替格瑞拉在左主干病變中的應(yīng)用

替格瑞拉在左主干病變中的應(yīng)用第1頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五宋志明，男，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。2009年在武漢大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位，2014年在中山大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。2010年6月至2012年2月赴美國(guó)俄克拉何馬大學(xué)健康科學(xué)中心進(jìn)行交流合作研究。參與國(guó)家自然科學(xué)基金1項(xiàng)，NIHRO1項(xiàng)目1項(xiàng)，國(guó)家大學(xué)生創(chuàng)新項(xiàng)目1項(xiàng)，廣東省自然科學(xué)基金3項(xiàng)。主要研究方向?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞衰老的發(fā)病機(jī)制及干預(yù)；糖尿病血管內(nèi)皮屏障的損傷與修復(fù)。在Plosone，IOVS等雜志上發(fā)表論文數(shù)篇。醫(yī)師介紹第2頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、病史資料第3頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五患者基本信息患者焦某某，男性，52歲，65公斤。2016年2月16日因“間斷胸骨后疼痛半月，再發(fā)半天”為主訴收入院。第4頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五現(xiàn)病史

患者半月前活動(dòng)后間斷出現(xiàn)胸骨后疼痛，呈緊縮感，伴咽喉部發(fā)緊，持續(xù)數(shù)分鐘，休息后癥狀可緩解，無心悸，無發(fā)熱，無惡心嘔吐，未予以重視。半天來患者上述癥狀再發(fā)，呈壓榨性，含服“速效救心丸”后癥狀緩解不明顯，遂急來我院，以“冠心病急性冠脈綜合征”收入我科。危險(xiǎn)因素高血壓病10余年，吸煙史20余年，平均1包/天。既往史

既往高血壓病史10年，平素服用“蒙諾”控制血壓，血壓控制可。個(gè)人史

吸煙史20余年，平均1包/天。病史資料第5頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五體溫36.5℃，脈搏72次/分，呼吸18次/分，血壓110/76mmHg。神清，查體合作。無頸靜脈怒張，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心律齊，心率72次/分，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢無明顯水腫。查體第6頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五心電圖示：竇性心律，大致正常心電圖。入院心電圖第7頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五輔助檢查——實(shí)驗(yàn)室檢查【心肌酶】cTnI0.018ng/ml,CKMB2.354ng/ml,MYO46.73ng/ml【血生化】Scr55umol/L，K+4.3mmol/L，【血常規(guī)】WBC4.79×10＾9/L，N78.2%，HGB151g/L第8頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五輔助檢查——胸片胸片未見異常。第9頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五輔助檢查——心臟彩超第10頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、初步診斷第11頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五初步診斷診斷：

1、冠狀動(dòng)脈粥樣性心臟病不穩(wěn)定性心絞痛2、高血壓病3級(jí)，很高危診斷依據(jù)：

活動(dòng)后發(fā)作，含服“速效救心丸”可稍緩解，心肌酶學(xué)未見異常。既往“高血壓病”病史，最高血壓180mmHg。危險(xiǎn)評(píng)估：既往高血壓病史，吸煙史，GRACE評(píng)分中?；颊?。第12頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五用藥：1)阿司匹林100mg2)氯吡格雷75mg3)可定20mgpoqd4)蒙諾10mgpoqd第13頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、冠脈造影造影時(shí)間：2016年2月17日造影前用藥：造影前給予肝素3000單位。第14頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五造影結(jié)果（一）編號(hào)：ZY-AVI-02編號(hào)：ZY-AVI-01左主干遠(yuǎn)端及左前降支近段90%閉塞，遠(yuǎn)端血流TIMI3級(jí)。第15頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五造影結(jié)果（二）右冠狀動(dòng)脈中遠(yuǎn)段40%閉塞，遠(yuǎn)端血流TIMI3級(jí)。編號(hào)：ZY-AVI-05第16頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五左主干遠(yuǎn)段狹窄90％，前降支近段狹窄90％，右冠中遠(yuǎn)段狹窄40%。造影后向患者家屬交代病情，與家屬溝通后決定擇期做介入治療。

考慮到患者左主干并前降支病變，需要植入多個(gè)支架且術(shù)式復(fù)雜,血栓事件和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)高，需要更積極的抗血小板治療，故調(diào)整抗血小板藥物氯吡格雷為替格瑞洛（180mg負(fù)荷后90mgbid）進(jìn)行PCI圍術(shù)期治療。造影結(jié)論及應(yīng)對(duì)策略第17頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四、手術(shù)治療手術(shù)時(shí)間：2016年2月22日術(shù)中用藥：術(shù)中追加肝素5000單位第18頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五手術(shù)材料指引導(dǎo)管EBU3.75導(dǎo)絲BMW預(yù)擴(kuò)球囊2.5*20mm后擴(kuò)球囊4.0*12mmExcel吉威支架3.5*33mm、4.0*28mm第19頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五手術(shù)過程（一）EBU指引導(dǎo)管至左冠脈口，經(jīng)EBU導(dǎo)管送入指引導(dǎo)絲到LAD病變處及旋支PCI-avi-1第20頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五手術(shù)過程（二）球囊自遠(yuǎn)端至近段預(yù)擴(kuò)后，于LAD植入3.0*33mmEXCEL藥物支架一枚。PCI-avi-2PCI-avi-4PCI-avi-5第21頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五手術(shù)過程（二）續(xù)PCI-avi-6PCI-avi-7經(jīng)高壓后擴(kuò)球囊擴(kuò)張后，重復(fù)造影證實(shí)擴(kuò)張滿意。第22頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五手術(shù)過程（三）PCI-avi-9PCI-avi-10經(jīng)預(yù)擴(kuò)球囊擴(kuò)張后，于LM植入4.0*28mmEXCEL藥物支架一枚。PCI-avi-8第23頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五手術(shù)過程（三）續(xù)經(jīng)高壓球囊后自遠(yuǎn)而近后擴(kuò)后，重復(fù)造影證實(shí)擴(kuò)張滿意。PCI-avi-11PCI-avi-12第24頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五手術(shù)總結(jié)術(shù)前LM部位造影圖術(shù)后LM部位造影圖術(shù)前術(shù)后對(duì)比第25頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五手術(shù)總結(jié)術(shù)前LAD部位造影圖術(shù)后LAD部位造影圖術(shù)前術(shù)后對(duì)比第26頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五五、PCI術(shù)后及隨訪第27頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五術(shù)后給藥情況：阿司匹林100mgqd倍林達(dá)90mgbid蒙諾10mgqd可定20mgqd萬(wàn)爽力20mgtid第28頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五術(shù)后隨訪1個(gè)月后復(fù)查超聲心動(dòng)圖，EF63％，LVDd51mm。隨訪至今病人無胸痛，活動(dòng)后無氣促，未發(fā)生并發(fā)癥。第29頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五六、病例總結(jié)第30頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五總結(jié)1：左主干病變優(yōu)選替格瑞洛第31頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五倍林達(dá)?用于復(fù)雜冠脈病變患者，絕對(duì)心血管獲益更顯著17.6%14.9%8.0%6.8%HR=0.85(95%CI0.73-0.98)HR=0.85(95%CI0.74-0.98)2520151050060120180240300350隨機(jī)化后天數(shù)復(fù)雜病變組，氯吡格雷復(fù)雜病變組，倍林達(dá)?非復(fù)雜病變組，氯吡格雷非復(fù)雜病變組，倍林達(dá)?心血管死亡/心梗/卒中事件發(fā)生率(%)KotsiaA,etal.AmHeartJ2014;168(1):68-75.ARR2.7%ARR1.2%在PLATO研究中，共15,388名患者明確冠狀動(dòng)脈病變程度，其中30％患者為復(fù)雜病變。復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變定義為三支病變、左主干病變及冠脈搭橋術(shù)后病變。HR:風(fēng)險(xiǎn)比；CI:置信區(qū)間；ARR:絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低復(fù)雜與非復(fù)雜冠脈病變組間P=0.99第32頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五術(shù)前血小板高反應(yīng)性，與PCI圍術(shù)期心梗風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)CuissetT,etal.ThrombHaemost2007;97:282–287連續(xù)入選190例NSTE-ACS行冠脈支架植入治療的患者，這些患者均于PCI術(shù)前至少12小時(shí)服用阿司匹林250mg和氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量治療。在PCI術(shù)前服藥后取血樣，測(cè)定二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板聚集。評(píng)估血小板高反應(yīng)性與圍術(shù)期心梗的相關(guān)性。PCI：經(jīng)皮冠脈介入治療圍術(shù)期心梗發(fā)生率（%）P=0.014血小板高反應(yīng)性：ADP10μM介導(dǎo)的血小板聚集率>70%第33頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五多項(xiàng)研究提示，氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性發(fā)生率高1PRU:P2Y12反應(yīng)單位；PRI:血小板反應(yīng)指數(shù)；ACS:急性冠脈綜合征；SA:穩(wěn)定性心絞痛；HPR:血小板高反應(yīng)性；VASP:血管舒張劑刺激磷蛋白法*氯吡格雷治療至少6個(gè)月者AradiD,etal.AmHeartJ2010;160:543-551.StoneGW,etal.Lancet2013;382:614–623PriceMJ,etal.EurHeartJ2008;29:992-1000.MarcucciR,etal.Circulation.2009;119:237-242.研究入選患者氯吡格雷負(fù)荷/維持劑量(mg)監(jiān)測(cè)方法HPR定義HPR發(fā)生率Stone(2013)2ACS/SA(n=8583)300-600/75VerifyNowPRU>20842.7%Price(2008)3ACS/SA(n=317*)600/75VerifyNowPRU>23532.1%Marcucci（2009）4ACS(n=683)600/75VerifyNowPRU≥24032.1%林少沂(2012)-中國(guó)

5ACS/SA(n=99)75VerifyNowPRU>24048.5%Park

(2013)-韓國(guó)

6ACS(n=1095)300-600/75VerifyNowPRU≥23562.3%LiY(2012)-新加坡7STEMI(n=65)600/75VASP:PRIPRI>50%84.3%林少沂,等.中華心血管病雜志2012;40(8):662-666ParkDW,etal.AmHeartJ2013;165:34-42.e1.LiY,etal.JThrombThrombolysis.2012;34:499–505第34頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五倍林達(dá)?治療后血小板高反應(yīng)性患者比例顯著低于氯吡格雷BlidenKP,etal.AmHeartJ.2011;162:160-165.血小板高反應(yīng)性：VerifyNow測(cè)定的PRU（P2Y12反應(yīng)單位）>235對(duì)ONSET/OFFSET和RESPOND研究數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析，阿司匹林治療基礎(chǔ)上，接受倍林達(dá)?治療者n=106，接受氯吡格雷治療者n=103。該研究在穩(wěn)定性冠心病(CAD)人群中進(jìn)行，倍林達(dá)?僅適用于ACS患者血小板高反應(yīng)性*患者百分比（%）?組間P<0.001第35頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五總結(jié)2：缺血中-高危患者優(yōu)選替格瑞洛第36頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2014ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南1推薦一種P2Y12受體抑制劑與阿司匹林聯(lián)用，并維持治療12個(gè)月（除非有禁忌癥如大出血風(fēng)險(xiǎn)），選擇以下藥物：IASTEMI患者：替格瑞洛(180mg負(fù)荷劑量，90mgbid維持)推薦用于無禁忌癥的患者NSTE-ACS患者：替格瑞洛(180mg負(fù)荷劑量，90mgbid維持)推薦用于中高危缺血風(fēng)險(xiǎn)且無禁忌癥的患者，且不受初始治療策略(包括接受氯吡格雷預(yù)治療)影響IB氯吡格雷（600mg負(fù)荷劑量，75mgqd維持）：

當(dāng)普拉格雷或替格瑞洛無法獲得或有禁忌癥時(shí)，才使用氯吡格雷IBWindeckerS,etal.EurHeartJ.2014Oct1;35(37):2541-619

第37頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2015ESCNSTE-ACS指南1在阿司匹林的基礎(chǔ)上建議加用一種P2Y12受體抑制劑，應(yīng)用時(shí)間為12個(gè)月，除非患者存在禁忌證如過度出血風(fēng)險(xiǎn)：IA替格瑞洛(負(fù)荷劑量180mg，日劑量90mgbid)：推薦用于所有無禁忌證*、缺血中-高風(fēng)險(xiǎn)患者（如肌鈣蛋白升高），不論患者的起始治療方案如何，都應(yīng)使用替格瑞洛，包括已服用氯吡格雷的患者（應(yīng)該在開始替格瑞洛治療時(shí)停用氯吡格雷）IB普拉格雷(負(fù)荷劑量60mg，日劑量10mg)：推薦用于無禁忌證**、準(zhǔn)備接受PCI治療者。IB氯吡格雷(負(fù)荷劑量300–600mg，日劑量75mg)：推薦僅用于無法獲得替格瑞洛或普拉格雷或需要口服抗凝藥治療的患者IBRoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320第38頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五總結(jié)3：替格瑞洛顯著減少氯吡格雷抵抗所帶來的風(fēng)險(xiǎn)第39頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.氯吡格雷抵抗的定義：越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，不同患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)不同，有些患者在應(yīng)用氯吡格雷時(shí)不能達(dá)到血小板的良好抑制，仍有急性及亞急性支架內(nèi)血栓形成等不良心臟事件發(fā)生，臨床上稱這種現(xiàn)象為氯吡格雷低反應(yīng)、無應(yīng)答或抵抗。2.氯吡格雷抵抗的診斷：光學(xué)比濁法血小板聚集儀、血小板功能檢測(cè)儀、血栓彈力圖等儀器對(duì)血小板聚集功能進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)估氯吡格雷抗血小板凝集的效果。第40頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五CYP2C19*2功能缺失等位基因在中國(guó)人群中的比例約為30%中國(guó)人群每10人中就有3人攜帶CYP2C19*2LiuJ,etal.ChinMedJ(Engl)2015;128(16):2183-2188.第41頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五3.氯吡格雷抵抗發(fā)生的機(jī)制：氯吡格雷抵抗發(fā)生的機(jī)制目前尚不清楚，主要與基因多態(tài)性，臨床因素和藥物相互作用三方面有關(guān)。4.氯吡格雷抵抗的防治：4.1對(duì)氯吡格雷抵抗可能性大的病人要注意檢測(cè),早期識(shí)別。4.2增加氯吡格雷劑量，推廣個(gè)體化給藥原則。4.3新型ADP拮抗劑的研發(fā)和使用。4.4磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑：能一定程度減少氯吡格雷抵抗的程度，對(duì)心血管事件的預(yù)防作用還尚待進(jìn)一步證實(shí)。第42頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五倍林達(dá)?在氯吡格雷應(yīng)答者和無應(yīng)答者中抗血小板作用一致RESPOND研究經(jīng)透光率集合度法(LTA)將受試者分為應(yīng)答者(血小板聚集率絕對(duì)變化>10%)和無應(yīng)答者(血小板聚集絕對(duì)變化≤10%)。研究采用交叉設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)兩種藥物的抗血小板作用。氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量，倍林達(dá)?180mg負(fù)荷劑量血小板聚集抑制(IPA)臨床意義尚未確定；該研究在穩(wěn)定性冠心病(CAD)人群中進(jìn)行，倍林達(dá)?僅適用于ACS患者GurbelPetal.Circulation.2010;121:1188-1199.倍林達(dá)?轉(zhuǎn)換為氯吡格雷氯吡格雷轉(zhuǎn)換為倍林達(dá)?IPA(20μMADP誘導(dǎo)的最大聚集)(%)IPA(20μMADP誘導(dǎo)的最大聚集)(%)80氯吡格雷無應(yīng)答者：改用倍林達(dá)?后，IPA平均升高40%806040200051248hr0248hr051248hr0248hr氯吡格雷應(yīng)答者：改用倍林達(dá)?后，IPA平均升高~20%*P<0.0001?P<0.001?P<0.05????????????????**第1天第14天第15天第28天第1期第2期交叉6040200051248hr0248hr051248hr0248hr*********??????*第1天第14天第15天第28天第1期第2期交叉第43頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五無論何種CYP2C19基因型，倍林達(dá)?均能提供一致獲益1CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中國(guó)人群中的比例約為30%28.8%8.6%06012018024030036002468101206012018024030036002468101211.2%10.0%心血管死亡/心梗/卒中累積發(fā)生率(K-M%)心血管死亡/心梗/卒中累積發(fā)生率(K-M%)隨機(jī)后時(shí)間(天)隨機(jī)后時(shí)間(天)氯吡格雷組，功能缺失等位基因攜帶者(n=1,388)氯吡格雷組，功能缺失等位基因無攜帶者(n=3,516)倍林達(dá)?組，功能缺失等位基因攜帶者(n=1,384)倍林達(dá)?組，功能缺失等位基因無攜帶者(n=3,554)倍林達(dá)?與氯吡格雷相比，顯著降低ACS患者1年心血管死亡率達(dá)21%1.WallentinL,etal.Lancet.2010;376(9749):1320-1328.2.李彥等