醫(yī)學免疫學13 免疫應答的調節(jié)

免疫應答的調節(jié)1免疫調節(jié)DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY2一、免疫分子的免疫調節(jié)作用二、免疫細胞的免疫調節(jié)作用三、其他形式的免疫調節(jié)主要內容3一、免疫分子的免疫調節(jié)作用1.抗體或免疫復合物對免疫應答的調節(jié)作用（獨特型網絡和抗原內影像概念p33）2.炎癥因子分泌的反饋調節(jié)3.補體對免疫應答的調節(jié)作用；4.免疫細胞表面活化性受體和抑制性受體的免疫調節(jié)（ITAM、ITIM的概念）二、免疫細胞的免疫調節(jié)作用1.調節(jié)性T細胞的免疫調節(jié)作用2.Th1、Th2和Th17的免疫調節(jié)作用三、其他形式的免疫調節(jié)1.活化誘導的細胞死亡對效應功能的調節(jié)（AICD的概念）2.免疫－內分泌－神經系統的相互作用和調節(jié)3.免疫應答的遺傳調控主要內容掌握4掌握T細胞亞群及其相互調節(jié)機制掌握獨特型網絡和抗原內影像概念熟悉ITAM、ITIM對免疫細胞活化的調節(jié)熟悉獨特型網絡、凋亡機制在免疫應答調節(jié)中的作用了解其他免疫細胞抑制性受體及其意義了解神經-內分泌系統與免疫系統的相互調節(jié)作用要求56免疫調節(jié)

指免疫應答過程中，通過免疫細胞之間，免疫細胞與免疫分子之間及免疫系統與其他系統之間的相互作用，構成一個相互協調與制約的網絡，感知機體免疫應答并實施調控，從而維持機體的內環(huán)境穩(wěn)定。67免疫調節(jié)是免疫系統本身具有的能力感知與調節(jié)對應答的感知是啟動調節(jié)的前提感知，既針對引發(fā)免疫應答的抗原因素，也包括自身在內的各種參與應答的成分，以及這些因素與成分在質和量上的變化8免疫系統對抗體濃度變化的感知和自行啟動反饋調節(jié)9應答與調節(jié)負反饋調節(jié)是免疫調節(jié)的主流，恢復自身內環(huán)境穩(wěn)定（homeostasis）調節(jié)與干預對正常免疫應答途徑實施干預和對免疫調節(jié)途徑進行變革調節(jié)與疾病10一、免疫分子的免疫調節(jié)作用1.抗體或免疫復合物對免疫應答的調節(jié)作用（獨特型網絡和抗原內影像概念p33）2.炎癥因子分泌的反饋調節(jié)3.補體對免疫應答的調節(jié)作用；4.免疫細胞表面活化性受體和抑制性受體的免疫調節(jié)（ITAM、ITIM的概念）二、免疫細胞的免疫調節(jié)作用1.調節(jié)性T細胞的免疫調節(jié)作用2.Th1、Th2和Th17的免疫調節(jié)作用三、其他形式的免疫調節(jié)1.活化誘導的細胞死亡對效應功能的調節(jié)（AICD的概念）2.免疫－內分泌－神經系統的相互作用和調節(jié)3.免疫應答的遺傳調控主要內容掌握11一、抗體或免疫復合物對免疫應答的調節(jié)作用（一）免疫復合物的免疫調節(jié)作用Ag＋AbIC，激活補體，與FDC表面的FcR和補體受體結合，供B細胞識別激活免疫應答；抗體負反饋調節(jié)作用：AgAb抑制免疫應答：1）Ag與Ab結合，促進吞噬細胞清除Ag；2）特異性IgG抗體可以與BCR競爭性結合，產生阻斷作用；3）受體交聯效應：IC與BCR和FcγRIIb結合，產生抑制性信號

121、抗獨特型抗體和獨特型網絡

NielsK.Jerne

1911-1994BaselInstituteforImmunology

Basel,Switzerland1984TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine（二）獨特型的免疫調節(jié)作用13獨特型和抗獨特型的發(fā)現1950s 抗Ig的抗血清，同種型isotype和同種異型allotype1960s Oudin idiotype傷寒沙門氏菌No.51No.2-50分離抗傷寒沙門氏菌抗體分離抗傷寒沙門氏菌抗體No.1分離抗抗抗體不反應沉淀反應針對其它抗原的抗體不反應14獨特性網絡及免疫調節(jié)針對Ab1上抗原表位結合部位獨特位1獨特位2151）抗獨特型抗體和獨特型網絡（1）抗體分子本身具有獨特型，產生的抗獨特型抗體

(anti-idiotype,Aid)，稱抗抗體（2）抗體分子在體內的數量大時，可作為抗原誘發(fā)抗抗體的產生獨特型（idiotyp,Id）抗獨特型（anti-idiotypicantibody,AId）16（3）根據抗獨特型抗體的分布，可分為Ab2a，Ab2b等。其中Ab2b因其結構與抗原表位相似，并能與抗原競爭Ab1，稱體內的抗原內影像（internalimage）（4）抗獨特型抗體主要對抗體起負調節(jié)作用（5）獨特型網絡：抗原—抗體---抗抗體----Ab3----17（1）通過內影像增強機體對抗原的特異性應答（2）通過內影像抑制機體對抗原的特異性應答2、以獨特型為核心的兩種調控格局

18利用獨特型網絡進行免疫干預的兩種主要途徑19二、炎癥因子分泌的反饋調節(jié)PAMP+TLR，通過NF-B和MAP激酶相關信號途徑，引起炎癥因子基因的激活雙時相反饋機制早期相，PI3K激活，PIP3磷酸化，PKB和ASK1活化，阻抑NF-B和MAP激酶信號途徑晚期相，多種胞內分子和跨膜分子參與對TLR信號的抑制，對PAMP無反應性，防止因炎癥因子過度產生內毒素休克，稱為耐受期2021NatRevImmunol,2011,11:807-822.MAPK21固有免疫應答中的雙時相負向調節(jié)2223SOCS1和IRAK-M對TLR信號轉導的負調節(jié)232、SOCS蛋白調控細胞因子的分泌Jak家族蛋白酪氨酸激酶和轉錄因子STAT是細胞因子受體相關信號轉導中普遍出現的信號分子蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）、STAT蛋白抑制分子（PIAS）、泛素-蛋白酶體等對Jak-STAT信號途徑實施反饋調節(jié)主要成分是細胞因子信號轉導抑制蛋白（suppressorofcytokinesignaling,SOCS）24SOCS通過阻抑信號轉導對細胞因子的生物學效應實施反饋調節(jié)25補體活化后產生的活性片段可以通過幾個途徑上調免疫應答：1）免疫調理作用；2）促進B細胞活化：補體－抗原－抗體復合物與B細胞表面的補體受體（CD21）結合，促進B細胞活化；3）提高抗原提呈效率：APC可以通過膜表面CR1與Ag－Ab－C3b復合物結合，提高抗原提呈效率。三、補體對免疫應答的調節(jié)（一）上調免疫應答26（二）補體調節(jié)蛋白對補體效應的調節(jié)正常情況下，補體激活及其末端效應均處于嚴密監(jiān)控之下，包括補體的自身調控以及補體調節(jié)因子的作用，從而有效地維持機體的自穩(wěn)功能。2728補體的自身調控如C3轉化酶極易衰變，從而限制C3裂解及其后的酶促反應；C4b、C3b等也易衰變，可阻斷補體的級聯反應28抑制經典途徑中C1的形成：C1INH抑制補體轉化酶的形成和促使其解離：DAF（CD55）、C4BP、CR1（CD35）、I因子等抑制攻膜復合物（MAC）的形成：MIRL（CD59）29301、免疫細胞激活信號轉導的調控信號轉導中兩類功能相反的分子蛋白酪氨酸激酶(PTK)—激活信號轉導的啟動和上游階段四、免疫細胞表面活化性受體和抑制性受體介導的免疫調節(jié)蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)—脫磷酸化，負調節(jié)作用31抑制性免疫受體的負向調節(jié)作用針對激活性免疫受體啟動的信號轉導32免疫細胞活化中兩類功能相反的免疫受體

激活性受體ITAM(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif)基本結構：YxxL/V

抑制性受體ITIM(immunoreciptortyrosine-basedinhibitorymotif)基本結構：I/VxYxxL抑制性受體要發(fā)揮負向調節(jié)作用，需和激活性受體同時被交聯33激活性受體和抑制性受體的免疫調節(jié)作用341）共刺激分子對T細胞增殖的反饋調節(jié)T細胞:CTLA-4和PD-1活化的T細胞表達，胞內段帶有ITIM；應用CTLA4-Ig融合蛋白和抗CTLA-4抗體，能抑制或增強特異性T細胞活性；應用：抗腫瘤、器官移植、自身免疫病

2、各種免疫細胞的抑制性受體及其反饋調節(jié)35362.B細胞：FcgRIIB胞內段帶有ITIM啟動抑制信號的抗抗體是IgG(Ab2)發(fā)揮抑制作用需要與BCR發(fā)生交聯與自身免疫病發(fā)病機制有關37383.殺傷細胞(NK、CTL):KIR和CD94/NKG2A抑制性受體調節(jié)NK細胞活性殺傷細胞抑制性受體KIR，配體為HLAI，HLA-GC型凝集素受體KLR(CD94/NKG2A)，識別HLA-E提呈的非經典I類分子前導序列中一結構保守的九肽；受體胞內段帶有ITIM；免疫球蛋白樣轉錄體(ILT)，配體為HLAI類分子3結構域應用：生理性，保護胎兒在分娩前不被母體排斥；病理性，過度激活，不能殺傷病毒感染細胞，逃脫免疫監(jiān)視。39抑制性受體HLA-E病毒感染細胞或腫瘤細胞表面MHCI類分子不/低表達40人NK細胞的抑制性受體和激活性受體414.其他免疫細胞的調節(jié)性受體：肥大細胞：FcgRIIB與肥大細胞激活性受體FceRI交聯，發(fā)揮負向調節(jié)作用T細胞：CD94/NKG2AV9V2CTL42免疫細胞的激活性受體和抑制性受體分子

免疫細胞 激活性受體

抑制性受體

B細胞

BCRFcgRIIBT細胞TCR,CD28CTLA-4,PD-1NK細胞CD16KIR,CD94/NKG2A

肥大細胞FceRIFcgRIIB,gp49B1

T細胞 V9V2TCR

CD94/NKG2A

43一、免疫分子的免疫調節(jié)作用1.抗體或免疫復合物對免疫應答的調節(jié)作用（獨特型網絡和抗原內影像概念p33）2.炎癥因子分泌的反饋調節(jié)3.補體對免疫應答的調節(jié)作用；4.免疫細胞表面活化性受體和抑制性受體的免疫調節(jié)（ITAM、ITIM的概念）二、免疫細胞的免疫調節(jié)作用1.調節(jié)性T細胞的免疫調節(jié)作用2.Th1、Th2和Th17的免疫調節(jié)作用三、其他形式的免疫調節(jié)1.活化誘導的細胞死亡對效應功能的調節(jié)（AICD的概念）2.免疫－內分泌－神經系統的相互作用和調節(jié)3.免疫應答的遺傳調控主要內容掌握441、自然調節(jié)T細胞naturallyoccurringregulatoryTcell,nTreg在胸腺中分化，占外周血CD4+細胞的5%~10%CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞遏制自身免疫病，參與腫瘤的發(fā)生和誘導移植耐受直接接觸CTLA-4一、調節(jié)性T細胞參與免疫調節(jié)452、適應性調節(jié)T細胞又稱誘導性調節(jié)T細胞（iTreg）產生：在外周由抗原及多種因素激發(fā)而產生，功能發(fā)揮必需特定的細胞因子分類：Tr1和Th3是兩類重要的適應性調節(jié)T細胞Tr1同時分泌IL-10和TGF-，調控炎癥性自身免疫反應、抑制由Th1主宰的淋巴細胞增殖和誘導移植耐受，也有可能阻抑Th2介導的臨床疾病Th3主要產生TGF-，在口服耐受和黏膜免疫中發(fā)揮作用46Treg具有免疫失能性和免疫抑制性兩大功能，其免疫調節(jié)機制主要體現在五個方面：1）Treg抑制常規(guī)T細胞的活化與增殖；2）Treg抑制效應T細胞表達IL-2及其它細胞因子；3）Treg對靶細胞的抑制作用是接觸依賴性的，但也能分泌抑制性細胞因子，如IL-10和TGF-β;4）Treg能夠以顆粒酶B或穿孔素依賴的方式介導效應T細胞或者APC的裂解；5）Treg還可以通過減弱共刺激信號及抑制抗原提呈作用等方式對APC進行負向調節(jié)47間接抑制（減弱共刺激信號及抑制抗原提呈）APC表面共刺激分子直接抑制（抑制效應T細胞表達IL-2及其它細胞因子）CD8＋T細胞功能48CD4+CD25+T細胞免疫抑制效應的可能機制4950Th1產生的IFN-激活胞內亞群專一性轉錄因子T-bet，促進IFNG基因轉錄而抑制IL4基因轉錄Th2產生IL-4激活亞群專一性轉錄因子Gata-3，促進IL4基因轉錄而抑制IFNG基因轉錄

1.Th1和Th2的免疫調節(jié)作用（掌握）

二、Th1、Th2和Th17的免疫調節(jié)作用515253IL-4IL-453CD4+T細胞和CD8+T細胞正常：CD4/CD8=1.5-2:1

上升：免疫應答的正調節(jié)下降：小于1，免疫功能低下54Th1/Th2細胞的免疫調節(jié)作用55Th1和Th2細胞及細胞因子的參與Th1和Th2類型的逆轉及其臨床意義麻風?。篢h2大量增殖，阻止Th0向Th1轉化，應用IFN-g抑制Th2，促使Th1發(fā)揮功能。56572.Th17細胞的免疫調節(jié)作用1）IL-6和TGF-β誘導Th17分化；2）分泌的IL-21促進Th17的擴增；3）分泌的IL-23參與維持與穩(wěn)定Th17的特征。Th17分泌大量IL-17A、IL-17F和IL-22，在清除胞外病原體及真菌感染中發(fā)揮重要作用；Th17分泌的細胞因子作用于多種免疫細胞或非免疫細胞，發(fā)揮免疫調節(jié)作用，并在組織炎癥和自身免疫病的發(fā)生過程中具有重要作用。58一、免疫分子的免疫調節(jié)作用1.抗體或免疫復合物對免疫應答的調節(jié)作用（獨特型網絡和抗原內影像概念p33）2.炎癥因子分泌的反饋調節(jié)3.補體對免疫應答的調節(jié)作用；4.免疫細胞表面活化性受體和抑制性受體的免疫調節(jié)（ITAM、ITIM的概念）二、免疫細胞的免疫調節(jié)作用1.調節(jié)性T細胞的免疫調節(jié)作用2.Th1、Th2和Th17的免疫調節(jié)作用三、其他形式的免疫調節(jié)1.活化誘導的細胞死亡對效應功能的調節(jié)（AICD的概念）2.免疫－內分泌－神經系統的相互作用和調節(jié)3.免疫應答的遺傳調控主要內容掌握591）活化誘導的細胞死亡機制及免疫調節(jié)作用Fas：表達在包括淋巴細胞在內的多種細胞表面FasL：表達于活化的T細胞（CTL，Th1）、NK細胞活化誘導的細胞死亡(activation-inducedcelldeath,AICD)：表達FasL的效應殺傷細胞與自身表達的Fas結合，誘導自身的凋亡過程Fas—DD—FADD—caspase8—caspase級聯反應—細胞死亡1、活化誘導的細胞死亡對效應功能的反饋調節(jié)60Fas-FasL介導的細胞凋亡信號轉導途徑6162凋亡的特征主動的、信號依賴的過程染色質濃縮、染色體DNA斷裂、胞膜泡狀突起染色體DNA梯狀電泳帶凋亡小體：由降解的胞漿和胞核成分包裹于膜性成分中63Top-NotethecondensedchromatinMiddle-mitoticcells.ThemorphologyisnotapoptoticBottom-Nucleiinbuffer

thechromatinstainedwithDAPICleavageofproteinsbycaspasesduringapoptosisPARPMr116kDa64HL-60cellsTUNEL(terminaldeoxynucleotidyltransferase–mediateddUTPnickend-labeling)65羅伯特·霍維茨悉尼·布雷內約翰·蘇爾斯頓H.RobertHorvitzSydneyBrennerJohnSulston2002年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者

英國科學家美國科學家英國科學家發(fā)現了在器官發(fā)育和“程序性細胞死亡”過程中的基因規(guī)則662）AICD的失效引發(fā)臨床疾病Fas

和FasL突變，病理性自身反應性淋巴細胞增生，淋巴結和脾臟腫大，產生大量自身抗體