明膠藥用空心膠囊鉻檢測(cè)方法指導(dǎo)原則

明膠藥用空心膠囊鉻檢測(cè)方法指導(dǎo)原則第1頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五目錄背景資料檢測(cè)方法方法學(xué)驗(yàn)證注意事項(xiàng)第2頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、背景資料4月15日，央視《每周質(zhì)量報(bào)告》欄目披露了國(guó)內(nèi)部分醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)使用皮革明膠制膠囊，空心膠囊鉻超標(biāo)，在社會(huì)上反響巨大。工業(yè)明膠違法用于生產(chǎn)藥用明膠內(nèi)幕：第3頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、背景資料第4頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、背景資料第5頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、背景資料4月15日晚國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)出緊急通知，要求對(duì)媒體報(bào)道的13個(gè)鉻超標(biāo)產(chǎn)品暫停銷售和使用。待監(jiān)督檢查和產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果明確后，合格產(chǎn)品繼續(xù)銷售，不合格產(chǎn)品依法處理。對(duì)違反規(guī)定生產(chǎn)銷售使用藥用空心膠囊的企業(yè)，將依法嚴(yán)肅查處。4月16日中檢院組織召開(kāi)《關(guān)于對(duì)部分膠囊劑產(chǎn)品開(kāi)展監(jiān)督抽驗(yàn)》的緊急會(huì)議，成立了以李云龍為組長(zhǎng)的應(yīng)急工作領(lǐng)導(dǎo)小組，成立了應(yīng)急檢驗(yàn)技術(shù)專家組，安排部署應(yīng)急檢驗(yàn)的具體事宜。第6頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、背景資料發(fā)布《明膠藥用空心膠囊鉻檢測(cè)方法指導(dǎo)原則》的通知

各省、自治區(qū)、直轄市(食品)藥品檢驗(yàn)所（院）：根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求，為指導(dǎo)明膠藥用空心膠囊中鉻檢測(cè)，保證檢驗(yàn)質(zhì)量，我院依據(jù)《中國(guó)藥典》2010年版（二部）的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合前期工作經(jīng)驗(yàn)，組織制定了《明膠藥用空心膠囊鉻檢測(cè)方法指導(dǎo)原則》（見(jiàn)附件），供各單位檢測(cè)時(shí)參考。附件：明膠藥用空心膠囊鉻檢測(cè)方法指導(dǎo)原則(/CL0149/3480.html)

二○一二年四月二十一日第7頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

4月27日國(guó)家食品藥品監(jiān)管局在全國(guó)范圍內(nèi)對(duì)藥用明膠和膠囊生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行了全面排查，對(duì)18家藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)抽驗(yàn)了166批明膠，檢出1批產(chǎn)品鉻超標(biāo)；對(duì)117家藥用膠囊生產(chǎn)企業(yè)抽驗(yàn)了941批藥用膠囊，檢出15家企業(yè)74批膠囊鉻超標(biāo)，不合格率為7.9%。并責(zé)成相關(guān)省食品藥品監(jiān)管局依法從重從快處理嚴(yán)重違法企業(yè)。4月27日國(guó)家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布第25號(hào)公告，藥監(jiān)局表示自2012年5月1日起，凡藥用明膠、膠囊和膠囊劑藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對(duì)購(gòu)進(jìn)的原輔料和銷售的產(chǎn)品逐品種、逐批次嚴(yán)格檢驗(yàn)（具體要求已另文通知），否則不得生產(chǎn)和銷售相關(guān)產(chǎn)品。第8頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、背景資料膠囊殼分類硬膠囊軟膠囊:成膜材料和內(nèi)容物同時(shí)加工成產(chǎn)品(海藻酸鹽、明膠)

明膠空心膠囊植物來(lái)源：主要是植物纖維素動(dòng)物來(lái)源:第9頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、背景資料明膠空心膠囊（VacantCapsules）系由膠囊用明膠加輔料制成的空心硬膠囊。由帽、體兩節(jié)膠囊殼組成，可容納各種藥粉、液體、半固體和藥片?？裳陲椝幬锏漠愇?，易于吞服，具良好的崩解能力，較長(zhǎng)的保質(zhì)期等優(yōu)點(diǎn)。規(guī)格尺寸：從大到小依次為000#、

00#、0#、1#、2#、3#、4#、5#等8種型號(hào)。第10頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第11頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五明膠藥用空心膠囊的成分主要原材料：由明膠、甘油、水以及其它的藥用材料(TiO2)組成。明膠約占所有原輔料的90%以上）。明膠是從動(dòng)物（牛、馬、豬、魚(yú)、驢）的皮、骨、腱、鱗等含膠原蛋白的組織，經(jīng)過(guò)酸、堿或酶水解處理以后降解生成的非均勻多肽混合物，由多種氨基酸所組成。明膠成分：85～90%蛋白質(zhì)，0.3%～0.2%礦物質(zhì)，9%～12%水分。外觀近于無(wú)色或者呈淡黃色，為透明、無(wú)特殊臭味的固體，分子量為1.75-45萬(wàn)。第12頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五明膠的生產(chǎn)和安全性明膠：以新鮮牛皮和豬皮為原料，采用全套不銹鋼設(shè)備，嚴(yán)格篩選鮮骨皮，通過(guò)反復(fù)洗浸、脫脂中和、蒸煮液化、滅菌過(guò)濾、濃縮烘干等幾十道工序流水線制成。生產(chǎn)出的明膠為一種無(wú)味、無(wú)色（略帶淺黃色）、半透明、堅(jiān)硬的非晶態(tài)物，其不溶于有機(jī)溶劑，它吸水性強(qiáng)、粘度高，明膠是肽分子聚合物質(zhì)，是膠原蛋白質(zhì)的水解產(chǎn)物，所以可作為一種添加劑，它可以直接制成濃湯、肉皮凍子、水晶凍、色拉、奶油糖、巧克力、飲料等供人們食用。工業(yè)明膠為無(wú)色至淡黃色透明或半透明等薄片或粉粒。無(wú)味，無(wú)臭。在冷水中吸水膨脹。廣泛用于紡織、印刷、印染、塑料、電子、國(guó)防、航空，等工業(yè)和部門中。第13頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五明膠(Gelatin）是膠原的水解產(chǎn)物，是一種無(wú)脂肪的高蛋白，且不含膽固醇，是一種天然營(yíng)養(yǎng)型的食品增稠劑。食用后既不會(huì)使人發(fā)胖，也不會(huì)導(dǎo)致體力下降。明膠還是一種強(qiáng)有力的保護(hù)膠體，乳化力強(qiáng)，進(jìn)入胃后能抑制牛奶、豆?jié){等蛋白質(zhì)因胃酸作用而引起的凝聚作用，從而有利于食物消化。第14頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五鉻的危害皮革在工業(yè)加工鞣制時(shí)使用含鉻的鞣制劑，會(huì)導(dǎo)致鉻殘留，使用這種“藍(lán)礬皮”加工的工業(yè)明膠，重金屬鉻的含量一般都會(huì)超標(biāo)。鉻是一種毒性很大的重金屬，容易進(jìn)入人體細(xì)胞，對(duì)肝、腎等內(nèi)臟器官和DNA造成損傷，在人體內(nèi)蓄積具有致癌性并可能誘發(fā)基因突變。第15頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五明膠的分類和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)用途分為三類：藥用明膠，食用明膠和工業(yè)明膠(照相明膠)。有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)膠囊用明膠：《中國(guó)藥典》2010年版（二部）（Cr:2.0mg/kg）Gelatin：EP7.0/BP2010（Cr:10ppm）USP34（Cr:沒(méi)有規(guī)定）JP16（Cr:沒(méi)有規(guī)定）藥用明膠：QB2354-2005（Cr:2.0mg/kg）(QB:輕工行業(yè)標(biāo)準(zhǔn))食品添加劑明膠：GB6783-94（A級(jí)：1.0mg/kg，B級(jí)：2.0mg/kg）食用明膠：QB/T4087-2010（Cr:2.0mg/kg）工業(yè)明膠：QB/T1995-2005（Cr:沒(méi)有規(guī)定。用途：1，火柴的起火劑；2，粘合劑；3，電解工業(yè)；4，紡織工業(yè)；5，感光耐蝕膜；）第16頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、檢測(cè)方法《中國(guó)藥典》2010年版（二部）明膠空心膠囊項(xiàng)下鉻檢查項(xiàng)（P1204）取本品0.5g，置聚四氟乙烯消解罐內(nèi)，加硝酸5~10ml，混勻，浸泡過(guò)夜，蓋上內(nèi)蓋，旋緊外套，置適宜的微波消解爐內(nèi)，進(jìn)行消解。消解完全后，取消解內(nèi)罐置電熱板上緩緩加熱至紅棕色蒸汽揮盡并近干，用2%硝酸轉(zhuǎn)移至50ml量瓶中，并用2%硝酸稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；同法制備試劑空白溶液；另取鉻單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液，用2%硝酸稀釋制成每1ml含鉻1.0μg的鉻標(biāo)準(zhǔn)貯備液，臨用時(shí)，分別精密量取鉻標(biāo)準(zhǔn)貯備液適量，用2%硝酸溶液稀釋制成每1ml含鉻0~80ng的對(duì)照品溶液。取供試品溶液與對(duì)照溶液，以石墨爐為原子化器，照原子吸收分光光度法（附錄IVD第一法），在357.9nm的波長(zhǎng)處測(cè)定，計(jì)算，即得。含鉻不得過(guò)百萬(wàn)分之二（2mg/kg）。第17頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、檢測(cè)方法—試驗(yàn)設(shè)備儀器原子吸收分光光度計(jì)（含石墨爐原子化裝置）電子天平微波消解儀電熱板或其他趕酸設(shè)備，如：恒溫消解儀、趕酸器等。試劑硝酸（優(yōu)級(jí)純,國(guó)藥集團(tuán)）鉻單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（1000μg/ml，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)）第18頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、檢測(cè)方法—試驗(yàn)步驟檢驗(yàn)樣品：膠囊劑（由明膠空心膠囊殼裝載的膠囊）檢驗(yàn)項(xiàng)目：明膠空心膠囊中的鉻檢驗(yàn)所需檢品量的參考值：膠囊規(guī)格平均重量(g/粒，參考值)一次實(shí)驗(yàn)量（粒）檢驗(yàn)3倍量（粒）0#0.09315451#0.07415452#0.06120603#0.05020604#0.0383090第19頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、檢測(cè)方法—試驗(yàn)步驟空心膠囊殼的制備：參考附錄IE膠囊劑裝量差異項(xiàng)（附錄8）具體制備方法：傾出膠囊劑的內(nèi)容物，膠囊殼用棉棒或小刷試凈（不得損壞囊殼），放置，待用。膠囊劑中明膠空心膠囊殼中鉻的測(cè)定方法：鉻標(biāo)準(zhǔn)貯備液的制備：取鉻單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（1000μg/ml），用2%硝酸稀釋制成每1ml含鉻1.0μg的鉻標(biāo)準(zhǔn)貯備液(不得超過(guò)一個(gè)月)。標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備：分別精密量取鉻標(biāo)準(zhǔn)貯備液適量，用2%硝酸溶液稀釋制成每1ml含鉻0~80ng的對(duì)照品溶液。臨用時(shí)現(xiàn)配。第20頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、檢測(cè)方法—試驗(yàn)步驟膠囊劑中明膠空心膠囊殼中鉻測(cè)定方法(過(guò)夜)：供試品溶液的制備：精密稱取本品0.5g(膠囊整體稱重，如1號(hào)膠囊約7個(gè)，精密稱定)，置聚四氟乙烯消解罐內(nèi)，加硝酸5~10ml，混勻，浸泡過(guò)夜，蓋上內(nèi)蓋，旋緊外套，置適宜的微波爐內(nèi)消解。消解完全后，取消解內(nèi)罐置電熱板上緩緩加熱至紅棕色蒸汽揮盡并近干(1~2mL)，用2%硝酸轉(zhuǎn)移至50ml量瓶中，并加2%硝酸稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；同法制備試劑空白溶液，作為空白校正。測(cè)定法： 取供試品溶液與對(duì)照品溶液適量，以石墨爐為原子化器，照原子吸收分光光度法（《中國(guó)藥典》2010年版（二部）附錄IVD第一法，標(biāo)準(zhǔn)曲線法），在357.9nm的波長(zhǎng)處測(cè)定，計(jì)算，即得。第21頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、檢測(cè)方法—試驗(yàn)步驟膠囊劑中明膠空心膠囊殼中鉻新測(cè)定方法(不過(guò)夜)：取樣品0.5g，置聚四氟乙烯消解罐中，加硝酸5ml，100℃30分鐘使溶解，補(bǔ)加硝酸2ml，加水1mL，待冷卻至室溫，加0.5ml氫氟酸，進(jìn)行第一次微波消解（參考程序?yàn)?0min升溫至120℃，保持5min，10min升溫至140℃，保持15min）。冷卻放氣（無(wú)需完全打開(kāi)消解罐蓋，只需扭松即可）。隨后進(jìn)行第二次消解（參考程序?yàn)?0min升溫至150℃，保持5min，10min升溫至185℃，保持15min）。冷卻后，加熱趕酸至1~2ml，2%硝酸溶液至50ml，作為供試品溶液。同法制備試劑空白溶液；另取鉻單元標(biāo)準(zhǔn)溶液，用2%硝酸稀釋制成每1ml含鉻1.0ug的鉻標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，臨用時(shí)，分別精密量取鉻標(biāo)準(zhǔn)貯備液適量，用2%硝酸溶液稀釋制成每1ml含鉻0~80ng的對(duì)照品溶液。測(cè)定法：取供試品溶液與對(duì)照品溶液適量，以石墨爐為原子化器，照原子吸收分光光度法（《中國(guó)藥典》2010年版（二部）附錄IVD第一法，標(biāo)準(zhǔn)曲線法），在357.9nm的波長(zhǎng)處測(cè)定，計(jì)算，即得。第22頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、方法學(xué)驗(yàn)證線性：制備含鉻的對(duì)照品溶液至少5份，濃度依次遞增，最高濃度吸收值應(yīng)在0.8以下，保證具有較好的線性范圍，相關(guān)系數(shù)（r）≥0.99。檢測(cè)波長(zhǎng)：357.9nm。準(zhǔn)確性：應(yīng)進(jìn)行整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程的（包括前處理）方法學(xué)回收率驗(yàn)證，暫定回收率應(yīng)為80%-120%的范圍內(nèi)。每波次測(cè)定需進(jìn)行隨行回收試驗(yàn)，每10個(gè)樣品加一個(gè)質(zhì)控樣品。2ppmLOQ:0.5ppm第23頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、方法學(xué)驗(yàn)證重復(fù)性取限度濃度的標(biāo)準(zhǔn)品溶液重復(fù)測(cè)定5次，吸收度（測(cè)定值）的變化范圍（RSD）不得過(guò)5%。定量限（LOQ）本方法定量限應(yīng)不低于0.5mg/kg。第24頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四、注意事項(xiàng)消解：樣品前處理是試驗(yàn)中的關(guān)鍵步驟，既要保證消解完全，又要保證消解過(guò)程樣品中的鉻不損失，因此試驗(yàn)中建議加入10ml硝酸（優(yōu)級(jí)純），并需要浸泡過(guò)夜后一步消解/或不過(guò)夜二步消解。參考消解程序?yàn)椋?min由室溫升至120℃，維持3min；6min由120℃升至150℃，維持2min；6min由150℃升至180℃，維持20min。為避免玻璃容器的干擾，試驗(yàn)中宜采用塑料容量瓶（聚丙烯材質(zhì)）定容。第25頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四、注意事項(xiàng)不同原子吸收儀試驗(yàn)參數(shù)可能不同，可根據(jù)原子吸收儀說(shuō)明書中推薦程序設(shè)定測(cè)定參數(shù)（國(guó)產(chǎn)參考石墨爐升溫程序如下：5s升溫至100℃，保持10s；5s升溫至500℃，保持10s；