療遞增法：醋酸潑尼松10-20mgQd—每1-2周增加10mg—繼續(xù)增加直到癥狀改善或1-1.5mg/kg遞減法：沖擊療法如病情危重，可使用糖皮質(zhì)激素沖擊，期間嚴(yán)密觀察病情變化，因糖皮質(zhì)激素可使肌無力癥狀在4~10天內(nèi)一過性加重并有可能促發(fā)肌無力危象。甲潑尼松1000mg/divgtt3d—500mg/divgtt2d或者地塞米松10～20mg/divgtt1周，沖擊治療后改為醋酸潑尼松1mg/(kg·d)晨頓服。第五十二頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療減量步驟有效后維持4～16周后逐漸減量，每2～4周減5～10mg，至20mg后每4～8周減5mg，直至隔日服用最低有效劑量。注意：減量后的癥狀反復(fù)需1-2周才有所反應(yīng)第五十三頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療②硫唑嘌呤原理：烷基化衍生物阻斷核酸合成、干擾T、B細(xì)胞增殖副作用：白細(xì)胞減少、血小板減少胃腸道不適肝功能損害注意事項：定期復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞<4000，減量白細(xì)胞<3000，立即停藥第五十四頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療硫唑嘌呤與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用比單用糖皮質(zhì)激素效果更好（A級推薦，Ⅰ類證據(jù)）單獨使用硫唑嘌呤時雖有免疫抑制作用但不及糖皮質(zhì)激素（Ⅲ類證據(jù)）。多于使用后4-12個月起效，6-24個月后達(dá)到最大療效用法：兒童1-3mg/kg/d，成人2-4mg/kg/d分2-3次口服，可長期使用。不良反應(yīng)：特殊的流感樣反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損害和脫發(fā)等。服藥期間至少每月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能1次。第五十五頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療③甲氨蝶呤主要用于一線免疫抑制藥物無效的患者，但目前缺乏在重癥肌無力患者中使用的證據(jù)用法：20-50mg靜脈滴注，每4天1次，連用2-4周第五十六頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療④環(huán)磷酰胺

原理：迅速殺死淋巴細(xì)胞和定型的造血祖細(xì)胞促進(jìn)干細(xì)胞增殖，重啟免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)對致病抗原的耐受副作用：粒細(xì)胞減少、胃腸道不適、出血性膀胱炎、脫發(fā)、肝腎功能損害、機會性感染、骨髓抑制等注意事項：粒細(xì)胞減少多在5-9天出現(xiàn)，13-18天恢復(fù)監(jiān)測血、尿常規(guī)、肝腎功能每次注射前均需復(fù)查血常規(guī)和肝功能第五十七頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療主要用于糖皮質(zhì)激素與硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或環(huán)孢菌素聯(lián)合使用不能耐受或無效的患者。與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可以顯著改善肌無力癥狀，并減少糖皮質(zhì)激素使用劑量（B級推薦，Ⅱ類證據(jù)）用法：成人靜脈滴注400～800mg／周，或口服100mg／d，2次／d，直至總量10g；兒童3~5mg/kg/d（不大于100mg）分2次口服，好轉(zhuǎn)后減量，用2mg/kg/d維持（不大于50mg）。第五十八頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療⑤環(huán)孢菌素A：原理：抑制神經(jīng)鈣調(diào)蛋白減少T細(xì)胞IL-2的表達(dá)水平抑制Th細(xì)胞副作用：肝腎功能損害、高血壓、震顫、胃腸道不適、肌痛多毛、牙齦增生、惡性腫瘤注意事項：監(jiān)測肝腎功能、血壓第五十九頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療主要用于硫唑嘌呤不能耐受或無效的患者可以顯著改善肌無力癥狀，并降低血中乙酰膽堿受體抗體的濃度（B級推薦，Ⅱ類證據(jù)）用法：6mg/kg/d口服12個月。第六十頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療⑥霉酚酸酯原理：阻斷嘌呤合成、抑制淋巴細(xì)胞增殖副作用：少見注意事項：監(jiān)測血常規(guī)第六十一頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療可以試用于硫唑嘌呤不能耐受或無效的患者，但其在重癥肌無力患者中的治療作用未經(jīng)明確證實（B級推薦，Ⅱ類證據(jù)）用法：起始500mg/d，逐漸加至1gbid第六十二頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療⑦FK506（他克莫司）原理：抑制神經(jīng)鈣調(diào)蛋白減少T細(xì)胞IL-2的表達(dá)水平抑制Th細(xì)胞免疫抑制作用是環(huán)孢霉素的10-100倍副作用：高血糖、高血壓、高血鉀、淋巴細(xì)胞減少肝腎功能損害、胃腸道不適注意事項：監(jiān)測血糖、腎功能、電解質(zhì)和血常規(guī)第六十三頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療⑦FK506病例報道和小的開放性研究表明可以改善臨床癥狀，試用于臨床癥狀控制不好，特別是RyR抗體陽性患者（C級推薦，Ⅲ類證據(jù)）用法：3mg/d，分2次服用–濃度維持在5-10ng/ml；第六十四頁，共101頁。治療

（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療⑧針對白細(xì)胞抗原的抗體治療病例報道使用針對不同淋巴細(xì)胞亞群的單克隆抗體，如抗CD20抗體和抗CD4抗體，可以改善難治性重癥肌無力患者的癥狀（Ⅳ類證據(jù)）

第六十五頁，共101頁。第六十六頁，共101頁。治療

（3）靜脈注射用丙種球蛋白原理：抑制細(xì)胞因子和補體中和自身抗體阻斷致敏T細(xì)胞對自身抗原的識別通過封閉Fc受體和Ig受體阻斷巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的活化副作用：發(fā)熱、皮膚網(wǎng)狀青斑等輸液反應(yīng)注意事項：注射丙球72小時后IgG濃度降低50%，治療21-28天后IgG水平恢復(fù)治療前水平多于使用后10-15天起效，作用可持續(xù)約60天或更長第六十七頁，共101頁。治療

（3）靜脈注射用丙種球蛋白使用適應(yīng)癥與血漿交換相同，主要用于病情急性進(jìn)展患者、胸腺切除術(shù)前準(zhǔn)備、以及作為輔助用藥。與血漿交換療效相同但副作用更?。ˋ級推薦，Ⅰ類證據(jù)）在穩(wěn)定的中、重度患者中重復(fù)使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的使用量（Ⅰ類證據(jù)）用法：400mg/kg/d，連續(xù)靜脈注射5天不良反應(yīng)：頭痛、無菌性腦膜炎、流感樣癥狀和腎功能損害等第六十八頁，共101頁。治療

（4）血漿交換適用于短期治療，主要用于病情急性進(jìn)展患者、肌無力危象患者、肌無力患者胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期處理、以及免疫抑制治療初始階段（B級推薦，Ⅳ類證據(jù)）長期重復(fù)使用不能增加遠(yuǎn)期療效（B級推薦，Ⅰ類證據(jù)）。用法：第1周隔日1次，共3次，其后每周1次。每次健康人血漿1500ml和706代血漿500ml注意：用丙種球蛋白后3周內(nèi)不進(jìn)行血漿交換通常置換2-3次后（約1周）癥狀明顯改善，5-6次可達(dá)平臺期，持續(xù)1-3個月不良反應(yīng)：血鈣降低、低血壓、繼發(fā)性感染和出血等。伴有感染的MG患者禁用。宜在感染控制后使用，血漿置換期間發(fā)生感染要積極控制感染，并根據(jù)情況決定是否繼續(xù)進(jìn)行血漿置換。第六十九頁，共101頁。治療

（5）胸腺摘除手術(shù)治療確診胸腺瘤患者應(yīng)行胸腺摘除手術(shù)，而不考慮重癥肌無力的嚴(yán)重程度，早期手術(shù)治療可以降低腫瘤擴散的風(fēng)險（A級推薦）不伴有胸腺瘤的MG患者，輕型者（Osserman分型Ⅰ-Ⅱ）不能從手術(shù)中獲益，而相對較重患者（Osserman分型Ⅱb-Ⅳ）特別是全身型合并乙酰膽堿受體抗體陽性的重癥肌無力患者則可能在手術(shù)后臨床癥狀得到改善或緩解（B級推薦，Ⅱ類證據(jù)）MuSK抗體陽性的MG患者，胸腺摘除手術(shù)對肌無力的療效不佳；而對于乙酰膽堿受體抗體和MuSK抗體均為陰性的全身型重癥肌無力患者，也應(yīng)早期行胸腺摘除手術(shù)治療。未成年重癥肌無力患者胸腺摘除手術(shù)仍存在爭議。一般選擇手術(shù)的年齡為18周歲以上。需要緊急手術(shù)的患者，為防止手術(shù)后出現(xiàn)肌無力危象，術(shù)前可予血漿置換或丙種球蛋白等藥物。第七十頁，共101頁。第七十一頁，共101頁。治療

（6）放射治療①胸腺放射治療作用機制與胸腺摘除相似，但其療效并不肯定，并可能造成胸腺鄰近組織損傷，副作用較大，國際上已棄用，國內(nèi)仍有部分單位用②全身放射治療適用于嚴(yán)重耐藥而行胸腺摘除的重癥肌無力患者，照射量0.1Gy，每周3次，總量。第七十二頁，共101頁。治療方法的選擇

確診為MG的患者，應(yīng)給予乙酰膽堿酯酶抑制劑治療合并有胸腺瘤應(yīng)行胸腺摘除手術(shù)乙酰膽堿受體抗體陽性且對乙酰膽堿酯酶抑制劑治療不敏感的全身型患者，也可考慮在發(fā)病1年內(nèi)行胸腺摘除手術(shù)癥狀進(jìn)行性加重的重癥肌無力患者，應(yīng)使用免疫抑制劑，推薦聯(lián)合使用強的松和硫唑嘌呤，并加用雙磷酸鹽類藥物或抗酸藥物降低骨質(zhì)疏松、胃腸道并發(fā)癥；對于這一方案無效或不能耐受的患者，可以使用其他推薦的免疫抑制劑。第七十三頁，共101頁。單純眼肌型重癥肌無力的藥物選擇

病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，劑量應(yīng)個體化如果療效不佳可考慮聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或甲基強的松龍沖擊治療近年來回顧性研究表明，口服糖皮質(zhì)激素，如強的松等，治療新發(fā)的單純眼肌型重癥肌無力患者，相比于單純使用抗膽堿酯酶藥物或沒有治療者，可以明顯改善眼部癥狀，并有效地預(yù)防向全身型重癥肌無力轉(zhuǎn)化，但目前仍然缺乏前瞻性隨機對照的研究結(jié)果第七十四頁，共101頁。全身型重癥肌無力的藥物選擇

只用膽堿酯酶抑制劑不足以完全改善癥狀，需要在應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤或環(huán)孢菌素等免疫抑制劑治療部分全身型患者需要甲基強的松龍沖擊治療其中部分患者在沖擊過程中病情出現(xiàn)一過性加重，甚至需行氣管插管或氣管切開，因此在治療過程中要嚴(yán)密觀察病情變化經(jīng)甲基強的松龍沖擊治療后療效仍欠佳者，考慮大劑量丙種球蛋白沖擊治療第七十五頁，共101頁。第七十六頁，共101頁。抗膽堿酯酶藥量不足引起肺感染或大手術(shù)(包括胸腺切除術(shù))后?？砂l(fā)生呼吸肌無力、構(gòu)音障礙或吞咽困難患者易吸入口腔分泌物導(dǎo)致危象肌無力危象最常見（約1%MG患者出現(xiàn)）騰喜龍試驗可證實維持呼吸功能,預(yù)防感染,至患者從危象中恢復(fù)

重癥肌無力危象第七十七頁，共101頁。

出現(xiàn)肌束震顫或毒蕈堿樣反應(yīng)可伴蒼白,多汗,惡心,嘔吐,流涎,腹絞痛或瞳孔縮小膽堿能危象立即停用抗膽堿酯酶藥待藥物排出后重新調(diào)整劑量或改用其他療法抗膽堿酯酶藥過量所致騰喜龍無效或加重重癥肌無力危象第七十八頁，共101頁。

騰喜龍試驗無反應(yīng)反拗危象停用抗膽堿酯酶藥,待藥物敏感后重調(diào)劑量抗膽堿酯酶藥不敏感所致重癥肌無力危象第七十九頁，共101頁。重癥肌無力危象的治療

呼吸肌功能受累導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難狀態(tài)，危及生命，應(yīng)予以積極搶救治療；嚴(yán)密監(jiān)測動脈血氣分析中血氧飽和度和二氧化碳分壓情況，并判斷是肌無力危象還是膽堿能危象；如為肌無力危象，應(yīng)酌情適量增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)肌無力癥狀改善滿意為止；如不能獲得滿意療效時考慮甲基強地松龍沖擊；部分患者還可考慮同時應(yīng)用血漿交換或大劑量丙種球蛋白沖擊；如為膽堿能危象，應(yīng)盡早減少或者停用膽堿酯酶抑制劑，一般5~7天后再次使用，從小劑量開始逐漸加量，并可酌情使用阿托品。第八十頁，共101頁。重癥肌無力危象的治療

經(jīng)以上藥物治療后仍有肌無力危象或膽堿能危象，動脈血氣分析血氧飽和度和二氧化碳分壓無明顯改善的患者，應(yīng)積極行人工輔助呼吸，包括氣管插管和氣管切開、正壓呼吸。肌無力危象或膽堿能危象患者在藥物治療期間，同時應(yīng)用無創(chuàng)正壓呼吸，取得滿意療效，可使部分患者避免氣管插管或者氣管切開。氣管插管或氣管切開后人工輔助呼吸的MG患者為盡快改善呼吸肌無力可繼續(xù)使用藥物治療。同時加強護(hù)理，定時霧化、拍背、吸痰，防治肺部感染。第八十一頁，共101頁。重癥肌無力危象的治療

不管何種類型危象，首要救治措施為保證呼吸道通暢及時氣管切開和人工輔助呼吸應(yīng)用足量和適當(dāng)抗菌藥物控制呼吸道感染多數(shù)危象病人暫時停用抗膽堿能藥物——實用內(nèi)科學(xué)第八十二頁，共101頁。特殊人群的MG患者藥物選擇

老年MG患者

多數(shù)伴有胸腺瘤，少數(shù)伴有胸腺增生在藥物治療時應(yīng)注意患者是否有骨質(zhì)疏松、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化及心動過緩等情況用糖皮質(zhì)激素可加重糖尿病和高血壓病情用大劑量丙種球蛋白可能改變患者血液動力學(xué)，影響心腦血液循環(huán)、注意防止血栓形成膽堿酯酶抑制劑可致心定過緩或原有的心動過緩加重第八十三頁，共101頁。特殊人群的MG患者藥物選擇

育齡和妊娠MG患者育齡期MG患者懷孕后對癥狀有何影響目前尚無明確定論部分育齡期MG患者懷孕后癥狀緩解，也有報道懷孕后MG癥狀加重MG患者懷孕期間仍需繼續(xù)使用膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等藥物，這些藥物有可能會影響胚胎的正常發(fā)育第八十四頁，共101頁。特殊人群的MG患者藥物選擇

嬰幼兒MG患者約25%的單純眼肌型重癥肌無力患兒經(jīng)過適當(dāng)治療后可完全治愈，無需長期服藥單純眼肌型重癥肌無力患兒一般單獨使用膽堿酯酶抑制劑可以控制癥狀若療效不滿意時可考慮短期使用糖皮質(zhì)激素因考慮對血象及骨髓的抑制作用，通常不主張使用免疫抑制劑嬰幼兒MG患者一般不考慮行胸腺摘除手術(shù)第八十五頁，共101頁。特殊人群的MG患者藥物選擇

暫時性新生兒MG患者是由重癥肌無力母親所產(chǎn)新生兒發(fā)生的重癥肌無力，因母體內(nèi)乙酰膽堿受體抗體經(jīng)母嬰垂直傳播致病患兒出生后數(shù)小時到數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)重癥肌無力癥狀，其臨床表現(xiàn)和電生理檢查與一般重癥肌無力相同疾病具有自限性，病程中須嚴(yán)密監(jiān)測，一般無需特殊處理如癥狀嚴(yán)重可用膽堿酯酶抑制劑治療，必要時可進(jìn)行血漿交換治療等第八十六頁，共101頁。特殊人群的MG患者藥物選擇

先天性MG患者由非MG母親所生孩子患有MG，較為罕見，約占重癥肌無力患者1%，多有家族史，呈常染色體隱性遺傳2歲以前起病，進(jìn)行性加重。包括家族性嬰兒MG、先天性終板乙酰膽堿脂酶抑制劑缺乏、先天性終板乙酰膽堿受體缺乏和慢通道綜合癥處理原則與一般重癥肌無力患者相同

第八十七頁，共101頁。特殊人群的MG患者藥物選擇

MG患者合并胸腺瘤或胸瘤增生合并胸腺瘤的MG患者應(yīng)早期行胸腺摘除治療合并胸腺增生的MG患者應(yīng)根據(jù)臨床分型和相關(guān)檢查判斷是否選擇胸腺摘除治療術(shù)前應(yīng)做好充分的內(nèi)科治療準(zhǔn)備，要求MG臨床癥狀相對穩(wěn)定，以免誘發(fā)肌無力危象維持原有膽堿酯酶抑制劑使用劑量，盡量不用或少用糖皮質(zhì)激素，以免傷口感染和不易愈合病情較重?zé)o法手術(shù)或長期使用免疫抑制藥物且不能減量患者，術(shù)前可先作血漿交換或大劑量丙種球蛋白沖擊治療第八十八頁，共101頁。特殊人群的MG患者藥物選擇

MG患者合并其他疾病重癥肌無力患者可以合并Graves病、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性硬化、干燥綜合癥、周期性麻痹、Hashimoto病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Guillain-Barré綜合征、再生障礙性貧血等疾病部分患者還可能累及心肌，表現(xiàn)為心電圖異常、心律失常等因此在積極治療重癥肌無力的同時，還要兼顧可能合并的其他疾病第八十九頁，共101頁。MG合并自身免疫性疾病發(fā)生率的系統(tǒng)評價方法納入評價MG合并自身免疫性疾病發(fā)生率的人口學(xué)研究、連續(xù)病例系列研究、住院記錄研究

->檢索Medline和Embase數(shù)據(jù)庫（1960年-2010年）->納入27篇英文文獻(xiàn)擬定自身免疫性疾病譜提取數(shù)據(jù)（34種疾病）[1-3]Meta-disc1.4軟件、隨機效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合成

->I2評價異質(zhì)性->χ2評價組間異質(zhì)性隨機效應(yīng)模型探討合并自身免疫性疾病的風(fēng)險因素（OR值）

->性別、MGFA臨床分級、AChR抗體檢測結(jié)果Zhi-FengMao,Long-XiuYang,Xue-AnMo,Frequencyofautoimmunediseasesinmyastheniagravis:asystematicreview.Neuroepidemiology.InternationaljournalofNeuroscience,2011,121:121-129第九十頁，共101頁。MG合并自身免疫性疾病的發(fā)生率人口學(xué)研究連續(xù)病例系列研究所有研究住