時間藥理學和時間治療學

時間藥理學和時間治療學2023/4/101第1頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五時間藥理學Chronopharmacology研究藥物的體內(nèi)過程和藥物效應(yīng)與機體生物周期的相互關(guān)系生物周期性(bioperiodicity)機體的功能狀態(tài)隨時間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括近日節(jié)律(晝夜節(jié)律circadianrhythm)和近年節(jié)律(circannualrhythm)2023/4/102第2頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五ThedistinguishontheeffectofdrugwhileusingindifferenttimeThesamedisease,samemedicine,samedose,takeindifferenttimeofaday,therearedifferenteffectandtoxicity.Thedegreeofthedifferencemaybe

twofold,orevendecadestimes.2023/4/103第3頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Therevolvingcirclingmovementoftimewhichcanbecomparedtothecircadianrhythmsthatregulatethebehaviour,physiologyandfunctionoflivingorganismsatmanybiochemicallevels.Thedailypatternsofhormonereleaseresultindifferentbodytemperatures,pulseandbloodpressuredependingonthetimeoftheday.Thiscanbeappliedtotheunderstandingandtreatmentofdisease.2023/4/104第4頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Effectivetreatmentmustworkwiththebody’sclocksnotagainstthem.Theevidencesuggeststhetreatmentofdiseasecouldbeimprovedbygivingdrugsatcarefullyselectedtimesoftheday.

Chronopharmacologyaimsatachievingoptimumdrugeffectandminimumadverseeffectwithoutalteringthefunctioningofthedruginthebody.Modernchronopharmacologyinvestigatesdrugeffectsasafunctionofbiologicaltiming.2023/4/105第5頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五影響藥物作用的時間因素ChronopharmacokineticsChronopharmacodynamicsE=F(,C,S)E：藥效及毒性作用的強度：常數(shù) ：藥物的內(nèi)在活性C：作用部位的藥物濃度S：機體對藥物的反應(yīng)性2023/4/106第6頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Theeffectofbioperiodicityontheabsorptionofmedicine藥物吸收與機體節(jié)律性的關(guān)系9時與21時口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相同，但9時的tmax短；Cmax高2023/4/107第7頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Theeffectofbioperiodicityonthedistributionofmedicine9時與21時口服地西泮的血藥濃度比較：9時的Cmax高；tmax短禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜脈注射給藥時，仍然表現(xiàn)出這種差異

提示：這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(guān)(地西泮的血漿蛋白結(jié)合率為99％)2023/4/108第8頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Theeffectofbioperiodicityonthemetabolismofmedicine肝臟酶的活性具有晝夜節(jié)律性肝臟酶活性低時，藥物代謝慢，作用維持時間長肝臟酶活性高時，藥物代謝快，作用維持時間短腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性也會影響藥物代謝(晨后高午后低)

2023/4/109第9頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五TheeffectofbioperiodicityontheexcretionofmedicineTherhythmoftheacidandbaseflowoftheurine

Themostacidat2:00A.M.(pH5.0to6.8)Themostalkalineat2:00P.M.(pH7.0to8.5)Twotimesadaytheurineshouldbealkalinecorrespondsto10A.M.and2P.M.,thealkalinetideaftermeals.2023/4/1010第10頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Theeffectofbioperiodicity

onthepharmacodynamics膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加；甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應(yīng)也體現(xiàn)出相應(yīng)的晝夜節(jié)律；黎明前腎上腺素和cAMP濃度低下，哮喘發(fā)作加重；晚飯后一次給予茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作2023/4/1011第11頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五時間藥理學

對臨床藥物治療的指導(dǎo)作用時間治療法(chronotherapy)硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響對糾正6時~12時的心肌缺血作用強對糾正21時~24時的心肌缺血作用弱阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響隔日服用對6時~9時的心梗發(fā)作有明顯療效；對其他時段的作用弱2023/4/1012第12頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五抗高血壓藥物對血壓晝夜節(jié)律的影響受體阻斷藥和受體阻斷藥對血壓的晝夜節(jié)律無明顯影響、受體阻斷藥拉貝洛爾，每日三次給藥時，可降低24小時的收縮壓；如每日6時一次給藥時，可減弱血壓晝夜節(jié)律的振幅硝苯地平可抑制血壓的晝夜節(jié)律維拉帕米可抑制心率的晝夜節(jié)律2023/4/1013第13頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五藥物代謝的節(jié)律性與哮喘治療特布他林8時5mg和20時10mg，或茶堿8時250mg和20時500mg，均可使血藥濃度維持相對恒定2023/4/1014第14頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性與藥物治療血漿糖皮質(zhì)激素的峰值為7~8時，此時的激素水平增加對促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度最弱腎上腺皮質(zhì)功能亢進時，喪失糖皮質(zhì)激素和ACTH的晝夜節(jié)律性下丘腦—邊緣系統(tǒng)病變時，喪失糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性2023/4/1015第15頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Bioperiodicityvs

antitumourchemotherapy腫瘤細胞對化療藥物的敏感性具有周期節(jié)律性人正常骨髓細胞增值高峰在8時~16時惡性淋巴瘤的增值高峰在0時~4時2023/4/1016第16頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Thecircadianrhythmoftoxicreaction(1)兩種化療時間患者發(fā)生惡心、嘔吐程度比較用藥時間0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度

日間12764

晚間5492020例2023/4/1017第17頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Thecircadianrhythmoftoxicreaction(2)兩種時間化療后，患者血中白細胞數(shù)比較

用藥時間例數(shù)白細胞數(shù)(×109/L)

日間204.05±1.22

晚間204.68±1.05

二種時間的化療在骨髓抑制方面無顯著性差異2023/4/1018第18頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Casesof

MedicineandBiologicalClock

一、治療高血壓血壓在上午9~11點為高峰值，夜間入睡后則下降到一天中的最低點治療高血壓一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼續(xù)用藥，則血壓下降得更低，易誘發(fā)腦血栓

2023/4/1019第19頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五二、治療糖尿病凌晨4點，人體對胰島素最為敏感，此時，即使給予低劑量的胰島素，也可達到滿意效果上午8點可口服作用強而持久的降糖藥物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng)2023/4/1020第20頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五磺脲類:通過刺激胰島細胞釋放胰島素并抑制胰島細胞分泌高血糖素經(jīng)口服吸收后需要一定時間才能發(fā)揮降血糖作用，所以在飯前30分鐘服用為宜格列本脲(優(yōu)降糖)甲苯磺丁脲格列吡嗪降糖藥服用時間2023/4/1021第21頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五雙胍類降血糖藥通過促使肌肉等外周組織對葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，對肥胖的糖尿病患者尤為適合，宜飯后服用苯乙雙胍(降糖靈)二甲雙胍(苯甲福明)

2023/4/1022第22頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五－葡萄糖苷酶抑制劑在小腸內(nèi)競爭性抑制糖苷水解酶，減少碳水化合物分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，使飯后血糖升高的幅度減小，因此，只有進食同時服用才能產(chǎn)生治療效果阿卡波糖(拜糖平)伏格利波糖米格列醇2023/4/1023第23頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五三、治療缺血性心臟病心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時間均在上午6:00~12:00不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時間為6:00~12:00慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時間為10:00~11:00阿司匹林:早晨服用在上午時間段內(nèi)血漿藥物濃度更高，對治療缺血性心臟病有效2023/4/1024第24頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五四、治療風濕性關(guān)節(jié)炎風濕性關(guān)節(jié)炎和類風濕關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴重；此時人體的免疫反應(yīng)最強，最好在凌晨4~5點鐘服用激素目前主張“激素頓服療法”，即把“每日三次”激素的總劑量，改在早晨一次服用，即可產(chǎn)生最佳療效，同時使連續(xù)服用激素而產(chǎn)生的副作用降到最低點2023/4/1025第25頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五五、治療心衰心衰病人對強心苷的敏感性以凌晨4點最強，此時的藥物作用比其他時間約高10~20倍

若此時仍按常規(guī)劑量服用，極易中毒最近發(fā)現(xiàn)：暴風雨天氣或氣壓較低時，也會使這類藥物的毒性增強2023/4/1026第26頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五六、抗癌治療目前癌癥病人普遍使用免疫增強劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴重的副作用；如改在晚間用藥，則副作用幾乎不發(fā)生；療效不減晚期疼痛嚴重的癌癥病人，使用止痛藥的時間也又規(guī)律；人的痛覺以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳2023/4/1027第27頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五七、治療哮喘氨茶堿的治療量與中毒量很接近，早晨7點服用效果最好，毒性最低

八、治療貧血葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵等補鐵劑，20時服用最佳，吸收率比8時高，療效延長3~4倍2023/4/1028第28頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五九、治療胃潰瘍1.西米替丁(H2受體阻斷劑)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出現(xiàn)早，與食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前頓服(胃酸分泌晝少夜多)2.奧美拉唑(質(zhì)子泵抑制劑)：有“夜間酸突破”現(xiàn)象，睡前頓服可克服2023/4/1029第29頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五藥物作用的性別差異THEEFFECTIVENESSOFTHEMEDICATIONINDIFFERENTSEXUALITY2023/4/1030第30頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五同一藥物在相同劑量下

可能對男女患者產(chǎn)生不同的效果

藥物作用的個體差異可掩蓋其性別差異藥物代謝性別差異的因素包括激素的作用、飲食、生活習慣、日照時間等絕經(jīng)前婦女對許多藥物的代謝都比男性快，如茶堿、紅霉素、苯妥英類衍生物等；但對抗抑郁藥的代謝較慢鉀通道阻滯藥對女性的作用比對男性強2023/4/1031第31頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五特非那定引發(fā)年輕婦女尖端扭轉(zhuǎn)型

室性心動過速部分年輕婦女服用抗組胺藥特非那定(terfenadine)后，引發(fā)致命的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速特非那定引起的心律紊亂，是由于心臟除極化和復(fù)極化之間的QT間期延長2023/4/1032第32頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五女性的QT間期比男性長由于對藥物反應(yīng)的不同，婦女心臟對藥物的敏感度比男性高出一倍青春發(fā)育前期，男女的QT間期都是一樣的；從青年時期開始，男性QT間期逐漸變短，是性激素的變化影響了細胞鉀離子通道的活性大約有40種藥物可延長QT間期2023/4/1033第33頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五可引起QT間期延長的藥物抗心律失常藥物：奎尼丁、普魯卡因酰胺、乙胺碘呋酮,利多卡因抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、氯氮平、氟哌利多三環(huán)類抗抑郁藥：去甲丙米嗪、阿米替林、多塞平抗生素：紅霉素、克拉霉素消化道動力藥：莫沙必利2023/4/1034第34頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五激素分泌脈沖波動性的不同

導(dǎo)致藥物代謝的差異

人體P450有40~50種不同的亞型每一個體表達的P450數(shù)量不同男女表達不同的P450亞型，或表達相同的P450亞型，但數(shù)量不同2023/4/1035第35頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五P450s的表達是由生長激素決定的在P450s的生理周期內(nèi)，女性的生長激素分泌脈沖數(shù)更多，較小而連續(xù)；男性的分泌脈沖較大而間斷,只有當激素分泌脈沖發(fā)生變動時，細胞才有應(yīng)答2023/4/1036第36頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

細胞色素CYP3A4和